目录
- 要点
- 背景：为何试验资格规则至关重要
- 研究如何进行
- 患者筛选失败的原因：全貌
- 潜在可调整排除标准：本可能符合条件的69名患者
- 可调整排除标准的详细案例
- 这对患者意味着什么
- 局限性：本研究未能证明的内容
- 建议与后续步骤
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 在一项针对509名胰腺或胆道系统癌症患者的回顾性研究中，69名患者（13.6%）存在本可安全放宽的排除标准。
- 大多数潜在可调整排除标准涉及临界实验室指标，如轻度异常的肝功能或肾功能测试，或略低于截止限值的血细胞计数。
- 器官功能和血细胞计数规则分别占潜在可调整排除标准的43%和25%。
- 作者建议，放宽僵化的资格规则可以让更多真实世界中的患者在不增加风险的情况下获得实验性治疗。
- 任何标准的放宽仍必须保障患者安全和科学完整性，且需要前瞻性研究来评估扩大资格范围的影响。
背景：为什么试验资格规则至关重要
临床试验是每一种新癌症治疗的基础。决定谁可以参加的规则——称为资格标准——定义了研究人群。这些规则的存在是为了保护患者安全，并确保研究的严谨性和可信度。
但存在一个日益严重的问题。过于严格的规则会将大量可能真正从新治疗中获益的现实世界患者排除在外。其影响远超单个患者。大多数研究无法在计划的时间表内招募到足够的人数，且结果可能无法反映药物在日常实践中的实际表现。
问题的规模令人瞩目：目前美国仅有7.1%的癌症患者参与临床试验。这意味着每14名患者中不到1人曾参加过试验。
癌症治疗已发生巨大变化。它已从传统的细胞毒性化疗（杀死快速分裂细胞的药物）转向靶向分子制剂（针对特定癌症突变的药物）和免疫疗法（帮助免疫系统攻击癌症的治疗）。然而，许多资格标准是在几十年前的化疗时代制定的，并未经更新便沿用至今。研究表明，这些标准随时间推移不仅数量增多，而且对典型癌症患者的代表性越来越低。
这种不匹配对两种难治性疾病影响最大：胆道癌 (BTC)，起源于胆管或胆囊；以及胰腺导管腺癌 (PDAC)，最常见的胰腺癌类型。这两种疾病的发病率都在上升，且预后较差。对于晚期患者，中位总生存期（即一半患者仍存活的时点）仅约为12个月。迫切需要新的治疗选择，这使得试验准入变得尤为重要。
尽管近期有人呼吁现代化资格标准，但很少有研究专门考察这些规则在胰腺癌和胆道癌中的实际影响。本研究填补了这一空白。
研究如何进行
这是一项回顾性研究——意味着研究人员回顾已收集的历史记录，而非招募新患者。该研究在休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行。
团队审查了所有确诊为胆道癌或胰腺导管腺癌、且在2019年8月至2024年11月期间被判定不符合癌症临床试验资格的患者。通过系统地审查该时期内所有包含BTC和/或PDAC患者的试验筛选日志，识别出这些患者，以确保不遗漏任何潜在候选人。
研究人员重点关注筛选失败患者。该术语涵盖所有被推荐进行筛选并签署知情同意书（在了解风险和细节后给予的正式许可），但因任何原因未加入试验的人。这包括不符合资格标准、撤回同意或未能满足其他方案特定要求的情况。
为保护数据质量，排除了病历中记录不足的患者。临床信息来自电子健康记录，并与研究协调员保存的筛选日志进行交叉核对。
研究的核心是确定潜在可修改排除因素 (PMEs)。PME是指任何导致筛选失败但可能已被改变或豁免的因素——从而使患者能够在不威胁安全或研究完整性的情况下加入试验。
关键在于，PMEs并非预先确定。它们是在全面审查每位患者的病历后确定的，并权衡了以下因素：
- 其他医疗状况（合并症）
- 实验室检查结果
- 患者临床状况的稳定性
- 研究药物的作用机制
- 类似药物的已记录安全性数据
- 患者后续对标准疗法的耐受情况
两位经验丰富的肿瘤内科医生独立应用了结构化框架。当患者的数值在入选标准的 10%–15% 范围内，且不太可能显著影响患者安全或研究完整性时，他们将排除情况归类为潜在可修正的。所有共同研究者均同意采用此方法。
研究人员还追踪了每位发生主要方案偏离（PME）的患者后续的情况，以观察他们的预后。最后，他们使用 描述性统计（数据的简单汇总）来报告筛选失败的发生率及其原因。
患者筛选失败的原因：全貌
在 18 项临床试验中，585 名患者未能通过筛选。其中，76 人因信息不完整被排除，剩余 509 名患者纳入分析：367 名胰腺癌患者和 142 名胆道癌患者。
这 18 项试验包括 10 项胆道癌试验和 8 项胰腺癌试验。按阶段划分：
- 4 项 1 期试验（早期安全性和剂量研究）
- 7 项 1/2 期试验
- 6 项 2 期试验（测试有效性）
- 1 项 3期试验（大型确证性比较）
所有试验均招募晚期癌症患者。八项试验测试靶向治疗，七项测试化疗联合靶向治疗，两项测试细胞疗法或癌症疫苗，一项测试靶向治疗联合 免疫检查点抑制剂（一种解除免疫系统抑制的药物）。
筛选失败的最常见原因有：
- 患者拒绝或撤回知情同意 — 99 名患者（19%）
- 合并严重共病 — 59 名患者（12%）
- 器官功能欠佳（肾脏或肝脏） — 56 名患者（11%）
其他原因按频率排列如下：
- 缺乏所需的 生物标志物 — 49 名患者（10%）
- 筛选错误 — 44 名患者（9%）
- 研究团队后勤问题 — 43 名患者（8%）
- 缺乏生物样本（组织或血液样本） — 36 名患者（7%）
- 既往治疗超过纳入标准限制 — 28 名患者（6%）
- 医师的决定或裁量权 — 25例患者（5%）
- 体能状态欠佳（整体健康水平） — 21例患者（4%）
- 合并或既往恶性肿瘤（其他癌症） — 21例患者（4%）
- 队列因招募完成而关闭 — 12例患者（2%）
- 可能与研究药物相互作用的伴同疗法 — 11例患者（2%）
- 缺乏可测量的疾病 — 5例患者（1%）
在拒绝参与的患者群体中，原因分布如下：
- 偏好标准治疗 — 23例患者（4%）
- 出行限制 — 22例患者（4%）
- 存在竞争性临床试验 — 5例患者（1%）
- 对不良事件（副作用）的担忧 — 4例患者（1%）
- 经济限制 — 3例患者（1%）
- 原因不明 — 42例患者（8%）
最后一个数字尤为突出。近一半撤回知情同意的患者未提供记录的原因。这一理解上的空白具有重要意义，也指明了改进试验设计以及更好地教育患者的机会。
潜在可调整的排除标准：可能符合资格的69例患者
在分析的509例患者中，69例患者（13.6%）——约每7人中有1人——其排除标准被专家审阅者判定为潜在可调整。这些潜在可调整的排除标准在各试验中均匀分布，意味着没有单一研究是罪魁祸首。
最大的两个类别是：
- 器官功能异常 — 30例患者（占潜在可调整排除标准的43%）
- 血液学（血液）异常 — 17例患者（占潜在可调整排除标准的25%）
在器官功能方面，具体问题包括对肝功能的严格 cutoff值（16例患者，23%）和肾功能的严格 cutoff值（14例患者，20%）。
在血液异常方面，具体情况如下：
- 血红蛋白（红细胞中携带氧气的蛋白质）—— 5名患者（7%），数值处于1–2级范围（从低于10 g/dL至8 g/dL）
- 绝对中性粒细胞计数（一种抵抗感染的白细胞类型）—— 4名患者（6%），处于1–2级范围（从低于1500/mm³至1000/mm³）
- 血小板计数（有助于血液凝固的细胞）—— 8名患者（12%）。其中5名为1级血小板减少（从低于正常下限至75,000/mm³），3名为1–2级血小板减少（从低于75,000/mm³至50,000/mm³）
其他器官功能指标同样轻微。14名患者的2级肌酐清除率（衡量肾脏过滤功能的指标）在60至30 mL/min之间。对于胆红素（一种肝脏色素），3名患者有1级升高（高于正常上限，最高达正常上限的1.5倍），10名患者有2级升高（为正常上限的1.5至3.0倍）。3名患者的肝酶有2级升高（为正常上限的3.9至5倍）。
除了实验室指标外，其他排除标准包括：
- 既往或合并恶性肿瘤 — 6名患者（9%）
- 肿瘤特异性标准 — 6名患者（9%）
- 乙型或丙型肝炎病毒感染 — 3名患者（4%）
- 近期接受化疗或放疗 — 3名患者（5%）
- 有酒精或物质使用史 — 2名患者（3%）
- 有胃肠道出血史 — 1名患者（1%）
- 持续存在的用药冲突 — 1名患者（1%）
研究人员绘制了每位患者的数值偏离所需阈值的程度。这种以箱线图形式展示的可视化结果揭示，大多数偏差较小而非极端。
可修改排除标准的详细示例
这些数字背后的个体故事有助于解释为何作者认为存在灵活处理的空间。
在因其他癌症而被排除的6名患者中，2名为早期非小细胞肺癌（IA期和IB期），1名为局部基底细胞癌（一种常见且高度可治疗的皮肤癌）。这3人均在筛查前5年内确诊，并接受以治愈为目的的治疗。其余3人分别为：处于监测中的慢性淋巴细胞白血病（一种生长缓慢的血液癌症）、19年前接受过治疗的乳腺癌，以及25年前接受过治疗的宫颈癌。重要的是，这6名患者在筛查期间或随后的治疗期间均未出现原有癌症的进展。
3名患者因乙型或丙型肝炎感染被排除。这3人的病毒DNA水平均在正常范围内，且丙氨酸氨基转移酶水平（一种肝酶标志物）正常。换言之，他们的感染得到了良好控制。
2名患者因有酒精或物质使用史被排除。其中1人在试验要求戒断6个月时仅已戒断5个月；另1人已戒断17年。
1名患者因胃肠道出血被排除。内镜检查显示其患有十二指肠炎（小肠第一部分的炎症），但无静脉曲张（扩张的静脉）或消化性溃疡。他从未出现血红蛋白下降或不稳定的生命体征，也从未需要输注红细胞。
三名患者因在方案要求的6个月洗脱期（治疗后的等待期）内接受过近期化疗或放疗而被排除。其中一人在筛选前5个月完成了同步放化疗，另一人在5.5个月前完成，还有一人在筛选前5个月接受了辅助化疗。他们都刚好未达到所需的窗口期要求。
一名患者因正在接受亮丙瑞林治疗而被排除，亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂（一种抑制某些激素的药物）。已知亮丙瑞林与研究药物无相互作用，且无显著的免疫抑制或骨髓抑制作用。
最后，六名患者基于方案本身未明确定义的标准解释而被排除——例如KRAS突变状态（特定的癌症基因改变）、肝转移（癌症扩散至肝脏）或肿瘤标志物水平。
值得注意的是，这些患者中的大多数随后接受了标准护理治疗。他们的后续治疗包括单独化疗、单独靶向治疗、化疗与靶向治疗的联合、化疗与免疫检查点抑制剂的联合，以及靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合。
这对患者的意义
核心信息很直接：严格的入选标准将可能从研究性治疗中受益的稳定患者排除在外。
由于大约七分之一筛选失败的患者情况本可调整，如果标准经过深思熟虑的调整，将有大量额外患者能够加入这些试验。器官功能和血细胞计数规则分别占这些可调整排除原因的43%和25%。
为什么存在这些规则？ largely出于历史原因。它们是为传统的细胞毒性化疗设计的，后者对身体的伤害远大于许多现代靶向药物。那些旧标准可能根本不适合当今治疗的安全性特征。
来自其他癌症的证据支持这一观点。在严格入选标准下被排除的患者随后很好地耐受了标准护理治疗，即使他们的血细胞计数和器官功能值接近阈值限制。试验准入已在其他领域成功扩大——包括脑转移患者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者以及既往或伴同癌症患者。这种成功树立了先例。
对于胰腺癌和胆道癌而言， stakes很高。这些患者常伴有临界肝功能不全，其中位总生存期仅为约12个月。对他们来说，参与试验并完成试验对于推进治疗选择和改善结果至关重要。
任何入选标准的改变仍必须谨慎平衡更广泛的准入与患者安全及科学有效性。目标不是移除保障措施——而是确保保障措施与实际风险相匹配。
局限性：本研究无法证明的内容
作者坦诚地指出了本研究的弱点。
- 回顾性设计。 向后查看记录限制了确立因果关系的确切程度。
- 单中心。 所有患者均来自一家癌症中心，因此研究结果可能无法完全适用于其他地方。
- 主观判断。 即使有两名独立肿瘤学家以及共同研究者的一致意见，决定排除是否“可能调整”涉及解释且容易受到偏见影响。
- 记录不完整。 审查可能遗漏了一些对入选标准的潜在调整。
- 随访有限。 筛选失败后的数据不完整，包括患者对后续标准治疗的耐受程度以及他们经历的副作用。
为弥补这些不足，作者呼吁未来研究前瞻性地评估扩大入选标准的影响——即向前追踪患者而非回顾过去——同时关注胰腺胆道癌试验结果和患者安全。
建议与下一步
基于他们的发现，研究人员提出了几项具体建议。
- 重新审视僵化的器官功能标准，尤其是对于胰腺胆道癌，其中肝功能轻度异常很常见。
- 考虑采用灵活、数据驱动的策略。 与其使用固定的截断值，不如根据正在进行的研究数据的实时反馈来调整标准。
- 现代化试验设计。 去中心化方案、混合访视模式（结合面对面检查和远程随访）以及风险适应性方法可以解决阻碍参与者的后勤和安全问题。
- 改善患者教育。 更好地沟通试验内容可以纠正误解，研究人员应在患者拒绝时记录详细原因。
- 加强生物标志物检测策略。 早期分子谱分析可以简化患者选择并减少不必要的筛查程序。
- 解决运营瓶颈。 筛查错误（9%）和研究团队后勤问题（8%）表明临床研究团队与主治医生之间存在协调差距。
这些建议与肿瘤学领域的更广泛运动相一致。美国临床肿瘤学会（ASCO）和癌症研究之友于2017年启动了现代化试验资格标准的倡议，以解决脑转移、器官功能要求、合并恶性肿瘤、HIV感染状态和年龄限制等障碍。2021年，这些指南扩展到涵盖洗脱期、伴同疗法（同时服用的其他药物）、既往治疗、实验室参数和体能状态。
贯穿始终的一个警告是：任何标准的放宽都必须保持患者安全和科学完整性。更广泛的准入绝不应以牺牲结果的可靠性为代价。
常见问题解答
癌症试验中哪些排除标准是可以调整的？
可调整的排除标准是指患者未能通过筛查，但这些原因本可以安全地更改或豁免。在对509名胰腺或胆道癌患者的回顾中，69例（13.6%）存在此类排除标准。大多数涉及临界实验室值，如轻度异常的肝肾测试或略低于截断值的血细胞计数，而非真正的安全威胁。
胰腺和胆道癌试验中可调整的排除标准有多常见？
在对509名同意但无法加入试验的胰腺或胆道癌患者的回顾中，约七分之一（13.6%，即69名患者）存在可能安全放宽的排除标准。这些情况均匀分布在18项试验中，因此没有单一研究承担责任。大多数涉及临界器官功能或血细胞计数值。
患者未能通过筛查的最常见原因是什么？
在509名患者中，筛查失败的三个最常见原因是：患者拒绝或撤回同意（99名患者，19%）、合并严重共病（59名患者，12%）和器官功能不佳（56名患者，11%）。其他原因包括缺乏所需的生物标志物、筛查错误、研究团队后勤问题以及缺乏生物样本。
因可调整原因被排除在试验之外的患者后来怎么样了？
大多数具有潜在可调整排除标准的患者随后接受了标准护理治疗。他们的后续治疗包括单独化疗、单独靶向治疗、化疗与靶向治疗的组合、化疗联合免疫检查点抑制剂以及靶向治疗联合免疫检查点抑制剂。该回顾并未完全捕捉他们对这些后续治疗的耐受情况。
放宽癌症试验资格标准有哪些风险？
对资格标准的任何更改仍必须仔细平衡更广泛的准入与患者安全和科学有效性。目标不是移除保障措施，而是确保保障措施与实际风险相匹配。作者强调，更广泛的准入绝不应以牺牲结果的可靠性为代价，并呼吁进行前瞻性研究来评估放宽的标准。
如果我患有胰腺或胆道系统癌症，并被告知因肝功能、肾功能或血液检查结果处于临界值而未能通过临床试验筛选，我是否应该寻求第二诊疗意见？
在胰腺和胆道系统癌症中，约有七分之一的人未能通过筛选，其排除原因被专家审核员认为可能是可调整的，主要是肝功能或肾功能指标处于临界值，以及血细胞计数略低于截止限值，而非真正的安全威胁。当数值位于阈值10%–15%范围内且不太可能影响安全性或研究完整性时，两位经验丰富的肿瘤学家会将该排除标准判定为“可能可调整”。第二诊疗意见有助于确定那些严格的标准（许多源自化疗时代）是否真的适用于您的情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Broadening the gates - Analysis of potentially modifiable study entry criteria in cancer trials
Authors: Fen Saj, MD, DM; Felicity K. Namayanja, MBChB, MPH; Lianchun Xiao, MS; Mitesh J. Borad, MD; Robin Kate Kelley, MD; Lipika Goyal, MD, MPhil; Nilofer S. Azad, MD; Melinda Bachini; Stacie Lindsey, BA; Shubham Pant, MD; Juan W. Valle, MBChB, MSc, FRCP; Lola A. Fashoyin-Aje, MD, MPH; Milind Javle, MD
Institutions: The University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas); Mayo Clinic (Scottsdale, Arizona); Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California–San Francisco; Stanford Cancer Center (Palo Alto, California); Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, Maryland); The Cholangiocarcinoma Foundation (Herriman, Utah); University of Manchester (Manchester, UK); and the Oncology Center of Excellence, US Food and Drug Administration (Silver Spring, Maryland)
Journal: Cancer (published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American Cancer Society)
Publication details: Received 24 March 2025; Revised 18 August 2025; Accepted 4 November 2025; published 2026; DOI: 10.1002/cncr.70227
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。
