Abrindo os Portões: Como Regras de Elegibilidade Flexíveis Poderiam Permitir que Mais Pacientes com Câncer de Pâncreas e Vias Biliares Participassem de Ensaios Clínicos

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que as Regras de Elegibilidade dos Ensaios Importam
• Como o Estudo Foi Conduzido
• Por Que os Pacientes Foram Reprovados na Triagem: O Quadro Completo
• Critérios de Exclusão Potencialmente Modificáveis: Os 69 Pacientes que Poderiam Ter Sido Elegíveis
• Exemplos Detalhados de Exclusões Modificáveis
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Em uma revisão de 509 pacientes com câncer de pâncreas ou do trato biliar, 69 (13,6%) tiveram exclusões que poderiam ter sido flexibilizadas com segurança.
• A maioria dos critérios de exclusão potencialmente modificáveis envolvia valores laboratoriais limítrofes, como testes de fígado ou rim levemente alterados ou contagens sanguíneas logo abaixo dos limites de corte.
• As regras de função orgânica e contagem sanguínea representaram 43% e 25% dos critérios de exclusão potencialmente modificáveis, respectivamente.
• Os autores sugerem que flexibilizar regras de elegibilidade rígidas poderia permitir que mais pacientes do mundo real tivessem acesso a tratamentos experimentais sem maior risco.
• Qualquer flexibilização de critérios deve ainda preservar a segurança do paciente e a integridade científica, e pesquisas prospectivas são necessárias para avaliar a elegibilidade ampliada.

Contexto: Por que as regras de elegibilidade dos ensaios clínicos são importantes

Os ensaios clínicos são a base de todo novo tratamento contra o câncer. As regras que definem quem pode participar — chamadas de critérios de elegibilidade — definem a população do estudo. Essas regras existem para manter os pacientes seguros e para manter a pesquisa limpa e confiável.

Mas há um problema crescente. Regras excessivamente rígidas podem excluir uma grande parcela de pacientes do mundo real que poderiam, de fato, se beneficiar de um novo tratamento. As consequências vão muito além de um único paciente. A maioria dos estudos não consegue recrutar pessoas suficientes dentro dos prazos planejados, e os resultados podem não refletir como um medicamento se comporta na prática cotidiana.

A dimensão do problema é impressionante: apenas 7,1% dos pacientes com câncer nos Estados Unidos participam atualmente de um ensaio clínico. Isso significa que menos de 1 em cada 14 pacientes chega a participar de um.

O tratamento do câncer mudou drasticamente. Ele evoluiu da quimioterapia citotóxica tradicional (medicamentos que matam células que se dividem rapidamente) para os fármacos de terapia-alvo molecular (medicamentos direcionados a mutações específicas do câncer) e os agentes imunoterápicos (tratamentos que ajudam o sistema imunológico a atacar o câncer). No entanto, muitas regras de elegibilidade foram escritas há décadas, durante a era da quimioterapia, e foram mantidas sem atualização. Estudos mostram que esses critérios se tornaram mais numerosos ao longo do tempo e menos representativos do paciente típico com câncer.

Esse descompasso é mais importante em duas doenças difíceis de tratar: o câncer do trato biliar (CTB), que surge nos ductos biliares ou na vesícula biliar, e o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), a forma mais comum de câncer de pâncreas. Ambas estão se tornando mais comuns e ambas têm prognóstico reservado. Para pacientes com doença avançada, a mediana de sobrevida global (o ponto em que metade dos pacientes ainda está viva) é de apenas cerca de 12 meses. Novas opções são urgentemente necessárias, o que torna o acesso aos ensaios especialmente importante.

Apesar dos apelos recentes para modernizar os critérios de elegibilidade, poucos estudos examinaram como essas regras se aplicam especificamente aos cânceres de pâncreas e das vias biliares. Esta pesquisa preenche essa lacuna.

Como o estudo foi conduzido

Este foi um estudo retrospectivo — ou seja, os pesquisadores analisaram registros já coletados em vez de inscrever novos pacientes. Ele foi realizado no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, em Houston.

A equipe revisou todos os adultos com câncer do trato biliar ou adenocarcinoma ductal pancreático confirmados que foram considerados inelegíveis para ensaios clínicos de câncer entre agosto de 2019 e novembro de 2024. Os pacientes foram identificados por meio de uma revisão sistemática dos registros de triagem de todos os ensaios desse período que incluíam pessoas com CTB e/ou PDAC, para que nenhum candidato em potencial fosse perdido.

Os pesquisadores se concentraram nos pacientes excluídos na triagem. Esse termo abrange qualquer pessoa que foi encaminhada para triagem e deu consentimento livre e esclarecido (autorização formal após conhecer os riscos e detalhes), mas depois não ingressou no ensaio por qualquer motivo. Isso inclui não atender aos critérios de elegibilidade, retirar o consentimento ou não cumprir outros requisitos específicos do protocolo.

Pacientes com documentação insuficiente em seus prontuários médicos foram excluídos para proteger a qualidade dos dados. As informações clínicas vieram de prontuários eletrônicos e foram verificadas de forma cruzada com os registros de triagem mantidos pelos coordenadores de pesquisa.

O cerne do estudo foi identificar os critérios de exclusão potencialmente modificáveis (PMEs). Um PME é qualquer fator que causou falha na triagem, mas que poderia ter sido alterado ou dispensado — permitindo que o paciente ingressasse no ensaio sem ameaçar a segurança ou a integridade do estudo.

É importante destacar que os PMEs não foram predeterminados. Eles foram identificados somente após uma revisão completa do prontuário de cada paciente, ponderando:

• Outras condições médicas (comorbidades)
• Resultados laboratoriais
• O grau de estabilidade da condição clínica do paciente
• Como o medicamento experimental funciona (seu mecanismo de ação)
• Dados de segurança documentados de medicamentos semelhantes
• Como o paciente tolerou posteriormente a terapia padrão

Dois oncologistas clínicos experientes aplicaram de forma independente uma estrutura estruturada. Eles classificaram um critério de exclusão como potencialmente modificável quando o valor do paciente estava dentro de 10%–15% do limiar de elegibilidade e era improvável que afetasse significativamente a segurança do paciente ou a integridade do estudo. Todos os co-investigadores concordaram com essa abordagem.

Os pesquisadores também acompanharam o que aconteceu com cada paciente com um critério de exclusão potencialmente modificável posteriormente, para ver como eles evoluíram. Finalmente, eles usaram estatística descritiva (resumos simples dos dados) para relatar quão comuns eram as falhas de triagem e o que as causava.

Por que os Pacientes Falharam na Triagem: O Quadro Completo

Em 18 ensaios clínicos, 585 pacientes falharam na triagem. Destes, 76 foram excluídos devido a informações incompletas, restando 509 pacientes para análise: 367 com câncer de pâncreas e 142 com câncer do trato biliar.

Os 18 ensaios incluíram 10 para câncer do trato biliar e 8 para câncer de pâncreas. Por fase:

• 4 ensaios de fase 1 (estudos iniciais de segurança e dosagem)
• 7 ensaios de fase 1/2
• 6 ensaios de fase 2 (testando eficácia)
• 1 ensaio de fase 3 (comparação ampla e definitiva)

Todos os ensaios inscreveram pacientes com câncer avançado. Oito ensaios testaram terapia-alvo, sete testaram combinações de quimioterapia mais terapia-alvo, dois testaram terapia celular ou vacinas contra o câncer, e um testou uma terapia-alvo combinada com um inibidor de checkpoint imunológico (um fármaco que libera os freios do sistema imunológico).

Os três motivos mais comuns para falha na triagem foram:

1. Paciente recusou ou retirou o consentimento livre e esclarecido — 99 pacientes (19%)
2. Comorbidades graves coexistentes — 59 pacientes (12%)
3. Função orgânica subótima (rim ou fígado) — 56 pacientes (11%)

Outros motivos, em ordem de frequência, foram:

• Ausência de um biomarcador necessário — 49 pacientes (10%)
• Erro de triagem — 44 pacientes (9%)
• Logística da equipe de pesquisa — 43 pacientes (8%)
• Falta de uma amostra biológica (tecido ou amostra de sangue) — 36 pacientes (7%)
• Terapia anterior excedendo os limites dos critérios de inclusão — 28 pacientes (6%)
• Decisão ou critério do médico — 25 pacientes (5%)
• Estado funcional subótimo (nível geral de aptidão física) — 21 pacientes (4%)
• Malignidade concomitante ou prévia (outro câncer) — 21 pacientes (4%)
• Coorte fechada para inclusão — 12 pacientes (2%)
• Terapia concomitante que pode interagir com o fármaco do estudo — 11 pacientes (2%)
• Ausência de doença mensurável — 5 pacientes (1%)

Dentro do grupo que recusou participar, os motivos se distribuem da seguinte forma:

• Preferência pelo tratamento padrão — 23 pacientes (4%)
• Restrições de deslocamento — 22 pacientes (4%)
• Disponibilidade de outro ensaio concorrente — 5 pacientes (1%)
• Preocupações com eventos adversos (efeitos colaterais) — 4 pacientes (1%)
• Limitações financeiras — 3 pacientes (1%)
• Motivos desconhecidos — 42 pacientes (8%)

Esse último número chama a atenção. Quase metade dos pacientes que retiraram o consentimento não apresentou motivo documentado. Essa é uma lacuna significativa na compreensão e aponta para oportunidades tanto de melhorar o desenho do ensaio quanto de educar melhor os pacientes.

Critérios de exclusão potencialmente modificáveis: os 69 pacientes que poderiam ter se qualificado

Entre os 509 pacientes analisados, 69 pacientes (13,6%) — aproximadamente 1 em cada 7 — apresentavam critérios de exclusão que os revisores especialistas julgaram potencialmente modificáveis. Esses critérios de exclusão potencialmente modificáveis estavam distribuídos de maneira uniforme entre os ensaios, o que significa que nenhum estudo isolado foi o responsável.

As duas maiores categorias foram:

• Alterações da função orgânica — 30 pacientes (43% dos critérios de exclusão potencialmente modificáveis)
• Alterações hematológicas (sanguíneas) — 17 pacientes (25% dos critérios de exclusão potencialmente modificáveis)

Dentro da função orgânica, os problemas específicos foram pontos de corte rigorosos para a função hepática (16 pacientes, 23%) e a função renal (14 pacientes, 20%).

Dentro das alterações sanguíneas, a distribuição foi:

• Hemoglobina (proteína transportadora de oxigênio nas hemácias) — 5 pacientes (7%), com valores na faixa de grau 1–2 (de abaixo de 10 até 8 g/dL)
• Contagem absoluta de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco que combate infecções) — 4 pacientes (6%), na faixa de grau 1–2 (de abaixo de 1500 até 1000/mm³)
• Contagem de plaquetas (células que ajudam na coagulação do sangue) — 8 pacientes (12%). Cinco apresentaram plaquetas baixas de grau 1 (de abaixo do limite inferior da normalidade até 75.000/mm³), e três apresentaram plaquetas baixas de grau 1–2 (de abaixo de 75.000 até 50.000/mm³)

Detalhes adicionais da função orgânica foram igualmente leves. Quatorze pacientes apresentaram depuração de creatinina de grau 2 (uma medida da filtração renal) entre 60 e 30 mL por minuto. Para a bilirrubina (um pigmento hepático), três pacientes apresentaram elevação de grau 1 (acima do limite superior da normalidade até 1,5 vezes esse limite) e dez apresentaram elevação de grau 2 (de 1,5 a 3,0 vezes o limite). Três pacientes apresentaram elevação de grau 2 das enzimas hepáticas (de 3,9 a 5 vezes o limite superior da normalidade).

Além dos valores laboratoriais, outros critérios de exclusão potencialmente modificáveis incluíram:

• Neoplasia maligna prévia ou concomitante — 6 pacientes (9%)
• Critérios específicos do tumor — 6 pacientes (9%)
• Infecção viral por hepatite B ou C — 3 pacientes (4%)
• Quimioterapia ou radioterapia recentes — 3 pacientes (5%)
• Histórico de uso de álcool ou substâncias — 2 pacientes (3%)
• Histórico de sangramento gastrointestinal — 1 paciente (1%)
• Conflitos medicamentosos em andamento — 1 paciente (1%)

Os pesquisadores plotaram o quanto os valores de cada paciente se desviavam dos limiares exigidos. Essa visualização, apresentada como um boxplot, revelou que a maioria dos desvios era pequena, e não extrema.

Exemplos Detalhados de Exclusões Modificáveis

As histórias individuais por trás desses números ajudam a explicar por que os autores veem espaço para flexibilidade.

Entre os seis pacientes excluídos devido a outro câncer, dois tinham câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial (estágio IA e estágio IB), e um tinha um carcinoma basocelular localizado (um câncer de pele comum e altamente tratável). Todos os três foram diagnosticados dentro de 5 anos antes da triagem e foram tratados com intenção curativa. Os outros três tinham leucemia linfocítica crônica (um câncer do sangue de crescimento lento) sob vigilância, câncer de mama tratado 19 anos antes e câncer cervical tratado 25 anos antes. É importante notar que nenhum desses seis pacientes apresentou progressão do câncer anterior durante a triagem ou durante a terapia subsequente.

Três pacientes foram excluídos devido à infecção por hepatite B ou C. Todos os três apresentavam níveis de DNA viral dentro dos limites normais e níveis normais de alanina aminotransferase (um marcador enzimático hepático). Em outras palavras, suas infecções estavam bem controladas.

Dois pacientes foram excluídos por histórico de uso de álcool ou substâncias. Um estava abstinente havia 5 meses, quando o ensaio exigia 6 meses. O outro estava abstinente havia 17 anos.

Um paciente foi excluído por sangramento gastrointestinal. Na endoscopia, ele apresentava duodenite (inflamação da primeira parte do intestino delgado) sem varizes (veias dilatadas) ou úlceras pépticas. Ele nunca teve queda na hemoglobina ou sinais vitais instáveis, e nunca precisou de transfusão de hemácias.

Três pacientes foram excluídos por quimioterapia ou radioterapia recentes quando o protocolo exigia um período de washout de 6 meses (um período de espera após o tratamento). Um havia concluído a quimiorradioterapia concomitante 5 meses antes da triagem, outro aos 5,5 meses, e um havia recebido quimioterapia adjuvante 5 meses antes da triagem. Cada um ficou pouco aquém da janela exigida.

Um paciente foi excluído por tratamento em andamento com leuprolida, um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (um fármaco que suprime certos hormônios). A leuprolida não tem interação conhecida com o fármaco do estudo e não tem efeitos imunossupressores ou mielossupressores significativos.

Por fim, seis pacientes foram excluídos com base em interpretações de critérios que não foram explicitamente definidos no próprio protocolo — como o status da mutação KRAS (uma alteração genética específica do câncer), metástases hepáticas (disseminação do câncer para o fígado) ou níveis de marcadores tumorais.

Notavelmente, a maioria desses pacientes passou a receber terapias padrão posteriormente. Seus tratamentos subsequentes incluíram quimioterapia isolada, terapia-alvo isolada, combinações de quimioterapia com terapia-alvo, quimioterapia com inibidores de checkpoint imunológico e terapia-alvo com inibidores de checkpoint imunológico.

O Que Isso Significa para os Pacientes

A mensagem central é direta: critérios de elegibilidade rígidos excluem pacientes estáveis que poderiam se beneficiar de tratamentos experimentais.

Como aproximadamente 1 em cada 7 exclusões na triagem eram potencialmente modificáveis, um número substancial de pacientes adicionais poderia ter participado desses ensaios se os critérios tivessem sido ajustados de forma criteriosa. As regras de função orgânica e contagem sanguínea representaram 43% e 25% desses critérios de exclusão potencialmente modificáveis, respectivamente.

Por que essas regras existem? Em grande parte por razões históricas. Elas foram criadas para a quimioterapia citotóxica tradicional, que é muito mais agressiva para o corpo do que muitos fármacos-alvo modernos. Esses padrões antigos podem simplesmente não se adequar aos perfis de segurança dos tratamentos atuais.

Evidências de outros tipos de câncer apoiam essa visão. Pacientes excluídos sob regras de elegibilidade estritas passaram a tolerar bem os tratamentos padrão, mesmo quando suas contagens sanguíneas e valores de função orgânica estavam próximos dos limites. O acesso a ensaios já foi ampliado com sucesso em outras áreas — inclusive para pacientes com metástases cerebrais, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e cânceres prévios ou concomitantes. Esse sucesso estabelece um precedente.

Os riscos são altos especificamente para os cânceres pancreático e das vias biliares. Esses pacientes frequentemente apresentam disfunção hepática limítrofe, e sua mediana de sobrevida global é de apenas cerca de 12 meses. Para eles, a participação e a conclusão de ensaios são cruciais para avançar as opções de tratamento e melhorar os desfechos.

Quaisquer mudanças nos critérios de elegibilidade ainda devem equilibrar cuidadosamente o acesso mais amplo com a segurança do paciente e a validade científica. O objetivo não é remover as salvaguardas — é garantir que as salvaguardas realmente correspondam aos riscos.

Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar

Os autores são francos sobre as fragilidades do estudo.

• Desenho retrospectivo. Olhar para trás nos registros limita o quão firmemente a causa e o efeito podem ser estabelecidos.
• Instituição única. Todos os pacientes vieram de um único centro oncológico, portanto os achados podem não se aplicar totalmente a outros locais.
• Julgamento subjetivo. Mesmo com dois oncologistas independentes e concordância dos co-investigadores, decidir se uma exclusão era "potencialmente modificável" envolve interpretação e está sujeita a viés.
• Registros incompletos. A revisão pode ter perdido algumas modificações possíveis nos critérios de elegibilidade.
• Acompanhamento limitado. Os dados após a falha na triagem estavam incompletos, incluindo quão bem os pacientes toleraram os tratamentos padrão subsequentes e quais efeitos colaterais experimentaram.

Para abordar essas lacunas, os autores pedem pesquisas futuras que avaliem prospectivamente o impacto de critérios de elegibilidade ampliados — ou seja, estudando os pacientes ao longo do tempo em vez de olhar para trás — com atenção tanto aos desfechos do ensaio quanto à segurança do paciente em cânceres pancreaticobiliares.

Recomendações e Próximos Passos

Com base em seus achados, os pesquisadores oferecem várias recomendações concretas.

1. Reexaminar critérios rígidos de função orgânica, especialmente para cânceres pancreaticobiliares, onde a disfunção hepática limítrofe é comum.
2. Considerar uma estratégia flexível e orientada por dados. Em vez de pontos de corte fixos, os critérios poderiam ser ajustados com base no feedback em tempo real dos dados do estudo em andamento.
3. Modernizar o desenho do ensaio. Protocolos descentralizados, modelos de visita híbrida (combinando verificações presenciais e remotas) e abordagens adaptativas ao risco poderiam abordar as preocupações logísticas e de segurança que desencorajam a participação.
4. Melhorar a educação do paciente. Uma melhor comunicação sobre o que os ensaios envolvem poderia corrigir conceitos errôneos, e os pesquisadores devem capturar os motivos detalhados sempre que um paciente recusar.
5. Fortalecer as estratégias de teste de biomarcadores. O perfil molecular precoce poderia agilizar a seleção de pacientes e reduzir procedimentos de triagem desnecessários.
6. Corrigir gargalos operacionais. Erros de triagem (9%) e logística da equipe de pesquisa (8%) apontam para lacunas de coordenação entre as equipes de pesquisa clínica e os médicos assistentes.

Essas recomendações se alinham com um movimento mais amplo em oncologia. A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e a Friends of Cancer Research lançaram iniciativas a partir de 2017 para modernizar a elegibilidade dos ensaios, abordando barreiras como metástases cerebrais, requisitos de função orgânica, neoplasias malignas concomitantes, status de HIV e restrições de idade. Em 2021, essas diretrizes foram expandidas para cobrir períodos de washout, medicamentos concomitantes (outros medicamentos tomados ao mesmo tempo), terapias anteriores, parâmetros laboratoriais e estado funcional.

Uma advertência é repetida ao longo do texto: qualquer flexibilização dos critérios deve preservar tanto a segurança do paciente quanto a integridade científica. O acesso mais amplo nunca deve ocorrer às custas de resultados confiáveis.

Perguntas Frequentes

O que são critérios de exclusão potencialmente modificáveis em ensaios de câncer?

Critérios de exclusão potencialmente modificáveis são motivos pelos quais um paciente falhou na triagem que poderiam ter sido alterados ou dispensados com segurança. Em uma revisão de 509 pacientes com câncer de pâncreas ou do trato biliar, 69 (13,6%) tiveram tais exclusões. A maioria envolvia valores laboratoriais limítrofes, como testes hepáticos ou renais levemente anormais ou contagens sanguíneas logo abaixo dos limites de corte, em vez de verdadeiras ameaças à segurança.

Quão comuns são as exclusões potencialmente modificáveis em ensaios de câncer de pâncreas e vias biliares?

Em uma revisão de 509 pacientes com câncer de pâncreas ou do trato biliar que consentiram, mas não puderam participar dos ensaios, cerca de 1 em cada 7 (13,6%, ou 69 pacientes) tiveram exclusões que poderiam ter sido flexibilizadas com segurança. Estas foram distribuídas uniformemente entre 18 ensaios, portanto nenhum estudo isolado foi responsável. A maioria envolvia valores limítrofes de função orgânica ou contagem sanguínea.

Quais foram os motivos mais comuns para os pacientes falharem na triagem?

Entre 509 pacientes, os três motivos mais comuns para falha na triagem foram: paciente recusou ou retirou o consentimento livre e esclarecido (99 pacientes, 19%), comorbidades graves coexistentes (59 pacientes, 12%) e função orgânica subótima (56 pacientes, 11%). Outros motivos incluíram ausência de um biomarcador necessário, erro de triagem, logística da equipe de pesquisa e falta de uma amostra biológica.

O que aconteceu com os pacientes que foram excluídos dos ensaios devido a motivos modificáveis?

A maioria dos pacientes com exclusões potencialmente modificáveis passou a receber terapias padrão posteriormente. Seus tratamentos subsequentes incluíram quimioterapia isolada, terapia-alvo isolada, combinações de quimioterapia com terapia-alvo, quimioterapia com inibidores de checkpoint imunológico e terapia-alvo com inibidores de checkpoint imunológico. A revisão não capturou completamente o quão bem eles toleraram esses tratamentos posteriores.

Quais são os riscos de flexibilizar os critérios de elegibilidade para ensaios de câncer?

Quaisquer alterações nos critérios de elegibilidade ainda devem equilibrar cuidadosamente o acesso mais amplo com a segurança do paciente e a validade científica. O objetivo não é remover salvaguardas, mas garantir que as salvaguardas realmente correspondam aos riscos. Os autores enfatizam que o acesso mais amplo nunca deve ocorrer às custas de resultados confiáveis, e pedem pesquisas prospectivas para avaliar critérios ampliados.

Se eu tenho câncer de pâncreas ou do trato biliar e me disseram que fui reprovado na triagem de um ensaio clínico por causa de resultados limítrofes de exames de fígado, rins ou sangue, devo buscar uma segunda opinião?

Aproximadamente 1 em cada 7 exclusões na triagem em câncer de pâncreas e do trato biliar envolveram critérios de exclusão potencialmente modificáveis, segundo avaliadores especialistas, principalmente valores limítrofes de fígado ou rins e contagens sanguíneas logo abaixo dos limites de corte, em vez de verdadeiras ameaças à segurança. Dois oncologistas experientes classificaram uma exclusão como potencialmente modificável quando os valores estavam dentro de 10%–15% do limiar e era improvável que afetassem a segurança ou a integridade do estudo. Uma segunda opinião pode ajudar a determinar se critérios rígidos, muitos herdados da era da quimioterapia, realmente se aplicam à sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Broadening the gates - Analysis of potentially modifiable study entry criteria in cancer trials

Authors: Fen Saj, MD, DM; Felicity K. Namayanja, MBChB, MPH; Lianchun Xiao, MS; Mitesh J. Borad, MD; Robin Kate Kelley, MD; Lipika Goyal, MD, MPhil; Nilofer S. Azad, MD; Melinda Bachini; Stacie Lindsey, BA; Shubham Pant, MD; Juan W. Valle, MBChB, MSc, FRCP; Lola A. Fashoyin-Aje, MD, MPH; Milind Javle, MD

Institutions: The University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas); Mayo Clinic (Scottsdale, Arizona); Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California–San Francisco; Stanford Cancer Center (Palo Alto, California); Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, Maryland); The Cholangiocarcinoma Foundation (Herriman, Utah); University of Manchester (Manchester, UK); and the Oncology Center of Excellence, US Food and Drug Administration (Silver Spring, Maryland)

Journal: Cancer (published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American Cancer Society)

Publication details: Received 24 March 2025; Revised 18 August 2025; Accepted 4 November 2025; published 2026; DOI: 10.1002/cncr.70227

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares.