三阴性乳腺癌中的液体活检：一项可能彻底改变治疗的简单血液检测

目录

• 要点
• 背景：了解三阴性乳腺癌
• 什么是液体活检？
• 早期TNBC中的循环肿瘤细胞
• 手术前后测量治疗反应
• 转移性TNBC中的循环肿瘤细胞
• 检测可靶向的遗传改变
• 检测肿瘤异质性
• 早期TNBC中的ctDNA：检测微小残留病灶
• 使用液体活检测量新辅助治疗的有效性
• TNBC液体活检的正在进行中的临床试验
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 当前液体活检技术的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 液体活检利用血液检测来发现循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞，从而提供三阴性乳腺癌的实时视图。它是非侵入性的。
• 在早期三阴性乳腺癌中，术后检测到ctDNA可以发现微小残留病灶和更高的复发风险，如前所述。
• 在I-SPY 2试验中，手术清除ctDNA的患者更有可能达到病理完全缓解（pCR），而持续存在的ctDNA则增加了复发风险。
• 液体活检可以检测转移性疾病中的可靶向突变，如PIK3CA，从而可能在不进行组织活检的情况下指导治疗。
• 存在局限性：并非所有肿瘤都会释放可检测的ctDNA，且试验结果各不相同，因此它目前还不能替代组织活检。

背景：了解三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具挑战性的乳腺癌形式。它的定义基于它所缺乏的东西：TNBC肿瘤在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）检测中均为阴性。由于这三种常见的乳腺癌治疗靶点缺失，TNBC不像许多其他乳腺癌那样对激素疗法或HER2靶向药物产生反应。

TNBC约占所有乳腺癌的10%-15%。它在40岁以下的女性中更为常见，被认为是所有乳腺癌亚型中最具侵袭性和高度异质性的。其侵袭性意味着寻找可靠的早期疾病检测方法、预测治疗反应以及监测复发至关重要。

目前，TNBC的治疗决策依赖于多种预后和预测因素，包括免疫组织化学生物标志物，如程序性死亡配体1（PD-L1）和胚系BRCA1/2突变（BRCA1或BRCA2基因的遗传突变），这些突变存在于约10%-20%的TNBC病例中，导致一种称为同源重组缺陷的状况——即细胞修复DNA损伤的能力存在缺陷。在转移性TNBC病例中，约20%-38%的患者表达PD-L1，这是一种帮助肿瘤逃避免疫系统的蛋白质，也是免疫治疗药物的靶点。

另一个重要的生物标志物是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在——即侵入肿瘤组织的免疫细胞。TIL计数升高已被确立为有利的预后因素，与更好的预后、对免疫治疗的反应改善以及更高的病理完全缓解（pCR）率相关，意味着手术时没有癌细胞残留。这些淋巴细胞的位置也很重要：当TILs同时浸润肿瘤上皮（构成肿瘤内衬的细胞层）和周围基质（支持组织）时，预后最佳。相反，局限于肿瘤边缘或完全缺失的TILs与最差的预后相关。国际免疫肿瘤生物标志物工作组最近确认了在接受辅助（术后）或新辅助（术前）化疗的早期TNBC患者中，乳腺癌组织中TIL丰富度的有利预后作用。

鉴于现有生物标志物的局限性，研究人员越来越多地转向液体活检——一种可以提供关于肿瘤遗传组成和行为实时信息的非侵入性血液检测。这种方法可以帮助医生确定新辅助和辅助环境中的治疗疗效，检测早期复发，并监测肿瘤在治疗过程中的演变（克隆进化）。

什么是液体活检？

液体活检涉及分析肿瘤释放到体液中的成分。这些包括游离DNA（cfDNA）——血液中循环的DNA片段，以及循环肿瘤细胞（CTCs）（从肿瘤脱离的完整癌细胞）、细胞外囊泡（细胞释放的小囊泡）和RNA。这些成分可以在血液、尿液、脑脊液或骨髓中检测到，为疾病提供微创窗口。

当在cfDNA中发现与肿瘤遗传特征匹配的突变时，这被称为循环肿瘤DNA（ctDNA）。这些突变作为癌症的高度特异性标志物。ctDNA的一个有趣特征是其在循环中的半衰期仅为16分钟到2.5小时。这意味着ctDNA分析提供了疾病在任何给定时刻的实时快照——这与传统组织活检不同，后者仅捕捉肿瘤内单一时间点的位置。

CTC水平也携带重要的预后信息。在转移性乳腺癌中，CTC的数量可以将患者分为两个预后组：IV期惰性（生长较慢的疾病）或IV期侵袭性，基于每7.5毫升血液中有5个或更多CTC的阈值。IV期惰性组的患者表现出更长的中位总生存期（从诊断或治疗开始到因任何原因死亡的时间）。

早期TNBC中的循环肿瘤细胞

几项标志性研究调查了CTC在早期TNBC中的预后价值。在辅助SUCCESS A试验中，研究人员评估了1,087名高危乳腺癌患者在化疗前和化疗后两年的CTC存在情况。完成化疗两年后，198名患者（约18%）为CTC阳性。这种CTC阳性被发现是总生存期（OS）和无病生存期（DFS——治疗后未检测到癌症的时间）不良的独立、具有统计学意义的预后因素。重要的是，2年随访时的CTC状态与基线CTC状态无关。在基线和2年随访时均为CTC阳性的患者具有最差的OS和DFS结果。

这些发现之所以重要，是因为它们表明，在初始治疗几年后进行的简单血液检测可以识别复发风险较高且可能从额外或不同治疗策略中受益的患者。

测量手术前后的治疗反应

在新辅助环境（术前给予化疗以缩小肿瘤）中，CTC显示出显著的临床价值。在非转移性TNBC患者中，完成新辅助化疗（NAC）后存在一个或多个CTC与总生存期和复发-free生存期的显著降低相关。

由 Bidard 等人进行的一项主要荟萃分析汇总了来自 21项研究的数据，这些研究使用经FDA批准的CELLSEARCH方法在2,030名早期乳腺癌患者中检测循环肿瘤细胞（CTC），其中 25.8%为三阴性乳腺癌（TNBC）。作者证明，在接受新辅助化疗（NAC）治疗的早期乳腺癌患者中，CTC具有预后价值，且独立于肿瘤亚型。这意味着CTC状态在医生已知的肿瘤特征基础上增加了有价值的预后信息，有助于完善当前的预后模型。

手术后或辅助（术后）治疗期间的CTC检测也与不良预后相关。在一项针对 286名早期三阴性乳腺癌女性 的研究中，研究人员评估了手术后的CTC水平。与CTC少于5个的患者相比，每7.5毫升血液中CTC 超过5个 的患者预后更差。具体而言，CTC计数较高的患者在术后七天内的复发率为 22.4%——这一惊人的数字突显了残留疾病迅速显现的速度。

转移性三阴性乳腺癌中的循环肿瘤细胞

在转移性乳腺癌中，使用多项经FDA批准的CELLSEARCH方法的研究已证实CTC计数的预后价值，尽管现在有多种其他检测技术可用。在转移性三阴性乳腺癌中，较高的CTC计数始终与较差的预后相关。

与治疗前CTC计数 达到或超过每7.5毫升血液5个的阈值 的患者，以及在治疗期间未能清除这些细胞的患者相比，在开始全身治疗后CTC计数保持在5个以下的患者预后显著更好。另一项研究表明，CTC为每7.5毫升5个或更多，和/或在治疗开始后 3-5周和/或6-8周时CTC计数增加 的患者，其无进展生存期（PFS——疾病在治疗期间及治疗后未恶化的时间）和总生存期降低。

然而，并非所有结果都是积极的。SWOG S0500试验 并未显示在使用早期CTC指导的治疗改变时，任何转移性乳腺癌亚型（包括三阴性乳腺癌）的临床结局得到改善。这表明仅仅检测并对升高的CTC计数做出反应并不能自动转化为更好的生存率——疗法仍必须对特定的癌症生物学特性有效。

在一项回顾性分析中，研究人员根据基线CTC计数将患者分为三个预后亚组，证实每7.5毫升血液中CTC计数较高的患者预后较差。此外，在 TBCRC 001试验 中，对两种CTC计数方法——CELLSEARCH和IE/FC（免疫荧光/流式细胞术）进行的头对头比较显示，这两种技术之间具有高度一致性。在治疗开始后 7-14天进行的CTC计数与无进展时间相关，表明CTC可能作为靶向治疗反应的早期标志物，并且可能是比基线计数更可靠的进展风险指标。

三阴性乳腺癌中CTC的一个特别令人担忧的特征是 多细胞CTC簇 的形成。与单个CTC相比，这些细胞簇与较差的预后相关。事实上，CTC簇促进转移性疾病发展的频率比单个CTC高 20到100倍。这一发现强调了三阴性乳腺癌的侵袭性生物学特性以及检测和监测这些簇的重要性。

检测可靶向的遗传改变

除了简单地计数CTC外，分析其分子特征可以揭示可操作的遗传信息。Abreu 等人 使用CELLSEARCH技术从 32名III期和IV期三阴性乳腺癌患者 的队列中免疫分离CTC。样本使用一组与癌症侵袭性和可塑性相关的基因面板进行表征。在这些CTC中识别出的表达特征与 混合上皮-间质转化（EMT）状态 相关——这是一种癌细胞获得有助于其侵袭和扩散特性的状态，以及 干细胞样表型（具有自我更新和播种新肿瘤能力的细胞）。这些侵袭性细胞在 42%的患者 中被检测到，其中3名患者也有CTC簇。所有CTC阳性患者在采集样本时均为转移性，且 26%的这些患者CTC超过5个。未发现CTC数量与其他临床病理特征之间的相关性，表明CTC计数捕获了独立的生物学信息。CTC超过5个的患者无进展生存期和总生存期较差。CTC中混合EMT和干细胞标志物表达所指示的细胞可塑性与不良预后和增加的肿瘤侵袭性相关。

另一个可靶向的改变是 PIK3CA基因，这是一个已在激素受体阳性转移性乳腺癌中被证明重要的可操作癌症基因。Pestrin 等人 分析了从 39名转移性乳腺癌患者 中分离的单细胞CTC内的PIK3CA突变状态，其中20名患者的样本富集了5个或更多CTC。在 六名患者 中发现了PIK3CA突变，仅在 一名患者 中观察到原发肿瘤（野生型，即正常）与匹配的CTC（外显子20突变）之间PIK3CA状态的不一致。虽然这是一项小型研究，但它提供了概念证明，即液体活检有可能指导靶向治疗的选择，而无需进行侵入性组织活检。

检测肿瘤异质性

治疗三阴性乳腺癌面临的最大挑战之一是其异质性——即肿瘤的不同部分以及同一患者内不同肿瘤细胞可能具有不同的遗传特征。CTC在肿瘤细胞扩散过程中改变其特征，主要通过 上皮-间质转化（EMT）过程，该过程与干细胞标志物的表达共同促进化疗耐药并促进转移能力。

Rothé 等人 通过分析来自 三名转移性乳腺癌患者 的同步肿瘤活检匹配的CTC，研究了转移性乳腺癌的异质性。考虑到三阴性乳腺癌患者的肿瘤活检中的肿瘤突变负荷（TMB），在CTC样本中发现的所有单核苷酸变异（SNV）中，38% 也存在于肿瘤活检中。这种部分重叠揭示了CTC捕获了肿瘤中存在的一部分但不是全部遗传多样性——突显了液体活检在理解肿瘤异质性方面的潜力和局限性。重要的是，这也表明CTC可能反映了亚克隆（肿瘤内不同的细胞群），这些亚克隆不易通过单一组织活检捕获，使液体活检成为一种补充工具。

早期三阴性乳腺癌中的ctDNA：检测微小残留病灶

液体活检最令人兴奋的应用之一可能是检测 微小残留病灶（MRD）——治疗后残留的极少量癌细胞，其数量太少无法通过成像或标准测试检测到。2017年国际专家共识会议 得出结论，ctDNA和CTC是有用的生物标志物，可用于指导治疗降级——这意味着医生可以安全地降低复发风险较低患者的治疗强度。

值得注意的是，可以使用高灵敏度MRD检测在早期乳腺癌中检测到ctDNA。手术切除后ctDNA的检测反映了 微转移残留病灶 的持续存在——已从原发肿瘤扩散但尚未在临床上可检测到的癌细胞微观簇。因此，ctDNA可能作为三阴性乳腺癌患者新辅助治疗后可指导治疗决策的残留病灶标志物。

基于这一潜力，Q-CROC-03试验 检查了接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者，在化疗前后进行肿瘤活检，并在NAC前、期间和之后收集血液样本，以确定对标准治疗反应或抵抗的分子因素。结果令人瞩目：ctDNA水平的轻微增加可预测病理学不完全缓解，且 术前标本中缺乏ctDNA与长期无复发生存期和总生存期相关，其预后价值与pCR状态本身相似。换句话说，手术前的一次简单血液测试可以让患者和医生预览化疗是否如预期般有效。

使用液体活检测量新辅助治疗的有效性

可以从液体活检中获得更多信息，以预测患者对新辅助化疗的反应程度。Magbanua 等人 在 I-SPY 2试验 中提供了关于ctDNA作为反应和结果预测生物标志物作用的有力证据。这项开创性研究在四个时间点收集血液样本：治疗前（T0），紫杉醇化疗开始后3周（T1），紫杉醇和阿霉素方案之间（T2），以及手术前（T3）。

结果非常显著。在T0（治疗前），73%的患者可检测到ctDNA。这一比例随时间稳步下降：T1时为35%，T2时为14%，而在T3（手术前）仅为9%。与清除ctDNA的患者相比，在T1时仍保持ctDNA阳性的患者在新辅助化疗后出现残留病灶的可能性显著更高（非pCR率为83%），而清除ctDNA的患者非pCR率为52%。

令人鼓舞的是，所有在新辅助化疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者在手术时ctDNA均为阴性。在未达到pCR的组别中，ctDNA阳性患者发生转移性复发的风险显著增加。相比之下，非pCR组中的ctDNA阴性患者预后极佳，与达到pCR的患者相似。这表明术前ctDNA升高可能是复发风险增加的早期指标，并有助于识别那些可能在术前通过强化治疗以达到pCR并预防远处复发的患者。

三阴性乳腺癌液体活检的正在进行中的临床试验

目前有大量临床试验正在探索液体活检在三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用。以下是正在积极招募患者的关键研究：

早期三阴性乳腺癌试验

• 辅助卡培他滨治疗期间的连续ctDNA监测（NCT04768426）：一项二期试验，旨在监测标准新辅助化疗后仍有残留病灶的三阴性乳腺癌患者在辅助卡培他滨化疗期间的ctDNA。目标是表征ctDNA谱，并将ctDNA水平与基因组特征及生存率相关联。始于2021年2月，预计持续5年。
• Apollo（NCT04501523）：一项前瞻性二期试验，利用ctDNA在三阴性乳腺癌新辅助化疗后启动术后加量放疗。ctDNA阳性患者被随机分配接受加量治疗或标准治疗。始于2020年8月，预计持续7年。
• PERSEVERE（NCT04849364）：一项二期ctDNA富集、基因组指导的术后新辅助试验。术前治疗后仍有残留三阴性乳腺癌的患者根据血浆ctDNA阳性状态和基因组标志物被分配至三个组别之一。始于2021年8月，预计持续13年。
• ZEST（NCT04915755）：一项随机三期双盲研究，比较尼拉帕利（一种PARP抑制剂）与安慰剂在HER2阴性BRCA突变乳腺癌或具有分子病灶（可检测ctDNA）的三阴性乳腺癌患者术后或完成辅助治疗后的疗效和安全性。始于2021年6月，预计持续8年。
• Safe-De（NCT05058183）：一项评估I期HER2阳性或三阴性乳腺癌化疗降级安全性的试验，评估仅接受手术治疗的患者中的ctDNA检出率。始于2023年6月，预计持续6年。
• ASPRIA（NCT04434040）：一项单臂二期试验，评估阿替利珠单抗（免疫疗法）与sacituzumab govitecan（一种抗体药物偶联物）联合使用，以预防伴有乳腺或淋巴结残留癌症及可检测ctDNA的三阴性乳腺癌患者复发。始于2020年7月，预计持续5年。
• TARMAC（NCT04771871）：一项二期研究，评估接受标准化疗的尼日利亚三阴性乳腺癌患者的治疗反应和microRNA谱，考察循环microRNA和循环肿瘤细胞（CTCs）作为化疗耐药替代标志物的潜力。始于2021年11月，预计持续2年。
• Artemis（NCT04803539）：一项前瞻性二期试验，利用ctDNA识别具有高复发风险的三阴性乳腺癌患者并启动术后加量治疗。始于2021年4月，预计持续7年。
• BreastImmune03（NCT03818685）：一项多中心随机二期研究，比较新辅助化疗（NAC）后仍有残留病灶的三阴性乳腺癌患者的术后放疗联合nivolumab和ipilimumab（均为免疫疗法）与放疗联合卡培他滨。ctDNA检测和分子分型为次要终点。始于2019年7月，预计持续5年。
• OXEL（NCT03487666）：一项关于免疫检查点抑制剂疗法、卡培他滨或联合疗法作为新辅助化疗后仍有残留病灶的三阴性乳腺癌辅助治疗的试点研究，在多个时间点量化ctDNA。始于2018年7月，预计持续4年。
• RESPONSE（NCT05020860）：一项二期试验，关联早期乳腺癌的早期临床反应与病理结果，确定从基线到手术期间ctDNA水平的下降是否与临床或病理反应相关。始于2023年4月，预计持续6年。
• Atorvastatin Trial（NCT03872388）：一项评估atorvastatin（一种降胆固醇药物）在新辅助化疗后未达到pCR的IIB-III期三阴性乳腺癌患者中的研究。主要目标是确定6个月时ctDNA不可检出的患者比例。始于2019年1月，预计持续4年。
• Eliminating Surgery or Radiotherapy（NCT02945579）：一项评估在HER2阳性或三阴性乳腺癌患者接受全身治疗后是否可以安全地消除手术或放疗的试验，以血液和血浆生物标志物的变化作为结果指标。始于2017年1月，预计持续9年。

转移性三阴性乳腺癌试验

• GIM25CAPT（NCT05266937）：一项针对转移性PD-L1阳性三阴性乳腺癌的一线疗法atezolizumab联合carboplatin和paclitaxel的二期试验。使用FoundationOne Liquid NGS面板测量从基线到首次评估以及从首次评估到进展期间的ctDNA变化，并分析基因表达变化。始于2020年7月，预计持续4年。
• 他拉唑帕利试验 (NCT03990896)：一项评估他拉唑帕利（一种PARP抑制剂）在循环肿瘤DNA中检出致病性体细胞BRCA1/2突变的30名转移性乳腺癌患者中的有效性的II期试验。于2021年11月启动，预计持续3年。
• EPIK-B3 (NCT04251533)：一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估alpelisib联合nab-paclitaxel在携带PIK3CA突变（研究部分A）、无PIK3CA突变的PTEN缺失（部分B1）或无论PIK3CA状态如何均存在PTEN缺失（部分B2）的晚期三阴性乳腺癌患者中的疗效。PIK3CA突变通过循环肿瘤DNA确定。于2020年6月启动，预计持续7年。
• 艾立布林 + Copanlisib试验 (NCT04345913)：一项I/II期试验，评估艾立布林联合copanlisib在转移性乳腺癌中的安全性和有效性，并在基线、第2周期第1天及疾病进展时测定循环肿瘤DNA突变谱，以与治疗反应相关联。于2021年3月启动，预计持续3年。
• NADiR (NCT04837209)：一项针对PD-L1阴性或免疫治疗难治性转移性三阴性乳腺癌的niraparib、dostarlimab和放疗II期研究，使用患者特异性NGS检测评估循环肿瘤DNA的变化。于2021年7月启动，预计持续8年。
• 4CAST (NCT04947189)：一项Ib期剂量探索和扩展试验，评估INO-464（一种新型药物）联合化疗在转移性乳腺癌中的疗效，并对肿瘤活检进行基因表达分析（RNA-seq或单细胞RNA-seq），同时对血液中的循环肿瘤DNA进行分析。于2021年11月启动，预计持续4年。
• PAveMenT (NCT04360941)：一项palbociclib联合avelumab治疗转移性雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的Ib期研究，探索循环肿瘤DNA抑制作为潜在疗效生物标志物。于2020年8月启动，预计持续4年。
• Pembrolizumab + GTX-024 (NCT02971761)：一项将pembrolizumab（免疫治疗）与选择性雄激素受体调节剂GTX-024联合用于治疗转移性雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的II期试验，评估其对外周血循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、肿瘤来源外泌体（TEX）及TEX相关免疫生物标志物的影响。于2017年6月启动，预计持续5年。
• CFI-400945 + Durvalumab (NCT04176848)：一项评估CFI-400945（一种PLK4抑制剂）联合durvalumab（免疫治疗）治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌的II期研究，测量循环游离DNA中的免疫效应。于2019年12月启动，预计持续3年。
• RADIOLA (NCT05340413)：一项预测BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C或RAD51D突变或RAD51焦点减少的不可切除局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者对olaparib敏感性的试验。次要终点评估治疗4周后循环肿瘤DNA下降预测olaparib疗效的能力。于2022年3月启动，预计持续2年。

临床意义：这对患者意味着什么

对于三阴性乳腺癌患者，液体活检的潜在影响深远。这项技术最终可能以几种关键方式改变癌症护理：

• 更早发现复发：液体活检可能在影像学扫描可见之前数月检测到癌症复发，从而在疾病负荷较小且更易治疗时允许早期干预。
• 更明智的治疗降级：清除循环肿瘤DNA并达到不可检测水平的患者可能是减少治疗强度的候选者，从而避免不必要的副作用。2017年国际专家共识会议已承认循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞作为指导治疗降级的潜在有用生物标志物。
• 更好的治疗升级：相反，在新辅助治疗期间持续循环肿瘤DNA阳性的患者可被早期识别为无应答者，并可在手术前转换为替代方案——这可能提高其达到病理完全缓解的机会。
• 靶向治疗匹配：能够从血液样本而非组织活检中检测出PIK3CA等可操作突变的能力可以扩大对靶向疗法的获取，特别是在重复组织活检通常困难或高风险的转移性疾病中。
• 实时监测克隆进化：由于循环肿瘤DNA的半衰期仅为几分钟到几小时，它反映了肿瘤的当前状态。随着肿瘤进化并对治疗产生耐药性，循环肿瘤DNA可以捕捉这些变化，可能允许医生在耐药性出现时立即更换治疗方案。

当前液体活检技术的局限性

尽管前景巨大，但液体活检尚未准备好在所有情况下替代传统的组织活检。必须承认几个局限性：

• 并非所有肿瘤都释放可检测的DNA或细胞：某些三阴性乳腺癌肿瘤可能不会向血液中释放足够多的循环肿瘤DNA或循环肿瘤细胞以供检测。例如，在I-SPY 2试验中，即使在治疗开始前，也有27%的患者未检测到循环肿瘤DNA。
• 试验结果不一：SWOG S0500试验未能证明早期基于循环肿瘤细胞的治疗改变改善了预后，这提醒我们仅靠检测是不够的——我们还需要有效的疗法来利用这些信息。
• 异质性差距：正如Rothé等人所示，循环肿瘤细胞中发现的基因变异中仅有38%与肿瘤活检结果相符。液体活检仅能捕捉肿瘤完整遗传图谱的一部分。
• 技术标准化：目前存在多种用于检测和循环肿瘤细胞及循环肿瘤DNA的平台（CELLSEARCH、IE/FC、各种NGS面板、患者特异性检测）。虽然部分平台显示出较高的一致性，但尚未确立 universally accepted 的标准。
• 成本与可及性：高灵敏度微小残留病灶检测和全面基因组面板仍然昂贵，且尚未在所有临床环境中普遍可用。

给患者的建议

对于正在面对三阴性乳腺癌诊断的患者，以下是基于本综述的实用建议：

1. 询问临床试验：上述许多试验正在积极招募患者。请咨询您的肿瘤科医生，您是否有资格参加涉及液体活检的试验，特别是如果您在新辅助化疗后仍有残留病灶或患有转移性三阴性乳腺癌。
2. 了解您的生物标志物：如果您患有三阴性乳腺癌，请询问您的PD-L1状态和胚系BRCA突变状态。这些是目前治疗决策（包括免疫治疗和PARP抑制剂）中最相关的生物标志物。
3. 讨论循环肿瘤DNA检测选项：虽然目前尚未成为所有三阴性乳腺癌患者的标准护理，但学术医学中心越来越多地提供循环肿瘤DNA监测。请咨询您的医生，循环肿瘤DNA检测是否能为您的治疗方案增添有价值的信息。
4. 考虑肿瘤浸润淋巴细胞评估：您活检组织中的肿瘤浸润淋巴细胞计数可提供重要的预后信息。请咨询您的病理学家，您的活检中是否已评估肿瘤浸润淋巴细胞状态。
5. 保持知情：液体活检是肿瘤学中最快速发展的领域之一。今天尚处于实验阶段的技术可能在几年内成为标准护理。请与您的医疗团队就新进展保持开放沟通。

虽然液体活检尚未取代基于组织的标准检测，但本综述中汇编的证据有力地表明，它很快将在三阴性乳腺癌管理中发挥核心作用。目标是更精准、个性化的护理：在正确的时间，为正确的患者，提供正确的治疗。

常见问题解答

什么是液体活检？它与常规肿瘤活检有何不同？

液体活检是一种血液检测，用于检测释放到血液中的与癌症相关的物质，如循环肿瘤DNA或循环肿瘤细胞。与在特定时间点采样特定部位的组织活检不同，液体活检能提供疾病整体的实时快照，并且可以重复进行。

液体活检能检测我的三阴性乳腺癌在治疗后是否会复发吗？

是的，在早期三阴性乳腺癌中，术后或随访期间检测到循环肿瘤DNA可提示微小残留病灶和更高的复发风险。在SUCCESS A试验中，化疗后两年循环肿瘤细胞阳性的患者生存率较差。然而，这尚未成为所有患者的标准护理。

液体活检如何用于测量手术前化疗的效果？

在接受新辅助化疗的患者中，血液样本可随时间追踪循环肿瘤DNA水平。在I-SPY 2试验中，早期持续循环肿瘤DNA阳性的患者更可能在手术时存在残留病灶。所有达到病理完全缓解的患者在术前均为循环肿瘤DNA阴性，表明其可预测治疗反应。

液体活检能帮助医生为三阴性乳腺癌选择靶向治疗吗？

分析循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA可揭示如PIK3CA突变等基因改变。一项小型研究发现，循环肿瘤细胞中的PIK3CA突变在大多数情况下与原发肿瘤相符。这可在无需组织活检的情况下指导转移性疾病的靶向治疗，但仍需更多研究。

液体活检在三阴性乳腺癌中的局限性是什么？

并非所有肿瘤都会释放足够多的DNA或细胞以供检测；在I-SPY 2研究中，27%的患者在治疗前未检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）。此外，液体活检仅能捕捉肿瘤遗传多样性的一部分，不同的检测平台缺乏标准化，且部分试验未能显示通过液体活检指导治疗改变能带来生存获益。

关于三阴性乳腺癌的液体活检和生物标志物，我应该向医生询问哪些问题？

询问您的PD-L1状态、胚系BRCA突变、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），以及ctDNA或循环肿瘤细胞（CTC）检测是否对您有用。咨询临床试验，特别是如果您在新辅助化疗后仍有残留病灶或患有转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。考虑在您的活检组织中进行TIL评估。

如果液体活检显示我在新辅助化疗后仍有残留病灶，我是否应该就三阴性乳腺癌的治疗方案寻求第二诊疗意见？

是的，如果您在新辅助化疗后仍有残留病灶，尤其是当液体活检检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）时，寻求第二诊疗意见可能很有价值。在I-SPY 2试验中，术前持续ctDNA阳性的患者更有可能存在残留病灶，并且转移复发的风险更高。第二诊疗意见可以帮助您探索其他选择，如额外疗法或使用ctDNA指导治疗的临床试验。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "Liquid biopsy in triple-negative breast cancer: unlocking the potential of precision oncology" by R. Mazzeo, J. Sears, L. Palmero, S. Bolzonello, A. A. Davis, L. Gerratana, and F. Puglisi.

Publication: ESMO Open, Volume 9, Issue 10, 2024. Published by Elsevier Ltd on behalf of the European Society for Medical Oncology. DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103700

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它改编自原始科学综述，以使患者和照护者能够获取相关信息。所有临床决策均应与合格的医疗保健提供者协商后作出。