Eletroporação Irreversível para Câncer de Próstata: Uma Opção de Tratamento Promissora, mas Não Comprovada – O Que os Pacientes Precisam Saber

Índice

• Pontos-Chave
• O Que É Terapia Focal e Por Que Ela É Importante?
• Compreendendo a Eletroporação Irreversível (IRE)
• Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Principais Achados no Tratamento Primário (Estudo com 229 Pacientes)
• Principais Achados no Tratamento de Resgate (Ensaio FIRE)
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes?
• Limitações da Pesquisa Atual
• O Caminho a Seguir: Ensaios Futuros e Recomendações
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A IRE é uma terapia focal que utiliza pulsos elétricos para destruir tumores de próstata, preservando o tecido circundante.
• Em 229 pacientes acompanhados por 5 anos, a IRE apresentou 7% de recorrência dentro da área tratada, mas 24% apresentavam câncer significativo residual fora dela.
• A IRE de resgate após radioterapia mostrou 76% dos pacientes biopsiados livres de câncer significativo, mas 16% desenvolveram metástases.
• Os efeitos colaterais da IRE incluem baixa incidência de nova incontinência urinária, mas um risco de 18% de perda da função erétil suficiente para penetração.
• A IRE não é um padrão de tratamento; ensaios clínicos randomizados e acompanhamento mais longo são necessários para comprovar sua eficácia.

O Que É Terapia Focal e Por Que Ela Importa?

A terapia focal (TF) para câncer de próstata, também chamada de ablação parcial da glândula, é uma estratégia de tratamento que visa destruir apenas a área principal do câncer – a “lesão índice” – deixando o restante da próstata intacto. Essa abordagem foi projetada para reduzir os efeitos colaterais dos tratamentos de glândula inteira, como incontinência urinária e disfunção erétil, mantendo o controle do câncer.

O alvo da terapia focal é o câncer de próstata clinicamente significativo, geralmente definido como Grupo de Grau (GG) 2 a 4 da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP). Historicamente, a terapia focal era realizada com crioterapia (congelamento do tecido) ou ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU), que aquece o tecido por meio de ondas ultrassônicas.

Apesar do interesse crescente, a terapia focal ainda não é um padrão de tratamento estabelecido para homens com câncer de próstata de risco intermediário. Sua popularidade aumentou nos últimos anos, em grande parte devido aos avanços na imagem: a ressonância magnética multiparamétrica (RMmp) e, mais recentemente, o PET/CT com antígeno de membrana específico da próstata (PSMA PET/CT) agora conseguem identificar e estadiar melhor o câncer.

Compreendendo a Eletroporação Irreversível (IRE)

A eletroporação irreversível (IRE) é um tipo mais recente de terapia focal. Ela utiliza pulsos elétricos de alta voltagem aplicados por meio de vários eletrodos de agulha inseridos diretamente na próstata. Esses pulsos criam orifícios permanentes nas membranas externas das células cancerosas, fazendo com que elas se tornem permeáveis, percam seu equilíbrio interno e, por fim, morram.

Os primeiros ensaios clínicos de fase I e II, de pequeno porte, sugeriram que a IRE é segura, com poucos efeitos colaterais graves. No curto prazo (biópsias realizadas dentro de 1 ano após o tratamento), as taxas de recorrência no campo tratado – ou seja, o retorno do câncer na área tratada – ficaram abaixo de 15%. No entanto, esses achados iniciais vieram de estudos com acompanhamento relativamente curto.

Métodos do Estudo: Como a Pesquisa Foi Conduzida

Este editorial discute três artigos de equipes de pesquisa australianas publicados na mesma edição do periódico BJU International. Juntos, eles fornecem os maiores e mais longos dados de acompanhamento sobre IRE para câncer de próstata até o momento, tanto como tratamento de primeira linha (primário) quanto como tratamento de resgate (salvamento) após falha da radioterapia.

O primeiro estudo, liderado por Scheltema e colaboradores, acompanhou 229 pacientes com câncer de próstata localizado tratados com IRE focal. A mediana de acompanhamento foi de 60 meses (5 anos). A grande maioria dos pacientes apresentava doença de risco intermediário (86%), e 7% apresentavam doença de alto risco. Os pacientes foram submetidos a exames periódicos de RMmp como parte do protocolo do estudo, e uma biópsia transperineal por mapeamento com molde foi realizada 12 meses após o tratamento. A principal medida de progressão foi o início de tratamento radical – ou seja, um tratamento de glândula inteira, como cirurgia ou radioterapia – mas os critérios exatos para decidir quando iniciar esse tratamento não foram especificados.

O segundo e o terceiro artigos, de Geboers e colaboradores e Blazevski e colaboradores, concentram-se no uso da IRE em pacientes com câncer de próstata que retornou após a radioterapia (doença radiorrecorrente). O ensaio clínico prospectivo FIRE (número de registro no Australian New Zealand Clinical Trials Registry ACTRN12617000806369) incluiu 37 homens com câncer de próstata radiorrecorrente tratados com IRE focal. Todos os 37 homens apresentavam doença focal com Grupo de Grau ≥ 2, com base em RMmp e biópsia, e 64% apresentavam doença com Grupo de Grau ≥ 3.

Principais Achados no Tratamento Primário (Estudo com 229 Pacientes)

Os resultados de 5 anos do estudo com 229 pacientes são encorajadores em alguns aspectos, mas levantam preocupações em outros.

• Baixa taxa de tratamento radical: Apenas 17% dos pacientes necessitaram posteriormente de tratamento radical (cirurgia ou radioterapia), que foi a definição de progressão do estudo. No entanto, os critérios para iniciar esse tratamento nunca foram claramente definidos.
• Boa adesão à biópsia: Um total de 82% dos pacientes foram submetidos à biópsia planejada 12 meses após o tratamento.
• Baixa recorrência no campo tratado: A recorrência dentro da área tratada foi de apenas 7%, semelhante aos estudos anteriores de IRE.
• Câncer residual fora da área tratada: Entre os pacientes que realizaram biópsia, 24% apresentavam câncer de próstata clinicamente significativo residual, e a maioria desses cânceres foi encontrada fora do campo tratado (fora do campo). Isso significa que, embora a IRE tenha sido eficaz em eliminar o câncer na área tratada, ela não detectou todos os cânceres significativos em outras partes da glândula.
• O controle urinário foi preservado: Praticamente não houve novos casos de incontinência urinária durante o período do estudo, o que é consistente com outros estudos de terapia focal.
• A função sexual foi afetada: No entanto, 18% dos homens que iniciaram o estudo com ereções suficientes para penetração perderam essa capacidade durante o estudo.

Os autores observam que, embora 5 anos de acompanhamento seja mais longo do que em estudos anteriores de IRE, ainda pode ser curto demais. Dados de estudos de vigilância ativa mostram que o tempo até a falha local ou à distância na imagem costuma ser superior a 5 anos, mesmo para doença de risco baixo e intermediário. Além disso, uma única biópsia aos 12 meses pode não detectar muitas falhas tardias. Um estudo recente de HIFU mostrou que um número substancial de falhas definidas por biópsia só foi detectado na segunda biópsia exigida pelo protocolo, aos 24 meses após o tratamento.

Principais Achados no Tratamento de Resgate (Ensaio FIRE)

Tratar o câncer de próstata que recorre após a radioterapia é difícil. Os pacientes têm opções eficazes limitadas, e os efeitos colaterais dos tratamentos de resgate da glândula inteira podem ser graves.

Para contextualizar, o editorial cita dados sobre a prostatectomia radical de resgate (cirurgia para remover a próstata após a falha da radioterapia). Entre os homens submetidos a esse procedimento, as taxas relatadas de recorrência bioquímica (RBQ) em 10 anos – um aumento no antígeno prostático específico (PSA) indicando persistência do câncer – e de sobrevida livre de metástase são de 37% e 77%, respectivamente. Isso significa que, após 10 anos, apenas cerca de 37% dos homens estavam livres de RBQ, e cerca de 77% estavam livres de metástase. Mas o custo é alto: taxas significativas de incontinência urinária, disfunção erétil e estenoses uretrais, independentemente de a cirurgia ser realizada de forma aberta ou minimamente invasiva.

Outras opções de resgate incluem radioterapia de resgate, terapia de privação androgênica (TDA) ou simplesmente observação até o desenvolvimento de metástase e, então, início da TDA.

O ensaio FIRE examinou 37 homens com câncer de próstata radiorrecorrente tratados com IRE focal. Principais resultados:

• Mediana de seguimento: 29 meses.
• A adesão à biópsia foi baixa: Apenas 46% dos pacientes realizaram biópsia 12 meses após o tratamento, o que levanta questões sobre a confiabilidade dos achados.
• Ausência de câncer significativo: Entre os homens que de fato realizaram biópsia, 76% estavam livres de câncer de próstata clinicamente significativo (definido como Grupo de Grau ≥ 2) naquele momento.
• Resultados de imagem: 29 pacientes realizaram PET/CT com PSMA e/ou RMmp; destes, 22 pacientes (76%) foram interpretados como sem evidência de doença.
• Recorrência bioquímica: 7 pacientes apresentaram RBQ durante o estudo, definida pelos critérios de Phoenix (um aumento do PSA acima de um certo limiar).
• Doença metastática: 6 pacientes (16%) desenvolveram doença metastática.

Os autores descrevem esses dados como encorajadores, mas longe de serem definitivos. Eles apontam que os critérios de Phoenix provavelmente subestimam a taxa real de RBQ porque os níveis de PSA após a IRE são baixos desde o início, e o PSA inicial antes do resgate também costuma ser baixo. Sem biópsias de rotina pós-tratamento, é difícil saber se as ablações realmente alteraram a história natural da doença – ou se alguns pacientes poderiam ter progredido de forma semelhante se tivessem sido simplesmente observados ou tratados com terapia da glândula inteira.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes?

Para homens que consideram a IRE como tratamento primário, os dados sugerem que o procedimento é razoavelmente seguro e pode destruir o tumor alvo na maioria dos casos. A baixa taxa de nova incontinência urinária é uma grande vantagem. Mas o risco de deixar câncer significativo fora da área tratada (observado em 24% dos pacientes biopsiados) é um lembrete importante de que o sucesso da terapia focal depende de imagem e mapeamento por biópsia precisos – e que, mesmo com ferramentas modernas, alguns cânceres não são detectados.

Para homens com câncer de próstata radiorrecorrente, a IRE oferece uma opção potencial de resgate que pode ser mais bem tolerada do que a cirurgia ou radioterapia de resgate. O ensaio FIRE mostrou que 76% dos pacientes biopsiados estavam livres de câncer significativo aos 12 meses, com taxas relativamente baixas de complicações graves. No entanto, a baixa taxa de biópsia (46%) e a ocorrência de metástases em 16% dos pacientes deixam claro que a IRE não é uma cura garantida.

Os autores do editorial – liderados pelo Dr. Jonathan Fainberg do Memorial Sloan Kettering Cancer Center – enfatizam que esses resultados são encorajadores, mas não conclusivos. "Os dados aqui apresentados representam o estudo de IRE com a maior coorte de pacientes e o maior seguimento até o momento", escrevem eles. Mas também alertam que 5 anos é pouco tempo para considerar a IRE oncologicamente eficaz, dada a longa história natural do câncer de próstata.

Limitações da Pesquisa Atual

O editorial identifica várias limitações específicas nos estudos revisados:

1. Dados de biópsia incompletos: Em todos os estudos, uma parte dos homens não realizou a biópsia pós-tratamento de 12 meses. Isso limita a generalização dos achados, pois essas biópsias ausentes poderiam conter informações importantes sobre a recorrência.
2. Duração inadequada do seguimento: Uma mediana de seguimento de 5 anos no cenário primário é mais longa do que em estudos anteriores de IRE, mas ainda bem abaixo do tempo para falha local ou à distância observado em estudos de vigilância ativa para doença de risco baixo e intermediário.
3. Momento da biópsia solitária: Uma única biópsia aos 12 meses pode não detectar todas as falhas. Um estudo recente sobre HIFU descobriu que muitas falhas definidas por biópsia só foram detectadas em uma segunda biópsia aos 24 meses.
4. Critérios de progressão pouco claros: No estudo primário, os critérios para iniciar o tratamento radical nunca foram especificados, tornando a taxa de progressão de 17% difícil de interpretar.
5. Limitações do ensaio de resgate: Os critérios de Phoenix para recorrência bioquímica podem subestimar as taxas reais de recorrência após IRE de resgate porque os nadires de PSA são baixos. A falta de biópsia pós-tratamento de rotina no ensaio de resgate é particularmente preocupante.
6. Nenhum ensaio clínico randomizado: Nenhum ensaio randomizado demonstrou ainda que a terapia focal pode atrasar com segurança a necessidade de terapia radical quando comparada à vigilância ativa.

O Caminho a Seguir: Ensaios Futuros e Recomendações

O editorial aponta para um crescente conjunto de pesquisas. Nos Estados Unidos, o ensaio clínico PRESERVE (identificador clinicaltrials.gov NCT04972097) está atualmente recrutando pacientes com câncer de próstata primário para serem tratados com IRE. Esse ensaio também exigirá biópsia pós-tratamento obrigatória. Os autores dizem que estão "aguardando o fechamento do recrutamento e o amadurecimento dos dados".

Para doença radiorrecorrente, os dados australianos são suficientemente encorajadores para justificar o lançamento de um ensaio clínico de IRE focal de resgate nos Estados Unidos, onde a terapia focal de resgate permanece pouco estudada.

No entanto, os autores são claros ao afirmar que o ônus da prova permanece para o tratamento do câncer de próstata primário. "Não houve ensaios clínicos randomizados (ECRs) que tenham demonstrado que a TF pode atrasar com segurança as indicações para terapia radical quando comparada à VA", escrevem eles. Eles também observam que a Food and Drug Administration dos EUA enfatizou que dados maduros de ensaios clínicos randomizados serão essenciais para determinar os benefícios e riscos da terapia focal e, em última análise, determinarão se a terapia focal tem um lugar como opção de tratamento padrão para o câncer de próstata localizado.

Para pacientes considerando IRE hoje:

• Discuta com seu urologista se você é candidato à terapia focal e pergunte sobre seu Grupo de Grau ISUP e achados de imagem.
• Entenda que a IRE ainda não é um tratamento padrão e os dados de controle do câncer a longo prazo ainda estão amadurecendo.
• Se você foi submetido a radioterapia e está considerando IRE de resgate, pergunte sobre a probabilidade de necessitar de tratamento adicional e sobre a importância das biópsias pós-tratamento.
• Considere participar de ensaios clínicos como o PRESERVE ou pergunte ao seu médico sobre outras pesquisas em andamento.
• Avalie as vantagens e desvantagens: a IRE pode preservar melhor a continência urinária do que a terapia de glândula inteira, mas ainda apresenta risco de disfunção erétil (18% no maior estudo primário), e há uma chance real de que câncer significativo possa permanecer fora da área tratada.

Perguntas Frequentes

O que é eletroporação irreversível (IRE) para câncer de próstata?

A IRE é uma terapia focal minimamente invasiva que utiliza pulsos elétricos de alta voltagem aplicados através de eletrodos de agulha inseridos diretamente na próstata. Os pulsos criam poros permanentes nas membranas das células cancerígenas, causando a morte celular. Ao contrário dos tratamentos de glândula inteira, a IRE tem como alvo apenas o tumor principal, visando preservar o tecido saudável circundante e reduzir efeitos colaterais como incontinência e disfunção erétil.

Quão bem a IRE controla o câncer em pacientes recém-diagnosticados?

No maior estudo até o momento, 229 pacientes com câncer de próstata localizado foram tratados com IRE e acompanhados por uma mediana de 5 anos. A recorrência dentro da área tratada foi baixa, de 7%. No entanto, 24% dos pacientes que realizaram biópsia apresentaram câncer clinicamente significativo residual fora da área tratada, e 17% necessitaram posteriormente de tratamento radical.

Quais são os efeitos colaterais da IRE para câncer de próstata?

Em um estudo com 229 pacientes, praticamente nenhuma incontinência urinária nova foi relatada durante o acompanhamento. No entanto, 18% dos homens que inicialmente tinham ereções suficientes para penetração perderam essa capacidade durante o estudo. A IRE é geralmente considerada segura, com poucos efeitos colaterais graves, mas a disfunção erétil continua sendo um risco possível.

A IRE pode ser usada se a radioterapia falhou?

Sim, um estudo chamado ensaio FIRE examinou 37 homens com câncer de próstata que recorreu após a radioterapia. Eles foram tratados com IRE focal. Entre aqueles que fizeram biópsia, 76% estavam livres de câncer clinicamente significativo aos 12 meses. No entanto, 16% de todos os pacientes desenvolveram metástases, e a adesão à biópsia foi baixa, de 46%.

A IRE é um tratamento padrão comprovado para o câncer de próstata?

Não, a IRE ainda não é um tratamento padrão. Especialistas observam que o acompanhamento ainda é muito curto e nenhum ensaio clínico randomizado mostrou que a terapia focal pode adiar com segurança a necessidade de terapia radical em comparação com a vigilância ativa. Os dados de controle do câncer a longo prazo ainda estão amadurecendo, e mais pesquisas são necessárias.

O que significa 24% de câncer residual fora da área tratada para mim?

Em um estudo com 229 pacientes tratados com IRE, 24% daqueles que foram submetidos a biópsia tinham câncer de próstata clinicamente significativo fora da área tratada. Isso significa que a IRE destrói efetivamente o tumor alvo, mas o mapeamento preciso por imagem e biópsia é crucial porque alguns cânceres podem passar despercebidos em outras partes da próstata.

Qual acompanhamento é necessário após a IRE?

Após a IRE, exames periódicos de ressonância magnética multiparamétrica e uma biópsia de mapeamento transperineal por molde aos 12 meses são tipicamente parte do protocolo de pesquisa. No entanto, uma única biópsia aos 12 meses pode não detectar falhas tardias; alguns estudos de HIFU encontraram falhas detectadas apenas em uma segunda biópsia aos 24 meses. Discuta seu plano de acompanhamento com seu urologista.

Devo obter uma segunda opinião antes de escolher a eletroporação irreversível (IRE) para o câncer de próstata?

Sim, uma segunda opinião é aconselhável antes de escolher a IRE, pois ainda não é um tratamento padrão. No maior estudo, 24% dos pacientes tinham câncer significativo residual fora da área tratada, e 18% perderam a função erétil. Para câncer recorrente pós-radiação, 16% desenvolveram metástases. Como os resultados a longo prazo não são comprovados e faltam ensaios randomizados, um especialista independente pode ajudá-lo a ponderar a IRE em relação à vigilância ativa ou à terapia de toda a glândula, e esclarecer a necessidade de biópsias pós-tratamento. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Este artigo voltado para o paciente é baseado no seguinte editorial revisado por pares:

Title: “Focal therapy using irreversible electroporation: reported successes, with clear limitations, in both primary and salvage settings”

Author: Jonathan Fainberg, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Journal: BJU International, 2023;131(Supplement 4):34–35. doi:10.1111/bju.16006

O editorial discute três estudos publicados na mesma edição:

• Scheltema MJ, Geboers B, Blazevski A et al. Median 5-year outcomes of primary focal irreversible electroporation for localised prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15946
• Geboers B, Scheltema MJ, Blazevski A et al. Median 4-year outcomes of salvage irreversible electroporation for localized radio-recurrent prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15948
• Blazevski A, Geboers B, Scheltema MJ et al. Salvage irreversible electroporation for radio-recurrent prostate cancer – the prospective FIRE trial. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15947

Nota: Este artigo é uma tradução de um comentário editorial, não um artigo de pesquisa primária. É fornecido apenas para fins educacionais e não constitui aconselhamento médico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado sobre seu diagnóstico individual e opções de tratamento.