Biópsia Líquida no Câncer de Mama Triplo Negativo: Um Exame de Sangue Simples Que Poderia Revolucionar o Tratamento

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Compreendendo o Câncer de Mama Triplo Negativo
• O Que É uma Biópsia Líquida?
• Células Tumorais Circulantes no TNBC Inicial
• Medindo a Resposta ao Tratamento Antes e Depois da Cirurgia
• Células Tumorais Circulantes no TNBC Metastático
• Detectando Alterações Genéticas Alvo
• Detectando Heterogeneidade Tumoral
• ctDNA no TNBC Inicial: Detectando Doença Residual Mínima
• Usando Biópsia Líquida para Medir a Eficácia da Terapia Neoadjuvante
• Ensaios Clínicos em Andamento sobre Biópsia Líquida para TNBC
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações da Tecnologia Atual de Biópsia Líquida
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A biópsia líquida utiliza exames de sangue para detectar ctDNA ou células tumorais circulantes, fornecendo uma visão em tempo real do TNBC. É um método não invasivo.
• No TNBC inicial, a detecção de ctDNA após a cirurgia pode identificar doença residual mínima e maior risco de recidiva, como demonstrado anteriormente.
• No estudo I-SPY 2, as pacientes que eliminaram o ctDNA até o momento da cirurgia tiveram maior probabilidade de alcançar resposta patológica completa, enquanto o ctDNA persistente aumentou o risco de recorrência.
• A biópsia líquida pode detectar mutações-alvo como PIK3CA na doença metastática, potencialmente orientando a terapia sem a necessidade de biópsia de tecido.
• Existem limitações: nem todos os tumores liberam ctDNA detectável, e os resultados dos estudos variam, portanto, ainda não substitui a biópsia de tecido.

Contexto: Compreendendo o Câncer de Mama Triplo Negativo

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma forma particularmente desafiadora de câncer de mama. É definido pelo que não possui: os tumores TNBC testam negativo para receptores de estrogênio (ER), receptores de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Como esses três alvos comuns para o tratamento do câncer de mama estão ausentes, o TNBC não responde à terapia hormonal ou a medicamentos direcionados ao HER2, como muitos outros cânceres de mama.

O TNBC representa aproximadamente 10%-15% de todos os cânceres de mama. É mais comum em mulheres com menos de 40 anos e é considerado o mais agressivo e altamente heterogêneo de todos os subtipos de câncer de mama. Sua natureza agressiva significa que encontrar maneiras confiáveis de detectar a doença precocemente, prever a resposta ao tratamento e monitorar a recidiva é absolutamente crítico.

Atualmente, as decisões de tratamento para TNBC dependem de vários fatores prognósticos e preditivos, incluindo biomarcadores imuno-histoquímicos como ligante de morte programada 1 (PD-L1) e mutações germinativas no BRCA1/2 (mutações hereditárias nos genes BRCA1 ou BRCA2) que estão presentes em cerca de 10%-20% dos casos de TNBC e levam a uma condição chamada deficiência de recombinação homóloga—um defeito na capacidade da célula de reparar danos ao DNA. Entre os casos de TNBC metastático, aproximadamente 20%-38% das pacientes expressam PD-L1, uma proteína que ajuda os tumores a evadir o sistema imunológico e é um alvo para medicamentos de imunoterapia.

Outro biomarcador importante é a presença de linfócitos infiltrantes do tumor (TILs)—células imunológicas que invadiram o tecido tumoral. Contagens elevadas de TILs estão bem estabelecidas como um fator prognóstico favorável, associadas a melhor prognóstico, melhor resposta à imunoterapia e taxas mais altas de resposta patológica completa (pCR), o que significa que nenhuma célula cancerosa permanece no momento da cirurgia. A localização desses linfócitos também importa: os melhores desfechos ocorrem quando os TILs infiltram tanto o epitélio tumoral (a camada de células que reveste o tumor) quanto o estroma circundante (tecido de suporte). Por outro lado, TILs restritos às margens do tumor ou completamente ausentes estão associados ao pior prognóstico. O Grupo de Trabalho Internacional de Biomarcadores em Imuno-Oncologia confirmou recentemente o papel prognóstico favorável da abundância de TILs no tecido do câncer de mama entre pacientes com TNBC em estágio inicial que não receberam quimioterapia adjuvante (pós-cirurgia) ou neoadjuvante (pré-cirurgia).

Dadas as limitações dos biomarcadores existentes, os pesquisadores estão cada vez mais recorrendo à biópsia líquida—um exame de sangue não invasivo que pode fornecer informações em tempo real sobre a composição genética e o comportamento do tumor. Essa abordagem poderia ajudar os médicos a determinar a eficácia do tratamento tanto no cenário neoadjuvante quanto no adjuvante, detectar recidiva precoce e monitorar como o tumor evolui (evolução clonal) durante o tratamento.

O Que É uma Biópsia Líquida?

A biópsia líquida envolve a análise de componentes liberados pelos tumores nos fluidos corporais. Estes incluem DNA livre circulante (cfDNA)—fragmentos de DNA circulando no sangue—bem como células tumorais circulantes (CTCs) (células cancerosas intactas que se desprenderam do tumor), vesículas extracelulares (pequenos sacos liberados pelas células) e RNA. Esses componentes podem ser detectados no sangue, urina, líquido cefalorraquidiano ou medula óssea, oferecendo uma janela minimamente invasiva para a doença.

Quando mutações são encontradas no cfDNA que correspondem ao perfil genético do tumor, isso é referido como DNA tumoral circulante (ctDNA). Essas mutações servem como marcadores altamente específicos para o câncer. Uma característica fascinante do ctDNA é que sua meia-vida na circulação varia de apenas 16 minutos a 2,5 horas. Isso significa que a análise do ctDNA fornece um retrato em tempo real da doença a qualquer momento—diferentemente das biópsias de tecido tradicionais, que capturam apenas um único ponto no tempo e um único local dentro do tumor.

Os níveis de CTC também carregam informações prognósticas importantes. No câncer de mama metastático, o número de CTCs pode estratificar as pacientes em dois grupos prognósticos: estágio IV indolente (doença de crescimento mais lento) ou estágio IV agressivo, com base em um limiar de 5 ou mais CTCs por 7,5 ml de sangue. As pacientes no grupo de estágio IV indolente exibem uma sobrevida global mediana mais longa (o tempo desde o diagnóstico ou início do tratamento até a morte por qualquer causa).

Células Tumorais Circulantes no TNBC Inicial

Vários estudos marcantes investigaram o valor prognóstico das CTCs no TNBC em estágio inicial. No estudo adjuvante SUCCESS A, os pesquisadores avaliaram a presença de CTCs antes da quimioterapia e novamente dois anos após a quimioterapia em 1.087 pacientes com câncer de mama de alto risco. Dois anos após a conclusão da quimioterapia, 198 pacientes (cerca de 18%) eram CTC positivas. Essa positividade para CTC foi considerada um fator prognóstico independente e estatisticamente significativo para pior sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS—o tempo após o tratamento durante o qual nenhum câncer é detectado). É importante notar que o status de CTC no seguimento de 2 anos foi independente do status de CTC basal. As pacientes que eram CTC positivas tanto no início quanto no seguimento de 2 anos tiveram os piores desfechos de OS e DFS de todos.

Esses achados são importantes porque sugerem que um simples exame de sangue realizado anos após o tratamento inicial poderia identificar pacientes com maior risco de recidiva que poderiam se beneficiar de estratégias de tratamento adicionais ou diferentes.

Medindo a Resposta ao Tratamento Antes e Depois da Cirurgia

No cenário neoadjuvante (quimioterapia administrada antes da cirurgia para reduzir os tumores), as CTCs demonstraram valor clínico significativo. Em pacientes com TNBC não metastático, a presença de uma ou mais CTCs após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante (NAC) foi associada a uma diminuição significativa da sobrevida global e da sobrevida livre de recidiva.

Uma grande meta-análise conduzida por Bidard et al. reuniu dados de 21 estudos que detectaram CTCs usando a metodologia CELLSEARCH aprovada pela FDA em 2.030 pacientes com câncer de mama inicial, dos quais 25,8% tinham TNBC. Os autores demonstraram que as CTCs têm um papel prognóstico em pacientes com câncer de mama inicial tratados com NAC, independente do subtipo tumoral. Isso significa que o status de CTC adiciona informações prognósticas valiosas além do que os médicos já sabem pelas características do tumor, ajudando a refinar os modelos prognósticos atuais.

A detecção de CTCs após a cirurgia ou durante a terapia adjuvante (pós-cirúrgica) também tem sido associada a um mau prognóstico. Em um estudo com 286 mulheres com TNBC inicial, os pesquisadores avaliaram os níveis de CTCs após a cirurgia. Pacientes com mais de 5 CTCs por 7,5 ml de sangue apresentaram desfechos piores em comparação com aquelas com menos de 5 CTCs. Especificamente, pacientes com contagens mais altas de CTCs tiveram uma taxa de recorrência de 22,4% aos sete dias após a cirurgia—um número impressionante que destaca a rapidez com que a doença residual pode se manifestar.

Células Tumorais Circulantes no TNBC Metastático

O valor prognóstico da enumeração de CTCs foi demonstrado no câncer de mama metastático usando vários estudos com a metodologia CELLSEARCH aprovada pela FDA, embora várias outras tecnologias de detecção estejam agora disponíveis. No TNBC metastático, contagens mais altas de CTCs estão consistentemente ligadas a desfechos piores.

Pacientes com contagens de CTCs iguais ou acima do limiar de 5 por 7,5 ml de sangue antes do tratamento, e aqueles que não conseguem eliminar essas células durante o tratamento, têm desfechos significativamente piores em comparação com pacientes que mantêm uma contagem de CTCs inferior a 5 após iniciar a terapia sistêmica. Outro estudo mostrou que pacientes com CTCs de 5 ou mais por 7,5 ml, e/ou aqueles que experimentaram um aumento nas contagens de CTCs em 3-5 semanas e/ou 6-8 semanas após o início do tratamento, tiveram sobrevida livre de progressão (SLP—o tempo durante e após o tratamento em que a doença não piora) e sobrevida global diminuídas.

No entanto, nem todos os resultados foram positivos. O estudo SWOG S0500 não demonstrou melhora nos desfechos clínicos em nenhum subtipo de câncer de mama metastático, incluindo TNBC, ao usar mudanças precoces de tratamento guiadas por CTCs. Isso sugere que apenas detectar e responder ao aumento das contagens de CTCs não se traduz automaticamente em melhor sobrevida—as terapias ainda devem ser eficazes contra a biologia específica do câncer.

Em uma análise retrospectiva, os investigadores classificaram os pacientes em três subgrupos prognósticos com base na enumeração basal de CTCs, confirmando que pacientes com contagens mais altas de CTCs por 7,5 ml de sangue tiveram desfechos piores. Adicionalmente, no estudo TBCRC 001, uma comparação direta de dois métodos de enumeração de CTCs—CELLSEARCH e IE/FC (imunofluorescência/citometria de fluxo)—mostrou alta concordância entre as técnicas. A enumeração de CTCs realizada 7-14 dias após o início do tratamento foi correlacionada com o tempo até a progressão, sugerindo que as CTCs podem servir como um marcador precoce de resposta à terapia direcionada e podem ser um indicador mais confiável do risco de progressão do que as contagens basais.

Uma característica particularmente preocupante das CTCs no TNBC é a formação de aglomerados multicelulares de CTCs. Esses aglomerados celulares estão associados a desfechos piores em comparação com CTCs isoladas. De fato, os aglomerados de CTCs podem promover o desenvolvimento de doença metastática 20 a 100 vezes mais frequentemente do que uma única CTC. Esse achado ressalta a biologia agressiva do TNBC e a importância de detectar e monitorar esses aglomerados.

Detectando Alterações Genéticas Alvo

Além de simplesmente contar CTCs, analisar suas características moleculares pode revelar informações genéticas acionáveis. Abreu et al. imuno-isolaram CTCs de uma coorte de 32 pacientes com TNBC em estágio III e IV usando a tecnologia CELLSEARCH. As amostras foram caracterizadas usando um painel de genes relacionados à agressividade e plasticidade do câncer. A assinatura de expressão identificada nessas CTCs foi associada a um estado híbrido de transição epitélio-mesenquimal (EMT)—um estado no qual as células cancerosas adquirem propriedades que as ajudam a invadir e se espalhar—e um fenótipo semelhante a células-tronco (células com a capacidade de se autorrenovar e semear novos tumores). Essas células agressivas foram detectadas em 42% dos pacientes, e 3 desses pacientes também tinham aglomerados de CTCs. Todos os pacientes positivos para CTCs eram metastáticos no momento da coleta da amostra, e 26% desses pacientes tinham mais de 5 CTCs. Nenhuma correlação foi encontrada entre o número de CTCs e outras características clinicopatológicas, sugerindo que a enumeração de CTCs captura informações biológicas independentes. Pacientes com mais de 5 CTCs tiveram pior sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A plasticidade celular indicada pela EMT híbrida e pela expressão de marcadores de células-tronco nas CTCs foi associada a mau prognóstico e aumento da agressividade tumoral.

Outra alteração alvo é o gene PIK3CA, um gene de câncer acionável já demonstrado como importante no câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal. Pestrin et al. analisaram o status mutacional do PIK3CA dentro de CTCs únicas isoladas de 39 pacientes com câncer de mama metastático, 20 dos quais tinham amostras enriquecidas com 5 ou mais CTCs. Mutações no PIK3CA foram identificadas em seis pacientes, e a discordância entre o status do PIK3CA do tumor primário (tipo selvagem, ou normal) e a CTC correspondente (mutação no éxon 20) foi observada em apenas um paciente. Embora seja um estudo pequeno, ele fornece prova de conceito de que a biópsia líquida pode potencialmente orientar a seleção de terapia direcionada sem a necessidade de biópsias de tecido invasivas.

Detectando Heterogeneidade Tumoral

Um dos maiores desafios no tratamento do TNBC é sua heterogeneidade—o fato de que diferentes partes de um tumor, e diferentes células tumorais dentro do mesmo paciente, podem ter perfis genéticos diferentes. As CTCs mudam suas características durante a disseminação das células tumorais, principalmente através do processo de transição epitélio-mesenquimal (EMT), que, juntamente com a expressão de marcadores de células-tronco, pode facilitar a resistência à quimioterapia e promover a capacidade de metastatizar.

Rothé et al. investigaram a heterogeneidade do câncer de mama metastático analisando CTCs pareadas com biópsias tumorais síncronas de três pacientes com câncer de mama metastático. Considerando a carga mutacional tumoral (TMB) nas biópsias tumorais da paciente com TNBC, 38% de todas as variantes de nucleotídeo único (SNVs) encontradas nas amostras de CTCs também estavam presentes nas biópsias tumorais. Essa sobreposição parcial revela que as CTCs capturam parte, mas não toda, da diversidade genética presente no tumor—destacando tanto o potencial quanto os limites da biópsia líquida para entender a heterogeneidade tumoral. É importante ressaltar que isso também sugere que as CTCs podem refletir subclones (populações celulares distintas dentro de um tumor) que não são facilmente capturados por uma única biópsia de tecido, tornando a biópsia líquida uma ferramenta complementar.

ctDNA no TNBC Inicial: Detectando Doença Residual Mínima

Talvez uma das aplicações mais empolgantes da biópsia líquida seja a detecção de doença residual mínima (DRM)—as pequenas quantidades de células cancerosas que permanecem após o tratamento e são pequenas demais para serem detectadas por imagem ou testes padrão. A Conferência Internacional de Consenso de Especialistas em 2017 concluiu que o ctDNA e as CTCs são biomarcadores potencialmente úteis para orientar a redução da intensidade do tratamento—o que significa que os médicos poderiam reduzir com segurança a intensidade da terapia em pacientes com menor risco de recaída.

Notavelmente, o ctDNA pode ser detectável no câncer de mama inicial usando ensaios de DRM de alta sensibilidade. A detecção de ctDNA após a ressecção cirúrgica reflete a persistência de doença residual micrometastática—aglomerados microscópicos de células cancerosas que se espalharam além do tumor original, mas ainda não são clinicamente detectáveis. Portanto, o ctDNA poderia potencialmente servir como um marcador de doença residual em pacientes com TNBC para orientar decisões terapêuticas após a terapia neoadjuvante.

Com base nesse potencial, o estudo Q-CROC-03 examinou pacientes com TNBC submetidas à quimioterapia neoadjuvante, com biópsias tumorais realizadas antes e depois da quimioterapia, bem como amostras de sangue coletadas antes, durante e após a NAC para determinar fatores moleculares de resposta ou resistência ao tratamento padrão. Os resultados foram impressionantes: um leve aumento nos níveis de ctDNA foi preditivo de resposta patológica incompleta, e a ausência de ctDNA na amostra pré-cirúrgica foi associada à sobrevida livre de recaída e sobrevida global em longo prazo, com um valor prognóstico semelhante ao próprio status de pCR. Em outras palavras, um simples exame de sangue antes da cirurgia poderia dar aos pacientes e médicos uma prévia se a quimioterapia está funcionando tão eficazmente quanto o esperado.

Usando Biópsia Líquida para Medir a Eficácia da Terapia Neoadjuvante

Informações adicionais podem ser obtidas da biópsia líquida para antecipar quão bem um paciente responderá à quimioterapia neoadjuvante. Magbanua et al. forneceram evidências robustas sobre o papel do ctDNA como um biomarcador preditivo de resposta e desfecho no estudo I-SPY 2. Este estudo inovador coletou amostras de sangue em quatro momentos: antes do tratamento (T0), 3 semanas após o início da quimioterapia com paclitaxel (T1), entre os regimes de paclitaxel e antraciclina (T2) e imediatamente antes da cirurgia (T3).

Os resultados foram dramáticos. Em T0 (antes do tratamento), 73% das pacientes apresentavam ctDNA detectável. Essa porcentagem diminuiu de forma constante ao longo do tempo: 35% em T1, 14% em T2 e apenas 9% em T3 (imediatamente antes da cirurgia). As pacientes que permaneceram com ctDNA positivo em T1 tiveram probabilidade significativamente maior de apresentar doença residual após quimioterapia neoadjuvante (taxa de não-pCR de 83%) em comparação com aquelas que eliminaram o ctDNA (taxa de não-pCR de 52%).

De forma encorajadora, todas as pacientes que alcançaram pCR após quimioterapia neoadjuvante estavam com ctDNA negativo no momento da cirurgia. No grupo que não alcançou pCR, as pacientes com ctDNA positivo apresentaram risco significativamente aumentado de recorrência metastática. Em contraste, as pacientes com ctDNA negativo no grupo sem pCR tiveram excelentes desfechos, semelhantes aos daquelas que alcançaram pCR. Isso sugere que o aumento do ctDNA antes da cirurgia pode ser um indicador precoce de risco aumentado de recidiva e poderia ajudar a identificar pacientes que poderiam se beneficiar da intensificação do tratamento antes da cirurgia para alcançar pCR e prevenir recorrência à distância.

Ensaios Clínicos em Andamento sobre Biópsia Líquida no TNBC

Um número substancial de ensaios clínicos está explorando atualmente as aplicações da biópsia líquida no TNBC. Aqui estão os principais estudos que estão recrutando pacientes ativamente:

Ensaios de TNBC em Estágio Inicial

• Monitoramento Seriado de ctDNA Durante Capecitabina Adjuvante (NCT04768426): Um ensaio de fase II monitorando o ctDNA durante a quimioterapia adjuvante com capecitabina em pacientes com TNBC com doença residual após quimioterapia neoadjuvante padrão. O objetivo é caracterizar o perfil do ctDNA e correlacionar os níveis de ctDNA com características genômicas e sobrevida. Iniciado em fevereiro de 2021, duração estimada de 5 anos.
• Apollo (NCT04501523): Um ensaio prospectivo de fase II usando ctDNA para iniciar radioterapia de reforço pós-operatória após quimioterapia neoadjuvante no TNBC. Pacientes com ctDNA positivo são randomizadas para receber terapia de reforço ou terapia padrão. Iniciado em agosto de 2020, duração estimada de 7 anos.
• PERSEVERE (NCT04849364): Um ensaio pós-neoadjuvante de fase II enriquecido por ctDNA e direcionado genomicamente. Pacientes com TNBC residual após terapia pré-operatória são designadas para um de três braços com base na positividade do ctDNA plasmático e em marcadores genômicos. Iniciado em agosto de 2021, duração estimada de 13 anos.
• ZEST (NCT04915755): Um estudo randomizado de fase III, duplo-cego, comparando a eficácia e a segurança de niraparib (um inibidor de PARP) com placebo em participantes com câncer de mama HER2-negativo com mutação BRCA ou TNBC com doença molecular (ctDNA detectável) após cirurgia ou conclusão da terapia adjuvante. Iniciado em junho de 2021, duração estimada de 8 anos.
• Safe-De (NCT05058183): Um ensaio avaliando a redução segura da intensidade da quimioterapia para câncer de mama HER2-positivo ou TNBC em estágio 1, avaliando as taxas de ctDNA em pacientes tratadas apenas com cirurgia. Iniciado em junho de 2023, duração estimada de 6 anos.
• ASPRIA (NCT04434040): Um ensaio de fase II de braço único de atezolizumabe (imunoterapia) combinado com sacituzumabe govitecana (um conjugado anticorpo-fármaco) para prevenir recorrência em pacientes com TNBC com câncer residual na mama ou nos linfonodos e ctDNA detectável. Iniciado em julho de 2020, duração estimada de 5 anos.
• TARMAC (NCT04771871): Um estudo de fase II avaliando a resposta ao tratamento e os perfis de microRNA em mulheres nigerianas com TNBC recebendo quimioterapia padrão, examinando o potencial de microRNA circulante e CTCs como marcadores substitutos de resistência à quimioterapia. Iniciado em novembro de 2021, duração estimada de 2 anos.
• Artemis (NCT04803539): Um ensaio prospectivo de fase II usando ctDNA para identificar pacientes com TNBC com alto risco de recidiva e iniciar terapia de reforço pós-operatória. Iniciado em abril de 2021, duração estimada de 7 anos.
• BreastImmune03 (NCT03818685): Um estudo multicêntrico randomizado de fase II comparando radioterapia pós-operatória mais nivolumabe e ipilimumabe (ambas imunoterapias) versus radioterapia mais capecitabina para pacientes com TNBC com doença residual após NAC. A detecção de ctDNA e a subtipagem molecular são desfechos secundários. Iniciado em julho de 2019, duração estimada de 5 anos.
• OXEL (NCT03487666): Um estudo piloto de terapia com inibidor de checkpoint imunológico, capecitabina ou terapia combinada como tratamento adjuvante para TNBC com doença residual após NAC, com ctDNA quantificado em múltiplos pontos de tempo. Iniciado em julho de 2018, duração estimada de 4 anos.
• RESPONSE (NCT05020860): Um ensaio de fase II correlacionando a resposta clínica precoce com o desfecho patológico no câncer de mama inicial, determinando se uma diminuição nos níveis de ctDNA desde o início até a cirurgia se correlaciona com a resposta clínica ou patológica. Iniciado em abril de 2023, duração estimada de 6 anos.
• Ensaio com Atorvastatina (NCT03872388): Um estudo avaliando a atorvastatina (um medicamento para redução do colesterol) em pacientes com TNBC em estágio IIB-III que não alcançaram pCR após quimioterapia neoadjuvante. O objetivo primário é determinar a proporção de pacientes com CTCs indetectáveis aos 6 meses. Iniciado em janeiro de 2019, duração estimada de 4 anos.
• Eliminação de Cirurgia ou Radioterapia (NCT02945579): Um ensaio avaliando se a cirurgia ou a radioterapia podem ser eliminadas com segurança após terapia sistêmica em pacientes com câncer de mama HER2-positivo ou TNBC, com alterações em biomarcadores sanguíneos e plasmáticos como medidas de desfecho. Iniciado em janeiro de 2017, duração estimada de 9 anos.

Ensaios de TNBC Metastático

• GIM25CAPT (NCT05266937): Um ensaio de fase II de atezolizumabe mais carboplatina mais paclitaxel como terapia de primeira linha no TNBC metastático PD-L1-positivo. Mede a variação do ctDNA desde o início até a primeira avaliação e da primeira avaliação até a progressão, usando o painel FoundationOne Liquid NGS, e analisa alterações na expressão gênica. Iniciado em julho de 2020, duração estimada de 4 anos.
• Ensaio do Talazoparibe (NCT03990896): Um ensaio de fase II avaliando a eficácia do talazoparibe (um inibidor de PARP) em 30 pacientes com câncer de mama metastático que apresentam mutações somáticas patogênicas em BRCA1/2 detectadas no cfDNA. Iniciado em novembro de 2021, duração estimada de 3 anos.
• EPIK-B3 (NCT04251533): Um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliando alpelisibe em combinação com nab-paclitaxel em pacientes com TNBC avançado que apresentam mutação em PIK3CA (parte A do estudo), perda de PTEN sem mutação em PIK3CA (parte B1) ou perda de PTEN independentemente do status de PIK3CA (parte B2). A mutação em PIK3CA é determinada por ctDNA. Iniciado em junho de 2020, duração estimada de 7 anos.
• Ensaio de Eribulina + Copanlisibe (NCT04345913): Um ensaio de fase I/II avaliando a segurança e a eficácia da eribulina combinada com copanlisibe no câncer de mama metastático, determinando os perfis de mutação no ctDNA no início do estudo, no dia 1 do ciclo 2 e na progressão da doença para correlacionar com a resposta ao tratamento. Iniciado em março de 2021, duração estimada de 3 anos.
• NADiR (NCT04837209): Um estudo de fase II de niraparibe, dostarlimabe e radioterapia em TNBC metastático PD-L1-negativo ou refratário à imunoterapia, avaliando alterações no ctDNA por meio de um ensaio de NGS específico para o paciente. Iniciado em julho de 2021, duração estimada de 8 anos.
• 4CAST (NCT04947189): Um ensaio de fase Ib de exploração e expansão de dose avaliando INO-464 (um novo agente) em combinação com quimioterapia no câncer de mama metastático, com análise de expressão gênica (RNA-seq ou RNA-seq de célula única) em biópsias tumorais e análise de ctDNA no sangue. Iniciado em novembro de 2021, duração estimada de 4 anos.
• PAveMenT (NCT04360941): Um estudo de fase Ib de palbociclibe e avelumabe em TNBC metastático com receptor de andrógeno positivo, explorando a supressão do ctDNA como um potencial biomarcador de resposta. Iniciado em agosto de 2020, duração estimada de 4 anos.
• Pembrolizumabe + GTX-024 (NCT02971761): Um ensaio de fase II combinando pembrolizumabe (imunoterapia) com o modulador seletivo do receptor de andrógeno GTX-024 em TNBC metastático com receptor de andrógeno positivo, avaliando o efeito sobre CTCs no sangue periférico, ctDNA, exossomos derivados do tumor (TEX) e biomarcadores imunes associados a TEX. Iniciado em junho de 2017, duração estimada de 5 anos.
• CFI-400945 + Durvalumabe (NCT04176848): Um estudo de fase II de CFI-400945 (um inibidor de PLK4) combinado com durvalumabe (imunoterapia) em TNBC avançado ou metastático, medindo efeitos imunes no cfDNA. Iniciado em dezembro de 2019, duração estimada de 3 anos.
• RADIOLA (NCT05340413): Um ensaio que prevê a sensibilidade ao olaparibe em pacientes com câncer de mama HER2-negativo localmente avançado irressecável ou metastático com mutações em BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D ou baixos focos de RAD51. Um desfecho secundário avalia a capacidade da queda do ctDNA após 4 semanas de tratamento de prever a eficácia do olaparibe. Iniciado em março de 2022, duração estimada de 2 anos.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Para pacientes com TNBC, as potenciais implicações da biópsia líquida são de longo alcance. Essa tecnologia poderia eventualmente transformar o cuidado oncológico de várias maneiras fundamentais:

• Detecção mais precoce de recidiva: A biópsia líquida poderia detectar a recorrência do câncer meses antes de se tornar visível em exames de imagem, potencialmente permitindo uma intervenção mais precoce, quando a carga da doença é menor e mais tratável.
• Desescalonamento mais inteligente do tratamento: Pacientes que eliminam seu ctDNA e atingem níveis indetectáveis podem ser candidatos à redução da intensidade do tratamento, poupando-os de efeitos colaterais desnecessários. A Conferência Internacional de Consenso de Especialistas de 2017 já reconheceu o ctDNA e as CTCs como biomarcadores potencialmente úteis para orientar o desescalonamento do tratamento.
• Melhor intensificação do tratamento: Por outro lado, pacientes que permanecem com ctDNA positivo durante a terapia neoadjuvante podem ser identificados precocemente como não respondedores e poderiam ser trocados para regimes alternativos antes da cirurgia — potencialmente melhorando suas chances de alcançar pCR.
• Correspondência com terapia-alvo: A capacidade de detectar mutações acionáveis como PIK3CA a partir de uma amostra de sangue, em vez de uma biópsia de tecido, poderia ampliar o acesso a terapias-alvo, especialmente na doença metastática, onde biópsias de tecido repetidas costumam ser difíceis ou arriscadas.
• Monitoramento em tempo real da evolução clonal: Como o ctDNA tem meia-vida de apenas minutos a horas, ele reflete o estado atual do tumor. À medida que os tumores evoluem e desenvolvem resistência à terapia, o ctDNA pode capturar essas mudanças, potencialmente permitindo que os médicos troquem os tratamentos no momento em que a resistência surge.

Limitações da Tecnologia Atual de Biópsia Líquida

Apesar de sua enorme promessa, a biópsia líquida ainda não está pronta para substituir as biópsias de tecido tradicionais em todos os cenários. Várias limitações devem ser reconhecidas:

• Nem todos os tumores liberam DNA ou células detectáveis: Alguns tumores TNBC podem não liberar ctDNA ou CTCs suficientes na corrente sanguínea para serem detectados. No ensaio I-SPY 2, por exemplo, 27% dos pacientes não apresentavam ctDNA detectável mesmo antes do início do tratamento.
• Resultados mistos de ensaios: O ensaio SWOG S0500 não conseguiu demonstrar que mudanças precoces de tratamento guiadas por CTC melhoraram os desfechos, lembrando-nos de que a detecção por si só não é suficiente — também precisamos de terapias eficazes para agir com base na informação.
• Lacuna de heterogeneidade: Como demonstrado por Rothé et al., apenas 38% das variantes genéticas encontradas nas CTCs correspondiam às das biópsias tumorais. A biópsia líquida captura apenas parte do quadro genético completo do tumor.
• Padronização tecnológica: Existem múltiplas plataformas diferentes para detectar e analisar CTCs e ctDNA (CELLSEARCH, IE/FC, vários painéis NGS, ensaios específicos para o paciente). Embora algumas mostrem alta concordância, ainda não existe um padrão universalmente aceito.
• Custo e acessibilidade: Ensaios de DRM de alta sensibilidade e painéis genômicos abrangentes continuam caros e ainda não estão universalmente disponíveis em todos os contextos clínicos.

Recomendações para Pacientes

Para pacientes que estão atualmente lidando com um diagnóstico de câncer de mama triplo negativo, aqui estão conselhos práticos baseados nesta revisão:

1. Pergunte sobre ensaios clínicos: Muitos dos ensaios listados acima estão recrutando pacientes ativamente. Pergunte ao seu oncologista se você pode ser elegível para um ensaio envolvendo biópsia líquida, especialmente se você tiver doença residual após quimioterapia neoadjuvante ou câncer de mama triplo negativo metastático.
2. Entenda seus biomarcadores: Se você tem câncer de mama triplo negativo, pergunte sobre seu status de PD-L1 e status de mutações germinativas no BRCA. Estes são atualmente os biomarcadores mais relevantes para decisões de tratamento, incluindo imunoterapia e inibidores de PARP.
3. Discuta as opções de teste de ctDNA: Embora ainda não seja o padrão de tratamento para todas as pacientes com câncer de mama triplo negativo, o monitoramento de ctDNA está sendo cada vez mais oferecido em centros médicos acadêmicos. Pergunte ao seu médico se o teste de ctDNA poderia adicionar informações úteis ao seu plano de tratamento.
4. Considere a avaliação de TILs: A contagem de linfócitos infiltrantes do tumor no tecido da sua biópsia pode fornecer informações prognósticas importantes. Pergunte ao seu patologista se o status de TILs foi avaliado na sua biópsia.
5. Mantenha-se informada: A biópsia líquida é uma das áreas de evolução mais rápida na oncologia. O que é experimental hoje pode se tornar padrão de tratamento em poucos anos. Mantenha o diálogo aberto com sua equipe de cuidados sobre novos desenvolvimentos.

Embora a biópsia líquida ainda não substitua o teste padrão baseado em tecido, as evidências compiladas nesta revisão apresentam um argumento convincente de que em breve ela desempenhará um papel central no manejo do câncer de mama triplo negativo. O objetivo é um cuidado mais preciso e personalizado: o tratamento certo, para o paciente certo, no momento certo.

Perguntas Frequentes

O que é uma biópsia líquida e como ela difere de uma biópsia tumoral comum?

Uma biópsia líquida é um exame de sangue que detecta material relacionado ao câncer, como DNA tumoral circulante ou células tumorais circulantes, liberado na corrente sanguínea. Ao contrário de uma biópsia de tecido, que coleta uma amostra de um local em um determinado momento, a biópsia líquida fornece um retrato em tempo real de toda a doença e pode ser repetida facilmente.

A biópsia líquida pode detectar se meu câncer de mama triplo negativo voltará após o tratamento?

Sim, no câncer de mama triplo negativo inicial, a detecção de ctDNA após a cirurgia ou durante o acompanhamento pode indicar doença residual mínima e um risco maior de recidiva. No ensaio SUCCESS A, pacientes que eram CTC-positivas dois anos após a quimioterapia tiveram pior sobrevida. No entanto, isso ainda não é padrão de tratamento para todas as pacientes.

Como a biópsia líquida é usada para medir o quão bem a quimioterapia está funcionando antes da cirurgia?

Em pacientes recebendo quimioterapia neoadjuvante, amostras de sangue podem rastrear os níveis de ctDNA ao longo do tempo. No ensaio I-SPY 2, pacientes que permaneceram ctDNA-positivas precocemente tinham maior probabilidade de ter doença residual na cirurgia. Todas as pacientes que alcançaram resposta patológica completa eram ctDNA-negativas antes da cirurgia, sugerindo que isso prediz a resposta.

A biópsia líquida pode ajudar os médicos a escolher terapia-alvo para o câncer de mama triplo negativo?

A análise de células tumorais circulantes ou ctDNA pode revelar alterações genéticas como mutações PIK3CA. Um pequeno estudo descobriu que as mutações PIK3CA nas CTCs correspondiam ao tumor primário na maioria dos casos. Isso poderia orientar a terapia-alvo na doença metastática sem a necessidade de uma biópsia de tecido, embora mais pesquisas sejam necessárias.

Quais são as limitações da biópsia líquida para o câncer de mama triplo negativo?

Nem todos os tumores liberam DNA ou células suficientes para serem detectados; no estudo I-SPY 2, 27% não apresentavam ctDNA antes do tratamento. Além disso, a biópsia líquida captura apenas parte da diversidade genética de um tumor, diferentes plataformas de teste carecem de padronização e alguns ensaios clínicos não conseguiram demonstrar benefício de sobrevida com mudanças guiadas pela biópsia líquida.

O que devo perguntar ao meu médico sobre biópsia líquida e biomarcadores para o meu câncer de mama triplo negativo?

Pergunte sobre o seu status de PD-L1, mutações germinativas no BRCA, linfócitos infiltrantes do tumor e se o teste de ctDNA ou CTC pode ser útil. Informe-se sobre ensaios clínicos, especialmente se você tiver doença residual após quimioterapia neoadjuvante ou CMN metastático. Considere a avaliação de TIL no tecido da sua biópsia.

Devo obter uma segunda opinião sobre o meu plano de tratamento do câncer de mama triplo negativo se a biópsia líquida mostrar que tenho doença residual após quimioterapia neoadjuvante?

Sim, uma segunda opinião pode ser valiosa se você tiver doença residual após quimioterapia neoadjuvante, especialmente se a biópsia líquida detectar DNA tumoral circulante (ctDNA). No estudo I-SPY 2, pacientes que permaneceram positivas para ctDNA antes da cirurgia tinham maior probabilidade de ter doença residual e maior risco de recorrência metastática. Uma segunda opinião pode ajudá-la a explorar opções como terapias adicionais ou ensaios clínicos que usam ctDNA para orientar o tratamento. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article: "Liquid biopsy in triple-negative breast cancer: unlocking the potential of precision oncology" by R. Mazzeo, J. Sears, L. Palmero, S. Bolzonello, A. A. Davis, L. Gerratana, and F. Puglisi.

Publication: ESMO Open, Volume 9, Issue 10, 2024. Published by Elsevier Ltd on behalf of the European Society for Medical Oncology. DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103700

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Foi adaptado da revisão científica original para tornar as informações acessíveis a pacientes e cuidadores. Todas as decisões clínicas devem ser tomadas em consulta com um profissional de saúde qualificado.