Elettroporazione Irreversibile per il Carcinoma Prostatico: Un'Opzione di Trattamento Promettente ma Non Comprovata – Cosa Devono Sapere i Pazienti

Indice dei Contenuti

• Punti Chiave
• Cos'è la Terapia Focale e Perché è Importante?
• Comprendere l'Elettroporazione Irreversibile (IRE)
• Metodi dello Studio: Come è Stata Condotta la Ricerca
• Risultati Chiave nel Trattamento Primario (Studio su 229 Pazienti)
• Risultati Chiave nel Trattamento di Salvataggio (Studio FIRE)
• Implicazioni Cliniche: Cosa Significa per i Pazienti?
• Limitazioni della Ricerca Attuale
• La Strada da Percorrere: Studi Futuri e Raccomandazioni
• Domande Frequenti
• Informazioni sulla Fonte

Punti Chiave

• L'IRE è una terapia focale che utilizza impulsi elettrici per distruggere i tumori prostatici risparmiando il tessuto circostante.
• In 229 pazienti seguiti per 5 anni, l'IRE ha mostrato una recidiva del 7% all'interno del campo trattato, ma il 24% presentava carcinoma significativo residuo all'esterno.
• L'IRE di salvataggio dopo radioterapia ha mostrato che il 76% dei pazienti sottoposti a biopsia era libero da carcinoma significativo, ma il 16% ha sviluppato metastasi.
• Gli effetti collaterali dell'IRE includono una bassa incidenza di nuova incontinenza urinaria, ma un rischio del 18% di perdere la funzione erettile sufficiente per la penetrazione.
• L'IRE non è uno standard di cura; sono necessari studi randomizzati controllati e un follow-up più lungo per dimostrarne l'efficacia.

Che cos'è la terapia focale e perché è importante?

La terapia focale (FT) per il carcinoma prostatico, chiamata anche ablazione parziale della ghiandola, è una strategia di trattamento che mira a distruggere solo l'area principale del tumore – la "lesione indice" – lasciando intatto il resto della prostata. Questo approccio è progettato per ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti sull'intera ghiandola, come l'incontinenza urinaria e la disfunzione erettile, pur continuando a controllare il tumore.

Il bersaglio della terapia focale è il carcinoma prostatico clinicamente significativo, solitamente definito come Gruppo di Grado (GG) da 2 a 4 della International Society of Urological Pathology (ISUP). Storicamente, la terapia focale veniva eseguita utilizzando la crioterapia (congelamento del tessuto) o gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU), che riscaldano il tessuto mediante onde ultrasoniche.

Nonostante il crescente interesse, la terapia focale non è ancora uno standard di cura consolidato per gli uomini con carcinoma prostatico a rischio intermedio. La sua popolarità è aumentata negli ultimi anni, in gran parte grazie ai miglioramenti nell'imaging: la risonanza magnetica multiparametrica (RMmp) e, più recentemente, la PET/TC con antigene di membrana prostatico-specifico (PSMA PET/TC) possono ora identificare e stadiare meglio il tumore.

Comprendere l'elettroporazione irreversibile (IRE)

L'elettroporazione irreversibile (IRE) è un tipo più recente di terapia focale. Utilizza impulsi elettrici ad alto voltaggio erogati attraverso diversi elettrodi ad ago posizionati direttamente nella prostata. Questi impulsi creano fori permanenti nelle membrane esterne delle cellule tumorali, facendole diventare permeabili, perdere il loro equilibrio interno e, infine, morire.

I primi piccoli studi clinici di fase I e II hanno suggerito che l'IRE è sicura, con pochi effetti collaterali gravi. Nel breve termine (biopsie eseguite entro 1 anno dal trattamento), i tassi di recidiva in-field – ovvero la ricomparsa del tumore nell'area trattata – erano inferiori al 15%. Tuttavia, questi risultati iniziali provenivano da studi con un follow-up relativamente breve.

Metodi dello studio: come è stata condotta la ricerca

Questo editoriale discute tre articoli di gruppi di ricerca australiani pubblicati nello stesso numero della rivista BJU International. Insieme, forniscono i dati di follow-up più ampi e più lunghi sull'IRE per il carcinoma prostatico fino ad oggi, sia come trattamento di prima linea (primario) sia come trattamento di salvataggio (salvage) dopo il fallimento della radioterapia.

Il primo studio, guidato da Scheltema e colleghi, ha seguito 229 pazienti con carcinoma prostatico localizzato trattati con IRE focale. Il follow-up mediano è stato di 60 mesi (5 anni). La grande maggioranza dei pazienti aveva una malattia a rischio intermedio (86%) e il 7% aveva una malattia ad alto rischio. I pazienti sono stati sottoposti a scansioni RMmp periodiche come parte del protocollo dello studio e una biopsia di mappatura transperineale con template è stata eseguita 12 mesi dopo il trattamento. La misura principale della progressione era l'inizio di un trattamento radicale – ovvero un trattamento sull'intera ghiandola come la chirurgia o la radioterapia – ma i criteri esatti per decidere quando iniziare tale trattamento non sono stati specificati.

Il secondo e il terzo articolo, di Geboers e colleghi e Blazevski e colleghi, si concentrano sull'uso dell'IRE in pazienti con carcinoma prostatico recidivato dopo radioterapia (malattia radio-recidivante). Lo studio clinico prospettico FIRE (numero di registrazione dell'Australian New Zealand Clinical Trials Registry ACTRN12617000806369) ha arruolato 37 uomini con carcinoma prostatico radio-recidivante trattati con IRE focale. Tutti i 37 uomini avevano una malattia focale di Gruppo di Grado ≥ 2 sulla base di RMmp e biopsia, e il 64% aveva una malattia di Gruppo di Grado ≥ 3.

Risultati chiave nel trattamento primario (studio su 229 pazienti)

I risultati a 5 anni dello studio su 229 pazienti sono incoraggianti per alcuni aspetti, ma sollevano preoccupazioni per altri.

• Basso tasso di trattamento radicale: Solo il 17% dei pazienti ha richiesto successivamente un trattamento radicale (chirurgia o radioterapia), che era la definizione di progressione dello studio. Tuttavia, i criteri per iniziare tale trattamento non sono mai stati chiaramente definiti.
• Buona aderenza alla biopsia: Un totale dell'82% dei pazienti è stato sottoposto alla biopsia pianificata a 12 mesi dal trattamento.
• Bassa recidiva in-field: La recidiva all'interno dell'area trattata è stata solo del 7%, simile ai precedenti studi sull'IRE.
• Tumore residuo al di fuori dell'area trattata: Tra i pazienti sottoposti a biopsia, il 24% presentava carcinoma prostatico clinicamente significativo residuo, e la maggior parte di questi tumori è stata riscontrata al di fuori del campo trattato (out-of-field). Ciò significa che, sebbene l'IRE sia stata efficace nell'eliminare il tumore nell'area trattata, non ha individuato tutti i tumori significativi altrove nella ghiandola.
• Il controllo urinario è stato preservato: Non si è verificata praticamente alcuna nuova incontinenza urinaria durante il periodo dello studio, in linea con altri studi sulla terapia focale.
• La funzione sessuale è stata influenzata: Tuttavia, il 18% degli uomini che avevano iniziato lo studio con erezioni sufficienti per la penetrazione ha perso tale capacità durante lo studio.

Gli autori osservano che, sebbene 5 anni di follow-up siano più lunghi rispetto ai precedenti studi sull'IRE, potrebbero essere ancora troppo pochi. I dati degli studi sulla sorveglianza attiva mostrano che il tempo alla recidiva locale o a distanza all'imaging è spesso superiore a 5 anni, anche per la malattia a rischio basso e intermedio. Inoltre, una singola biopsia a 12 mesi potrebbe non rilevare molti fallimenti tardivi. Un recente studio sull'HIFU ha mostrato che un numero sostanziale di fallimenti definiti dalla biopsia è stato rilevato solo alla seconda biopsia prevista dal protocollo a 24 mesi dal trattamento.

Risultati chiave nel trattamento di salvataggio (studio FIRE)

Trattare il carcinoma prostatico che recidiva dopo la radioterapia è difficile. I pazienti hanno opzioni efficaci limitate e gli effetti collaterali dei trattamenti di salvataggio sull'intera ghiandola possono essere gravi.

Per contestualizzare, l'editoriale cita i dati sulla prostatectomia radicale di salvataggio (intervento chirurgico per rimuovere la prostata dopo il fallimento della radioterapia). Tra gli uomini sottoposti a questa procedura, i tassi riportati di recidiva biochimica (BCR) a 10 anni – un aumento dell'antigene prostatico specifico (PSA) che indica la persistenza del tumore – e di sopravvivenza libera da metastasi sono rispettivamente del 37% e del 77%. Ciò significa che dopo 10 anni, solo circa il 37% degli uomini era libero da BCR e circa il 77% era libero da metastasi. Ma il costo è elevato: tassi significativi di incontinenza urinaria, disfunzione erettile e stenosi uretrali, indipendentemente dal fatto che l'intervento venga eseguito a cielo aperto o con tecnica mininvasiva.

Altre opzioni di salvataggio includono la radioterapia di salvataggio, la terapia di deprivazione androgenica (ADT) o semplicemente l'osservazione fino allo sviluppo di metastasi e quindi l'inizio dell'ADT.

Lo studio FIRE ha esaminato 37 uomini con carcinoma prostatico radio-recidivato trattati con IRE focale. Risultati chiave:

• Follow-up mediano: 29 mesi.
• L'aderenza alla biopsia è stata bassa: solo il 46% dei pazienti è stato sottoposto a biopsia a 12 mesi dal trattamento, il che solleva dubbi sull'affidabilità dei risultati.
• Assenza di tumore significativo: tra gli uomini che si sono effettivamente sottoposti a biopsia, il 76% era libero da carcinoma prostatico clinicamente significativo (definito come Gruppo di Grado ≥ 2) in quel momento.
• Risultati di imaging: 29 pazienti sono stati sottoposti a PSMA PET/TC e/o RMmp; di questi, 22 pazienti (76%) sono stati interpretati come senza evidenza di malattia.
• Recidiva biochimica: 7 pazienti hanno sviluppato BCR durante lo studio, definita utilizzando i criteri di Phoenix (un aumento del PSA al di sopra di una certa soglia).
• Malattia metastatica: 6 pazienti (16%) hanno sviluppato malattia metastatica.

Gli autori descrivono questi dati come incoraggianti, ma tutt'altro che definitivi. Sottolineano che i criteri di Phoenix probabilmente sottostimano il tasso reale di BCR perché i livelli di PSA dopo IRE sono bassi fin dall'inizio, e anche il PSA iniziale prima del salvataggio è spesso basso. Senza biopsie post-trattamento di routine, è difficile sapere se le ablazioni abbiano effettivamente modificato la storia naturale della malattia – o se alcuni pazienti avrebbero potuto progredire in modo simile se fossero stati semplicemente osservati o trattati con terapia sull'intera ghiandola.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti?

Per gli uomini che considerano l'IRE come trattamento primario, i dati suggeriscono che la procedura è ragionevolmente sicura e può distruggere il tumore bersaglio nella maggior parte dei casi. Il basso tasso di nuova incontinenza urinaria è un grande vantaggio. Ma il rischio di lasciare un tumore significativo al di fuori dell'area trattata (osservato nel 24% dei pazienti sottoposti a biopsia) è un importante promemoria del fatto che il successo della terapia focale dipende da un'accurata mappatura tramite imaging e biopsia – e che anche con gli strumenti moderni, alcuni tumori non vengono rilevati.

Per gli uomini con carcinoma prostatico radio-recidivato, l'IRE offre una potenziale opzione di salvataggio che può essere meglio tollerata rispetto alla chirurgia o alla radioterapia di salvataggio. Lo studio FIRE ha dimostrato che il 76% dei pazienti sottoposti a biopsia era libero da tumore significativo a 12 mesi, con tassi relativamente bassi di complicanze gravi. Tuttavia, il basso tasso di biopsie (46%) e l'insorgenza di metastasi nel 16% dei pazienti rendono chiaro che l'IRE non è una cura garantita.

Gli autori dell'editoriale – guidati dal Dr. Jonathan Fainberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center – sottolineano che questi risultati sono incoraggianti ma non conclusivi. "I dati qui presentati rappresentano lo studio IRE con la più ampia coorte di pazienti e il follow-up più lungo fino ad oggi", scrivono. Ma mettono anche in guardia sul fatto che 5 anni sono troppo pochi per definire l'IRE oncologicamente efficace, data la lunga storia naturale del carcinoma prostatico.

Limiti della ricerca attuale

L'editoriale identifica diversi limiti specifici negli studi esaminati:

1. Dati bioptici incompleti: in tutti gli studi, una parte degli uomini non è stata sottoposta alla biopsia post-trattamento a 12 mesi. Ciò limita la generalizzabilità dei risultati perché le biopsie mancanti avrebbero potuto contenere informazioni importanti sulla recidiva.
2. Durata del follow-up inadeguata: un follow-up mediano di 5 anni nel contesto primario è più lungo rispetto ai precedenti studi IRE, ma ancora ben al di sotto del tempo di fallimento locale o a distanza osservato negli studi di sorveglianza attiva per la malattia a rischio basso e intermedio.
3. Tempistica della biopsia singola: Una singola biopsia a 12 mesi potrebbe non rilevare tutti i fallimenti. Un recente studio sull'HIFU ha rilevato che molti fallimenti definiti dalla biopsia sono stati individuati solo con una seconda biopsia a 24 mesi.
4. Criteri di progressione non chiari: Nello studio primario, i criteri per iniziare il trattamento radicale non sono mai stati specificati, rendendo difficile interpretare il tasso di progressione del 17%.
5. Limiti dello studio di salvataggio: I criteri di Phoenix per la recidiva biochimica potrebbero sottostimare i tassi reali di recidiva dopo IRE di salvataggio perché i nadir del PSA sono bassi. La mancanza di biopsie di routine post-trattamento nello studio di salvataggio è particolarmente preoccupante.
6. Nessuno studio randomizzato controllato: Nessuno studio randomizzato ha ancora dimostrato che la terapia focale possa ritardare in modo sicuro la necessità di una terapia radicale rispetto alla sorveglianza attiva.

La strada da percorrere: studi futuri e raccomandazioni

L'editoriale indica un numero crescente di ricerche in corso. Negli Stati Uniti, lo studio clinico PRESERVE (identificativo clinicaltrials.gov NCT04972097) sta attualmente arruolando pazienti con carcinoma prostatico primario da trattare con IRE. Questo studio richiederà anche una biopsia post-trattamento obbligatoria. Gli autori affermano di essere "in attesa che l'arruolamento si concluda e che i dati maturino".

Per la malattia radio-recidiva, i dati australiani sono abbastanza incoraggianti da giustificare l'avvio di uno studio clinico sull'IRE focale di salvataggio negli Stati Uniti, dove la terapia focale di salvataggio rimane poco studiata.

Tuttavia, gli autori sono chiari sul fatto che l'onere della prova rimane per il trattamento del carcinoma prostatico primario. "Non ci sono stati studi randomizzati controllati (RCT) che abbiano dimostrato che la terapia focale possa ritardare in modo sicuro le indicazioni alla terapia radicale rispetto alla sorveglianza attiva", scrivono. Notano inoltre che la Food and Drug Administration statunitense ha sottolineato che dati maturi provenienti da studi randomizzati controllati saranno essenziali per determinare i benefici e i rischi della terapia focale e determineranno in ultima analisi se la terapia focale avrà un posto come opzione standard di cura per il carcinoma prostatico localizzato.

Per i pazienti che considerano l'IRE oggi:

• Discuta con il Suo urologo se Lei è un candidato alla terapia focale e chieda informazioni sul Suo ISUP Grade Group e sui risultati dell'imaging.
• Comprenda che l'IRE non è ancora uno standard di cura e che i dati sul controllo del tumore a lungo termine sono ancora in fase di maturazione.
• Se Lei è stato sottoposto a radioterapia e sta considerando l'IRE di salvataggio, chieda informazioni sulla probabilità di richiedere un trattamento aggiuntivo e sull'importanza delle biopsie post-trattamento.
• Consideri la possibilità di arruolarsi in studi clinici come PRESERVE o chieda al Suo medico informazioni su altre ricerche in corso.
• Valuti i compromessi: l'IRE può preservare la continenza urinaria meglio della terapia sull'intera ghiandola, ma comporta comunque un rischio di disfunzione erettile (18% nello studio primario più ampio) e c'è una possibilità concreta che un tumore significativo possa rimanere al di fuori dell'area trattata.

Domande frequenti

Che cos'è l'elettroporazione irreversibile (IRE) per il carcinoma prostatico?

L'IRE è una terapia focale minimamente invasiva che utilizza impulsi elettrici ad alto voltaggio erogati tramite elettrodi ad ago inseriti direttamente nella prostata. Gli impulsi creano fori permanenti nelle membrane delle cellule tumorali, causandone la morte. A differenza dei trattamenti sull'intera ghiandola, l'IRE colpisce solo il tumore principale, con l'obiettivo di preservare il tessuto sano circostante e ridurre gli effetti collaterali come l'incontinenza e la disfunzione erettile.

Quanto bene l'IRE controlla il tumore nei pazienti di nuova diagnosi?

Nello studio più ampio fino ad oggi, 229 pazienti con carcinoma prostatico localizzato sono stati trattati con IRE e seguiti per una mediana di 5 anni. La recidiva all'interno dell'area trattata è stata bassa, pari al 7%. Tuttavia, il 24% dei pazienti sottoposti a biopsia presentava un carcinoma clinicamente significativo residuo al di fuori dell'area trattata e il 17% ha successivamente richiesto un trattamento radicale.

Quali sono gli effetti collaterali dell'IRE per il carcinoma prostatico?

In uno studio su 229 pazienti, durante il follow-up non è stata segnalata praticamente alcuna nuova incontinenza urinaria. Tuttavia, il 18% degli uomini che inizialmente avevano erezioni sufficienti per la penetrazione ha perso questa capacità durante lo studio. L'IRE è generalmente considerata sicura, con pochi effetti collaterali gravi, ma la disfunzione erettile rimane un rischio possibile.

L'IRE può essere utilizzata se la radioterapia non ha funzionato?

Sì, uno studio chiamato FIRE trial ha esaminato 37 uomini con carcinoma prostatico recidivato dopo la radioterapia. Sono stati trattati con IRE focale. Tra coloro che si sono sottoposti a biopsia, il 76% era libero da carcinoma clinicamente significativo a 12 mesi. Tuttavia, il 16% di tutti i pazienti ha sviluppato metastasi e l'aderenza alla biopsia è stata bassa, pari al 46%.

L'IRE è un trattamento standard comprovato per il carcinoma prostatico?

No, l'IRE non è ancora uno standard di cura. Gli esperti sottolineano che il follow-up è ancora troppo breve e che nessuno studio randomizzato controllato ha dimostrato che la terapia focale possa ritardare in modo sicuro la necessità di una terapia radicale rispetto alla sorveglianza attiva. I dati sul controllo del tumore a lungo termine sono ancora in fase di maturazione e sono necessarie ulteriori ricerche.

Cosa significa per me un 24% di tumore residuo al di fuori dell'area trattata?

In uno studio su 229 pazienti trattati con IRE, il 24% di coloro che si sono sottoposti a biopsia presentava un carcinoma prostatico clinicamente significativo al di fuori dell'area trattata. Ciò significa che l'IRE distrugge efficacemente il tumore bersaglio, ma una mappatura accurata tramite imaging e biopsia è fondamentale, poiché alcuni tumori possono non essere rilevati in altre parti della prostata.

Quale follow-up è necessario dopo l'IRE?

Dopo l'IRE, scansioni periodiche di risonanza magnetica multiparametrica e una biopsia di mappatura transperineale con template a 12 mesi fanno tipicamente parte del protocollo di ricerca. Tuttavia, una singola biopsia a 12 mesi potrebbe non rilevare fallimenti tardivi; alcuni studi sull'HIFU hanno rilevato fallimenti solo con una seconda biopsia a 24 mesi. Discuta il suo piano di follow-up con il suo urologo.

Dovrei richiedere un secondo parere prima di scegliere l'elettroporazione irreversibile (IRE) per il carcinoma prostatico?

Sì, un secondo parere è consigliabile prima di scegliere l'IRE, poiché non è ancora un trattamento standard. Nello studio più ampio, il 24% dei pazienti presentava un tumore significativo residuo al di fuori dell'area trattata e il 18% ha perso la funzione erettile. Per il tumore recidivato dopo radioterapia, il 16% ha sviluppato metastasi. Poiché gli esiti a lungo termine non sono comprovati e mancano studi randomizzati, un esperto indipendente può aiutarla a valutare l'IRE rispetto alla sorveglianza attiva o alla terapia dell'intera ghiandola e a chiarire la necessità di biopsie post-trattamento. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa sul seguente editoriale sottoposto a revisione paritaria:

Title: “Focal therapy using irreversible electroporation: reported successes, with clear limitations, in both primary and salvage settings”

Author: Jonathan Fainberg, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Journal: BJU International, 2023;131(Supplement 4):34–35. doi:10.1111/bju.16006

L'editoriale discute tre studi pubblicati nello stesso numero:

• Scheltema MJ, Geboers B, Blazevski A et al. Median 5-year outcomes of primary focal irreversible electroporation for localised prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15946
• Geboers B, Scheltema MJ, Blazevski A et al. Median 4-year outcomes of salvage irreversible electroporation for localized radio-recurrent prostate cancer. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15948
• Blazevski A, Geboers B, Scheltema MJ et al. Salvage irreversible electroporation for radio-recurrent prostate cancer – the prospective FIRE trial. BJU Int 2023. doi:10.1111/bju.15947

Nota: Questo articolo è la traduzione di un commento editoriale, non di un articolo di ricerca originale. È fornito esclusivamente a scopo educativo e non costituisce un consiglio medico. Consulti sempre un professionista sanitario qualificato in merito alla sua diagnosi individuale e alle opzioni di trattamento.