Neratinibe para Câncer de Mama HER2-Positivo: Uma Opção de Tratamento Negligenciada

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Compreendendo o Câncer de Mama HER2-Positivo
• O Desafio da Metástase Cerebral
• O Que é Neratinibe?
• Como o Neratinibe Funciona
• Como o Corpo Processa o Neratinibe
• Ensaios Clínicos do Neratinibe
• Ensaios de Fase 1: Encontrando a Dose Certa
• Ensaios de Fase 1/2: Dados Iniciais de Eficácia
• Ensaios de Fase 2: Testes em Câncer Avançado
• Ensaios de Fase 3: Comparando Tratamentos
• Neratinibe e Metástases no Sistema Nervoso Central
• Neratinibe para Cânceres HER2-Negativo e com Mutação HER2
• Mecanismos de Resistência ao Neratinibe
• Segurança e Efeitos Colaterais
• Implicações Clínicas para Pacientes
• Limitações das Evidências
• Recomendações e Direções Futuras
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• O neratinibe é um inibidor de tirosina quinase oral aprovado para câncer de mama HER2 positivo, usado como terapia adjuvante estendida e em doença avançada com capecitabina.
• A diarreia é o efeito colateral mais comum, relatada em até 88% dos pacientes em um ensaio de fase 1, e pode ser controlada com loperamida e ajustes de dose.
• No ensaio NEfERT-T, a recorrência no sistema nervoso central foi de 8,3% com neratinibe mais paclitaxel versus 17,3% com trastuzumabe mais paclitaxel.
• O ensaio ExteNET em 2.840 pacientes mostrou sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos de 90,2% com neratinibe versus 87,7% com placebo.
• O neratinibe mostrou alguma atividade em cânceres de mama com mutação HER2, mas mais pesquisas são necessárias para determinar seu uso ideal nesse cenário.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante

O câncer de mama é o câncer mais comum entre mulheres em todo o mundo. É também a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer. Pesquisadores fizeram progressos significativos no tratamento de um subtipo particular de câncer de mama chamado câncer de mama HER2 positivo. No entanto, desafios permanecem, especialmente quando o câncer se espalha para o cérebro.

Este artigo de revisão se concentra em um medicamento chamado neratinibe. Os autores examinaram todas as pesquisas publicadas sobre o neratinibe para entender sua eficácia, segurança e papel potencial no tratamento do câncer de mama. Eles prestaram atenção especial em como o neratinibe poderia ajudar pacientes cujo câncer se espalhou para o sistema nervoso central (SNC), que inclui o cérebro e a medula espinal.

O sistema nervoso central é protegido por barreiras que dificultam que muitos medicamentos contra o câncer alcancem os tumores ali. Este tem sido um grande obstáculo no tratamento do câncer de mama que se espalha para o cérebro. Os autores queriam explorar se o neratinibe, devido às suas propriedades únicas, poderia superar essa barreira e fornecer uma nova opção para os pacientes.

Compreendendo o Câncer de Mama HER2-Positivo

O receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) é uma proteína que ajuda as células a crescer e se dividir. Em cerca de 20% a 30% dos pacientes com câncer de mama, essa proteína é superproduzida, o que é chamado de superexpressão de HER2. Isso faz o câncer crescer de forma mais agressiva e o torna mais resistente aos tratamentos tradicionais.

Antes de os médicos desenvolverem medicamentos que visam especificamente o HER2, os pacientes com câncer de mama HER2 positivo tinham um prognóstico ruim. A introdução de tratamentos anti-HER2, como o anticorpo monoclonal trastuzumabe (Herceptin), melhorou drasticamente os resultados tanto para o câncer de mama HER2 positivo em estágio inicial quanto avançado.

No entanto, o trastuzumabe não está isento de limitações. Muitos pacientes eventualmente desenvolvem resistência ao trastuzumabe, o que significa que o medicamento para de funcionar. Além disso, o trastuzumabe é uma molécula grande que não consegue atravessar efetivamente a barreira hematoencefálica. Isso significa que ele não consegue alcançar as células cancerígenas que se espalharam para o cérebro.

É aqui que entram os inibidores de tirosina quinase (TKIs) como o neratinibe. Os TKIs são moléculas pequenas que podem entrar no sistema nervoso central. Eles oferecem uma vantagem potencial sobre os anticorpos monoclonais para o tratamento do câncer que se espalhou para o cérebro.

O Desafio da Metástase Cerebral

O câncer de mama que se disseminou para o cérebro, denominado metástase cerebral de câncer de mama (BCBM), é uma complicação grave. É uma causa importante de morbidade e mortalidade em pacientes com câncer de mama metastático (MBC), o que significa câncer que se disseminou além da mama e dos linfonodos próximos.

Pacientes com câncer de mama HER2 positivo apresentam um risco particularmente alto de desenvolver metástases cerebrais. Isso torna a busca por tratamentos eficazes para o envolvimento do SNC uma prioridade crítica.

O tratamento de metástases cerebrais é complexo. Os médicos geralmente utilizam uma abordagem multidisciplinar, o que significa que uma equipe de especialistas trabalha em conjunto. Os objetivos do tratamento são controlar as lesões metastáticas, melhorar os sintomas, manter a qualidade de vida e prolongar a sobrevida tanto quanto possível.

As opções de tratamento para metástases cerebrais incluem:

• Cirurgia para remover tumores
• Radioterapia, incluindo radiocirurgia estereotáxica (SRS) e radioterapia de crânio total (WBRT)
• Quimioterapia
• Cuidados de suporte para controlar os sintomas

A abordagem geral é priorizar a cirurgia e/ou radioterapia para lesões do SNC quando a condição geral do paciente permitir. A terapia sistêmica, que trata o corpo inteiro, é então considerada.

No entanto, três barreiras principais limitam a eficácia com que os medicamentos podem atingir os tumores no sistema nervoso central:

1. A barreira hematoencefálica (BHE), que protege o cérebro de substâncias nocivas no sangue
2. A barreira hematotumoral (BHT), que se forma ao redor dos tumores
3. A barreira hematoliquórica, que protege o líquido que envolve o cérebro e a medula espinal

Essas barreiras impedem que muitos medicamentos anticâncer atinjam concentrações eficazes no cérebro. É por isso que medicamentos de moléculas pequenas como o neratinibe são de grande interesse. Eles têm o potencial de atravessar essas barreiras e atingir as células cancerígenas no sistema nervoso central.

O que é Neratinibe?

O neratinibe, vendido sob a marca Nerlynx, é um medicamento oral aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2017. Pertence a uma classe de medicamentos chamados inibidores de tirosina quinase (TKIs).

O neratinibe é um TKI pan-humano, o que significa que tem como alvo múltiplos receptores do fator de crescimento epidérmico humano. Especificamente, ele se liga irreversivelmente ao HER1 (também chamado EGFR), HER2 e HER4. Isso é diferente de alguns outros TKIs que se ligam de forma reversível.

O neratinibe foi desenvolvido a partir de um composto chamado pelitinibe. É um TKI de segunda geração projetado para ser uma molécula pequena que pode entrar nas células e bloquear vias de sinalização específicas que impulsionam o crescimento do câncer.

O medicamento é fabricado pela Puma Biotechnology Inc. em Los Angeles, Califórnia. Está disponível como comprimido oral, o que o torna conveniente para os pacientes tomarem em casa.

Como o Neratinibe Funciona

O neratinibe atua bloqueando a atividade dos receptores HER1, HER2 e HER4. Esses receptores estão localizados na superfície das células e normalmente ajudam a regular o crescimento e a divisão celular. No câncer de mama HER2 positivo, esses receptores estão hiperativos, levando ao crescimento descontrolado do câncer.

Quando o neratinibe se liga a esses receptores, ele os impede de enviar sinais que ordenam que as células cancerosas cresçam e se multipliquem. Especificamente, o neratinibe bloqueia a interação entre esses receptores e o trifosfato de adenosina (ATP), que é a molécula de energia que as células usam para impulsionar muitos processos. Ao bloquear essa interação, o neratinibe impede que os receptores sejam ativados.

O neratinibe também inibe várias vias de sinalização a jusante que estão envolvidas no crescimento do câncer. Essas incluem:

• A via RAS-RAF-MEK-ERK
• A via PI3K-AKT-mTOR
• A via MAPK
• A via AKT

Essas vias regulam processos celulares importantes, incluindo a proliferação celular (crescimento) e a apoptose (morte celular programada). Ao bloquear essas vias, o neratinibe pode retardar ou interromper o crescimento do câncer e promover a morte das células cancerosas.

Além disso, o neratinibe pode reverter a resistência a múltiplos fármacos por meio dos transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC). A resistência a múltiplos fármacos é um grande problema no tratamento do câncer, em que as células cancerosas se tornam resistentes a vários medicamentos. Ao reverter essa resistência, o neratinibe pode ajudar outros medicamentos contra o câncer a funcionarem melhor.

O neratinibe também reduz a expressão de outros receptores tirosina quinase (RTKs) e de proteínas RAS mutantes. Ele inibe de forma potente a proliferação de células que expressam EGFR e HER2. Essa inibição está associada à parada do ciclo celular na transição da fase G1 para a fase S, o que significa que as células cancerosas param de se dividir. O neratinibe também induz a apoptose, que é a morte celular programada.

Outros efeitos do neratinibe incluem o aumento da expressão de uma proteína chamada Proteína 27 e a diminuição da expressão da Ciclina D1. Essas alterações também contribuem para os efeitos anticancerígenos do medicamento.

Como o Corpo Processa o Neratinibe

Compreender como o corpo processa um medicamento, chamado farmacocinética, é importante para determinar a dose adequada e prever os efeitos colaterais.

O neratinibe é metabolizado (decomposto) principalmente por uma enzima no fígado chamada CYP3A4. Uma proporção menor é metabolizada por outra enzima chamada Flavina contendo Monooxigenase (FMO).

O medicamento é excretado principalmente nas fezes. A meia-vida do neratinibe, que é o tempo necessário para que metade do medicamento seja eliminada do corpo, é de 7 a 17 horas. O tempo de pico do medicamento, ou seja, quando ele atinge sua concentração mais alta no sangue, é de 2 a 8 horas após a administração.

Os alimentos podem afetar a forma como o neratinibe é absorvido. Uma refeição rica em gordura aumenta a absorção do neratinibe. A absorção do medicamento também é afetada pelo pH gástrico, que é o nível de acidez no estômago. Esses fatores podem precisar ser considerados ao orientar os pacientes sobre como tomar a medicação.

Ensaios Clínicos do Neratinibe

A eficácia do neratinibe no tratamento do câncer de mama foi investigada em vários ensaios clínicos. Esses incluem estudos de fase 1, fase 2 e fase 3, que representam estágios de pesquisa progressivamente maiores e mais rigorosos.

Os ensaios de fase 1 são estudos pequenos projetados principalmente para determinar a dose mais segura de um medicamento e identificar os efeitos colaterais. Os ensaios de fase 2 testam se o medicamento funciona em um grupo maior de pacientes. Os ensaios de fase 3 comparam o novo medicamento com os tratamentos existentes em populações ainda maiores.

Ensaios de Fase 1: Encontrando a Dose Certa

O primeiro ensaio de fase 1 em humanos do neratinibe foi um estudo aberto. Isso significa que tanto os pesquisadores quanto os pacientes sabiam qual tratamento estava sendo administrado. O estudo foi desenhado para determinar a toxicidade limitante da dose (TLD). A TLD é a dose na qual ocorrem efeitos colaterais inaceitáveis. O estudo também determinou a dose máxima tolerada (DMT). A DMT é a dose mais alta que os pacientes podem receber sem efeitos colaterais graves.

Este ensaio incluiu 72 pacientes com tumores sólidos HER2-positivos ou EGFR-positivos. Os tipos de câncer incluíram:

• Câncer de mama (40% dos pacientes)
• Câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP; 21%)
• Câncer de ovário (8%)
• Câncer colorretal (6%)
• Glioblastoma (6%)
• Câncer renal (4%)
• Câncer de pâncreas (3%)
• Outros cânceres (13%)

Os pacientes inicialmente receberam doses orais únicas de neratinibe variando de 40 mg a 500 mg por dia, administradas com alimentos. Isso foi seguido por um período de observação de uma semana para avaliar os perfis farmacocinéticos de dose única e os eventos adversos (EAs).

O neratinibe foi bem tolerado. O evento adverso mais comum foi diarreia, que ocorreu em 88% dos pacientes. Eventos adversos relacionados ao neratinibe de grau 3 ou superior ocorreram em 39% de todos os pacientes. A dose máxima tolerada foi determinada como sendo de 320 mg por dia.

Entre os 25 pacientes com câncer de mama que foram avaliados quanto à eficácia do tratamento, resposta parcial (RP) foi observada em 8 pacientes (32%), e doença estável (DE) foi observada em 1 paciente (4%).

Outro estudo multicêntrico, aberto, de escalonamento de dose de fase 1 foi conduzido em pacientes japoneses com tumores sólidos avançados. Este estudo incluiu 21 pacientes, incluindo 3 com câncer de mama. A dose máxima tolerada de neratinibe também foi determinada como sendo de 320 mg. Dois pacientes com câncer de mama tiveram respostas parciais. Eventos adversos de grau 3 relacionados ao neratinibe em dois ou mais pacientes foram diarreia e anorexia (perda de apetite). Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética do neratinibe foram consistentes com aqueles relatados para pacientes não japoneses.

Um terceiro ensaio aberto de escalonamento de dose de fase 1 foi conduzido pelo Programa de Pesquisa da Fundação NSABP. Este estudo recrutou 21 pacientes para determinar a dose máxima tolerada, segurança e eficácia do neratinibe em doses de 120 a 240 mg por dia. O medicamento foi administrado em combinação com trastuzumabe e paclitaxel em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que haviam sido previamente tratadas com agentes anti-HER e um taxano.

Respostas objetivas ocorreram em 8 pacientes (38%). Resposta completa (RC) mais resposta parcial mais doença estável por pelo menos 24 semanas ocorreram em 11 pacientes (52%). A mediana do tempo até a progressão do tumor (TPT) foi de 3,7 meses.

Em termos de segurança, a toxicidade gastrointestinal, como diarreia, permaneceu o evento adverso mais comum. Diarreia de grau 3 ocorreu em 8 pacientes (38%). Nenhum paciente apresentou diarreia de grau 4.

Um estudo subsequente multicêntrico, aberto, de escalonamento de dose de fase 1b chamado Ensaio FB-10 da Fundação NSABP avaliou trastuzumabe-entansina (T-DM1) mais neratinibe em mulheres com câncer de mama metastático HER2-positivo. Cinco instituições incluíram 27 pacientes que haviam progredido com trastuzumabe, pertuzumabe e um taxano.

As pacientes foram tratadas com T-DM1 a 3,6 mg/kg por via intravenosa a cada 3 semanas e neratinibe em escalonamento de dose de 120, 160, 200 ou 240 mg por dia por via oral. Entre as pacientes avaliáveis em todas as doses de neratinibe, 63% tiveram uma resposta objetiva e 7% tiveram uma resposta completa.

O estudo também sugeriu que o mecanismo de resistência ao anticorpo HER2 pode envolver a internalização do p185 HER2 e a alta expressão do p95 HER2. A diarreia foi o evento adverso mais comum, com todos os graus ocorrendo em 23 pacientes (93%) e grau 3 em 22%. A diarreia que se desenvolveu precocemente durante o tratamento pôde ser facilmente controlada e bem manejada. O manejo incluiu a descontinuação temporária ou redução da dose do medicamento e/ou o uso de medicamentos antidiarreicos intensivos como profilaxia (tratamento preventivo).

O evento adverso mais comum da neratinibe foi toxicidade gastrointestinal, como diarreia. Em pacientes com câncer de mama, a taxa de resposta da neratinibe foi de pelo menos 32%. A taxa de resposta foi maior quando a neratinibe foi usada em conjunto com outros agentes anti-HER2, chegando a 63% quando combinada com T-DM1.

Esses dados de fase 1 estabeleceram a base para estudos de fase 2 adicionais para determinar melhor a eficácia e a segurança de regimes baseados em neratinibe. A dose máxima tolerada de neratinibe na fase 1 foi de 320 mg por dia. No entanto, a experiência clínica adicional indicou taxas inaceitáveis de diarreia nessa dose. Como monoterapia, a dose de 240 mg por dia foi usada para os estudos de fase 2.

Ensaios de Fase 1/2: Dados Iniciais de Eficácia

Um ensaio de fase 1/2 conduzido por Awada A e colaboradores avaliou a segurança e a eficácia de neratinibe e vimorrelbina em pacientes com tumores sólidos, incluindo câncer de mama metastático HER2-positivo. Doze pacientes foram incluídos na fase 1 e 79 pacientes foram incluídos na fase 2.

Na fase 1 com 12 pacientes, neratinibe a 240 mg mais vimorrelbina a 25 mg/m2 foi estabelecida como a dose máxima tolerada. Na fase 2 com 79 pacientes, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 41% em pacientes sem tratamento prévio com lapatinibe e 8% em pacientes com tratamento prévio com lapatinibe.

Um total de 26 pacientes (29%) apresentou diarreia de grau 3. Três pacientes (3%) descontinuaram o tratamento devido à diarreia.

Em outro estudo de fase 1/2, aberto, de duas partes, a dose máxima tolerada foi avaliada. A dose foi neratinibe oral a 240 mg uma vez ao dia mais paclitaxel intravenoso a 80 mg/m2 nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Este estudo incluiu 110 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou metastático. A taxa de resposta objetiva foi de 73%. A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 57 semanas.

Outro estudo de fase 1/2 avaliou neratinibe a 240 mg por via oral mais capecitabina a 1.500 mg/m2 por via oral nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Este estudo incluiu 105 pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo. A taxa de resposta objetiva foi de 64% em pacientes sem tratamento prévio com lapatinibe e 57% em pacientes com tratamento prévio com lapatinibe. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 40,3 semanas em pacientes sem lapatinibe prévio e 35,9 semanas em pacientes com lapatinibe prévio.

Ensaios de Fase 2: Testes em Câncer Avançado

Vários ensaios de fase 2 avaliaram a neratinibe em vários cenários para o tratamento do câncer de mama.

Um ensaio multinacional de fase 2 conduzido por Burstein HJ e colaboradores avaliou neratinibe a 240 mg por via oral diariamente em 136 pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado. A taxa de resposta objetiva foi de 24% em pacientes com tratamento prévio com trastuzumabe e 56% em pacientes sem tratamento prévio com trastuzumabe. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 22,3 semanas em pacientes com trastuzumabe prévio e 39,6 semanas em pacientes sem trastuzumabe prévio. A mediana de sobrevida global (OS) foi de 19,7 meses versus 23,6 meses.

Outro ensaio multinacional de fase 2 conduzido por Martin M e colaboradores comparou neratinibe a 240 mg por via oral diariamente versus lapatinibe a 1.250 mg por via oral diariamente. Ambos os medicamentos foram combinados com capecitabina a 2.000 mg/m2 nos Dias 1 a 14 de cada ciclo de 21 dias. Este estudo incluiu 233 pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,5 meses versus 6,8 meses. A taxa de resposta objetiva foi de 29% versus 41%. A taxa de resposta completa foi de 8%.

Um ensaio multinacional de fase 2 conduzido por Freedman e colaboradores avaliou neratinibe a 240 mg por via oral diariamente em 40 pacientes com câncer de mama HER2-positivo e metástases cerebrais (BCBM). A mediana de sobrevida global foi de 8,7 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 1,9 meses. A taxa de resposta das lesões cerebrais foi de 8%, e apenas três pacientes tiveram uma resposta parcial.

Um ensaio de fase 2 conduzido por Park JW e colaboradores avaliou neratinibe a 240 mg por via oral diariamente versus trastuzumabe. O trastuzumabe foi administrado em uma dose de ataque de 4 mg/kg seguida por uma dose de manutenção de 2 mg/kg por via intravenosa para o primeiro ciclo. Em seguida, o trastuzumabe foi administrado a 4 mg/kg para os ciclos 2 a 12. O ensaio incluiu 139 pacientes com câncer de mama inicial. A taxa de resposta patológica completa foi de 56% versus 33%.

Um ensaio multinacional de fase 2 conduzido por Awada A e colaboradores avaliou neratinibe a 240 mg por via oral combinado com paclitaxel. O paclitaxel foi administrado a 80 mg/m2 por via intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias. O ensaio incluiu 479 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático. Este ensaio foi chamado NEfERT-T. A taxa de resposta objetiva foi de 74,8% versus 77,6%. A taxa de recorrência no sistema nervoso central foi de 8,3% versus 17,3%. O tempo mediano até metástases no sistema nervoso central foi de 13,4 meses versus 12,9 meses. A taxa de resposta patológica completa foi de 38% versus 33%.

Um ensaio multinacional de fase 2 conduzido por Jacobs SA e colaboradores avaliou três braços de tratamento em 162 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado. O Braço 1 recebeu trastuzumabe em uma dose de ataque de 4 mg/kg por via intravenosa seguida por 2 mg/kg semanalmente para um total de 16 doses, mais paclitaxel a 80 mg/m2 por via intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. O Braço 2 recebeu paclitaxel a 80 mg/m2 por via intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias mais neratinibe a 240 mg por via oral diariamente. O Braço 3 recebeu trastuzumabe e paclitaxel como administrados no Braço 1, mais neratinibe a 200 mg por via oral diariamente. A taxa de resposta patológica completa foi de 38% versus 33% versus 50%.

Ensaios de Fase 3: Comparando Tratamentos

Os ensaios de fase 3 são o tipo mais rigoroso de ensaio clínico. Eles comparam um novo tratamento ao padrão de cuidado atual em um grande número de pacientes.

O ensaio ExteNET foi um ensaio multinacional de fase 3 conduzido por Chan A e colaboradores. Este ensaio avaliou neratinibe a 240 mg por via oral uma vez ao dia versus placebo em 2.840 pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial. A taxa de sobrevida livre de doença invasiva (iDFS) em 2 anos foi de 93,9% versus 91,6%. A taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos foi de 90,2% versus 87,7%. A média de sobrevida livre de progressão foi de 8,8 meses versus 6,6 meses.

O ensaio NALA foi um ensaio multinacional de fase 3 conduzido por Saura C e colaboradores. Este ensaio avaliou neratinibe a 240 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina a 1.500 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Este regime foi comparado com lapatinibe a 1.250 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina a 2.000 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. O ensaio incluiu 621 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,6 meses versus 5,5 meses. A média de sobrevida global foi de 24,0 meses versus 22,2 meses. A incidência acumulada de intervenção no sistema nervoso central foi de 22,8% versus 29,2%. A taxa de resposta objetiva foi de 32,8% versus 26,7%. A mediana de duração da resposta foi de 8,5 meses versus 5,6 meses.

O ensaio NALA também incluiu uma análise da doença no sistema nervoso central. A incidência acumulada de intervenção no sistema nervoso central foi de 22,8% para neratinibe mais capecitabina versus 29,2% para lapatinibe mais capecitabina.

Um ensaio de fase 3 conduzido por Geyer CE e colaboradores avaliou a terapia combinada. A terapia combinada foi lapatinibe 1.250 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina 2.000 mg/m2 por via oral nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Esta combinação foi comparada com lapatinibe isolado 1.500 mg por via oral diariamente. Também foi comparada com capecitabina isolada 2.500 mg/m2 por via oral nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. O ensaio incluiu 324 pacientes com câncer de mama HER2 positivo avançado. A mediana do tempo até a progressão da doença foi de 8,4 meses versus 4,4 meses.

Um ensaio multinacional de fase 3 conduzido por Goss PE e colaboradores avaliou lapatinibe 1.500 mg por via oral diariamente versus placebo em 3.161 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. A taxa de resposta patológica completa foi de 51,3% versus 29,5%.

Um ensaio multinacional de fase 3 conduzido por Baselga J e colaboradores, chamado NeoALTTO, avaliou lapatinibe 1.500 mg por via oral mais paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente. O ensaio também avaliou trastuzumabe 4 mg/kg por via intravenosa seguido de 2 mg/kg semanalmente. O ensaio também avaliou lapatinibe mais trastuzumabe. O ensaio incluiu 455 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. A taxa de resposta patológica completa foi de 51,3% versus 29,5% versus 46,8%.

Um ensaio de fase 2 conduzido por Ma F e colaboradores avaliou pirotinibe 400 mg por via oral uma vez ao dia versus lapatinibe 1.250 mg por via oral uma vez ao dia. Ambos os medicamentos foram combinados com capecitabina 1.000 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. O ensaio incluiu 128 pacientes com câncer de mama HER2 positivo metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 18,1 meses versus 7,0 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 11,1 meses versus 4,1 meses.

Um ensaio de fase 3 conduzido por Yan M e colaboradores, chamado PHENIX, avaliou a terapia combinada. A terapia combinada foi pirotinibe 400 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina 1.000 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Este regime foi comparado com placebo mais capecitabina. O ensaio incluiu 279 pacientes com câncer de mama HER2 positivo metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 12,5 meses versus 6,8 meses.

Um ensaio de fase 3 conduzido por Xu B e colaboradores, chamado PHOEBE, avaliou a terapia combinada. A terapia combinada foi pirotinibe 400 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina 1.000 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Este regime foi comparado com lapatinibe 1.250 mg por via oral uma vez ao dia mais capecitabina. O ensaio incluiu 267 pacientes com câncer de mama HER2 positivo metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 12,5 meses versus 6,8 meses.

Um ensaio de fase 2 conduzido por Kim e colaboradores avaliou poziotinibe 12 mg por via oral uma vez ao dia em um esquema de 14 dias com medicação/7 dias sem medicação em 106 pacientes com câncer de mama HER2 positivo metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,04 meses. A mediana de sobrevida global não havia sido atingida.

Um ensaio de fase 3 conduzido por Curigliano e colaboradores avaliou a terapia combinada. A terapia combinada foi tucatinibe 300 mg por via oral duas vezes ao dia mais trastuzumabe 6 mg/kg a cada 3 semanas. A terapia combinada também incluiu capecitabina 1.000 mg/m2 por via oral duas vezes ao dia nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Este regime foi comparado com placebo mais trastuzumabe mais capecitabina. O ensaio incluiu 612 pacientes com câncer de mama HER2 positivo metastático. A taxa de sobrevida global em 2 anos foi de 51% versus 40%.

Neratinibe e Metástase no Sistema Nervoso Central

Um dos aspectos mais promissores do neratinibe é seu potencial para tratar e prevenir o câncer que se disseminou para o sistema nervoso central. Isto é particularmente importante para pacientes com câncer de mama HER2 positivo, que apresentam alto risco de metástases cerebrais.

Diferentemente dos anticorpos monoclonais como o trastuzumabe, que são moléculas grandes que não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, o neratinibe é uma molécula pequena que pode entrar no sistema nervoso central. Isto confere ao neratinibe uma vantagem potencial para o tratamento de metástases cerebrais.

O ensaio NEfERT-T forneceu evidências importantes para isto. Neste ensaio, pacientes com câncer de mama metastático que receberam paclitaxel mais neratinibe apresentaram taxas mais baixas de metástases no sistema nervoso central em comparação com aqueles que receberam paclitaxel mais trastuzumabe. Especificamente, a taxa de recorrência no sistema nervoso central foi de 8,3% para neratinibe versus 17,3% para trastuzumabe. Isto sugeriu que o neratinibe poderia ser eficaz na prevenção ou no retardo de metástases cerebrais.

O ensaio NALA também demonstrou a atividade do neratinibe no sistema nervoso central. Neste ensaio, a incidência acumulada de intervenção no sistema nervoso central foi de 22,8% para pacientes que receberam neratinibe mais capecitabina versus 29,2% para aqueles que receberam lapatinibe mais capecitabina. Isto significa que menos pacientes no regime com neratinibe necessitaram de intervenção para metástases cerebrais.

Com base nos resultados do estudo NALA, a FDA aprovou neratinibe mais capecitabina. Esta aprovação é para pacientes com câncer de mama HER2 positivo avançado que receberam mais de 2 linhas de terapia anti-HER2. Esta aprovação inclui tanto a eficácia sistêmica quanto a atividade intracraniana (dentro do cérebro).

Estes achados sugerem que o neratinibe tem o potencial de controlar e prevenir eficazmente a metástase cerebral em pacientes com câncer de mama avançado. Isto fornece uma estratégia terapêutica especificamente para o câncer de mama HER2 positivo com envolvimento do sistema nervoso central.

Neratinibe para Cânceres HER2-Negativos e com Mutação de HER2

Embora o neratinibe seja usado principalmente para o câncer de mama HER2 positivo, os pesquisadores também exploraram seu uso em outros tipos de câncer de mama.

O câncer de mama HER2-negativo não apresenta superexpressão da proteína HER2. No entanto, alguns cânceres HER2-negativos podem ter mutações no gene HER2, que são alterações no DNA que podem afetar o funcionamento do gene. Estes são chamados de cânceres com mutação de HER2.

O neratinibe demonstrou alguma atividade em cânceres de mama com mutação de HER2. Como o neratinibe tem como alvo o receptor HER2, ele pode ser eficaz mesmo quando o receptor não está superexpresso, mas está mutado.

Os autores discutiram o uso potencial do neratinibe para cânceres de mama HER2-negativos e com mutação de HER2. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar o uso ideal do neratinibe nesses contextos.

Mecanismos de Resistência ao Neratinibe

Como todos os medicamentos contra o câncer, o neratinibe pode eventualmente parar de funcionar à medida que as células cancerosas desenvolvem resistência. Compreender como a resistência ocorre é importante para desenvolver estratégias para superá-la.

Um mecanismo de resistência envolve a internalização do p185 HER2 e a alta expressão do p95 HER2. Isso foi sugerido pelo Estudo NSABP Foundation FB-10, que avaliou T-DM1 mais neratinibe.

Outros mecanismos potenciais de resistência incluem a ativação de vias de sinalização alternativas que contornam os receptores HER bloqueados. As células cancerosas também podem desenvolver mutações nos receptores-alvo que impedem a ligação eficaz do neratinibe.

Os autores observaram que o neratinibe tem certa eficácia para reverter a resistência a medicamentos em pacientes com câncer de mama que desenvolveram resistência prévia a anticorpos monoclonais anti-HER2 ou medicamentos direcionados. Isso sugere que o neratinibe pode ser útil como tratamento de linha posterior para pacientes cujo câncer parou de responder a outras terapias.

Segurança e Efeitos Colaterais

O evento adverso mais comum associado ao neratinibe é a diarreia. Isso foi consistentemente observado em todos os ensaios clínicos.

No primeiro ensaio de fase 1 em humanos, a diarreia ocorreu em 88% dos pacientes. Eventos adversos relacionados ao neratinibe de grau 3 ou superior ocorreram em 39% de todos os pacientes.

No Estudo NSABP Foundation FB-10, diarreia de todos os graus ocorreu em 23 pacientes (93%), e diarreia de grau 3 ocorreu em 22% dos pacientes.

No ensaio de fase 1/2 de neratinibe mais vinorelbina, 26 pacientes (29%) apresentaram diarreia de grau 3. Três pacientes (3%) interromperam o tratamento devido à diarreia.

É importante ressaltar que a diarreia que se desenvolve no início do tratamento pode ser facilmente controlada e bem manejada. As estratégias incluem:

• Interromper temporariamente o medicamento
• Reduzir a dose do medicamento
• Usar medicamentos antidiarreicos intensivos como profilaxia (tratamento preventivo)

O medicamento antidiarreico loperamida demonstrou reduzir a incidência, a gravidade e a duração da diarreia de grau 3 relacionada ao neratinibe. Este é um achado importante porque significa que os pacientes podem tomar medidas proativas para controlar esse efeito colateral.

Outros eventos adversos relatados em ensaios clínicos incluem:

• Anorexia (perda de apetite)
• Náusea
• Fadiga
• Vômitos

O perfil de segurança do neratinibe foi consistente em diferentes populações de pacientes, incluindo pacientes japoneses. Os eventos adversos de grau 3 relacionados ao neratinibe mais comuns em dois ou mais pacientes foram diarreia e anorexia.

Implicações Clínicas para os Pacientes

As evidências atuais sugerem que o neratinibe tem eficácia promissora em pacientes com câncer de mama. Os autores observaram que o neratinibe é pelo menos não inferior em comparação com regimes terapêuticos anteriores.

O neratinibe é indicado para o tratamento adjuvante prolongado do câncer de mama inicial HER2-positivo. Tratamento adjuvante significa o tratamento administrado após o tratamento inicial, como a cirurgia, para reduzir o risco de o câncer retornar. O estudo ExteNET mostrou que o neratinibe melhorou a sobrevida livre de doença invasiva em 2 anos (93,9% versus 91,6%) e em 5 anos (90,2% versus 87,7%).

O neratinibe também é indicado em combinação com outros medicamentos, incluindo trastuzumabe, capecitabina e paclitaxel, para o tratamento do câncer de mama HER2 positivo avançado. Isto é especialmente relevante para cânceres com metástase no sistema nervoso central, onde o neratinibe pode reduzir o risco de recorrência do câncer de mama.

Para pacientes com metástases cerebrais, o neratinibe oferece uma opção potencial que pode atravessar a barreira hematoencefálica. O estudo NEfERT-T mostrou taxas mais baixas de metástases no sistema nervoso central com neratinibe em comparação com trastuzumabe. O estudo NALA mostrou que neratinibe mais capecitabina reduziu a necessidade de intervenção no sistema nervoso central em comparação com lapatinibe mais capecitabina.

Com base nos resultados do estudo NALA, a FDA aprovou neratinibe mais capecitabina para pacientes com câncer de mama HER2 positivo avançado que receberam mais de 2 linhas de terapia anti-HER2. Esta aprovação inclui tanto a eficácia sistêmica quanto a atividade intracraniana.

Os autores enfatizaram que o neratinibe tem o potencial de controlar e prevenir eficazmente a metástase cerebral em pacientes com câncer de mama avançado. Isto fornece uma estratégia terapêutica especificamente para o câncer de mama HER2 positivo com envolvimento do sistema nervoso central.

Limitações das Evidências

Embora os ensaios clínicos do neratinibe tenham mostrado resultados promissores, há limitações a serem consideradas.

Muitos dos ensaios foram estudos de fase 1 ou fase 2, que são menores e menos rigorosos do que os ensaios de fase 3. Embora esses estudos forneçam informações valiosas sobre dosagem, segurança e eficácia preliminar, eles não podem provar definitivamente que o neratinibe é superior a outros tratamentos.

Os ensaios de fase 3 que foram conduzidos, como ExteNET e NALA, fornecem evidências mais fortes. No entanto, mesmo esses ensaios têm limitações, incluindo as populações específicas de pacientes estudadas e a duração do acompanhamento.

A diarreia continua sendo um efeito colateral significativo que pode afetar a qualidade de vida e levar à descontinuação do tratamento. Embora a loperamida possa ajudar a controlar esse efeito colateral, nem todos os pacientes toleram bem o neratinibe.

A dose ideal de neratinibe tem sido debatida. A dose máxima tolerada nos ensaios de fase 1 foi de 320 mg por dia, mas a experiência clínica adicional indicou taxas inaceitáveis de diarreia nesta dose. Como monoterapia, a dose de 240 mg por dia foi usada para os estudos de fase 2.

Mais pesquisas são necessárias para determinar o uso ideal do neratinibe em diferentes cenários, incluindo:

• Quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar do neratinibe
• A melhor dose e esquema para diferentes populações de pacientes
• Como gerenciar melhor os efeitos colaterais
• Se o neratinibe deve ser usado isoladamente ou em combinação com outros medicamentos
• O papel do neratinibe em cânceres de mama HER2-negativos e com mutação de HER2

Recomendações e Direções Futuras

Com base nas evidências atuais, o neratinibe representa uma adição valiosa às opções de tratamento para o câncer de mama HER2 positivo. Os autores fizeram vários pontos-chave sobre seu uso.

Para pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, o neratinibe pode ser usado como terapia adjuvante estendida após trastuzumabe. Isso significa tomar neratinibe por um período prolongado após concluir o tratamento inicial para reduzir o risco de o câncer retornar.

Para pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado, o neratinibe pode ser usado em combinação com outros medicamentos, como a capecitabina. Isso é particularmente relevante para pacientes cujo câncer se disseminou para o sistema nervoso central.

Pacientes que recebem prescrição de neratinibe devem ser orientados sobre o risco de diarreia e estratégias para manejá-la. O uso proativo de loperamida e outros medicamentos antidiarreicos pode ajudar a prevenir diarreia grave e permitir que os pacientes continuem o tratamento.

Os autores também destacaram a necessidade de mais pesquisas. Estudos futuros devem se concentrar em:

1. Identificar biomarcadores que prevejam quais pacientes se beneficiarão mais com o neratinibe
2. Desenvolver estratégias para superar a resistência ao neratinibe
3. Explorar o uso de neratinibe em cânceres de mama HER2-negativos e com mutação de HER2
4. Otimizar a dose e o esquema de administração do neratinibe para minimizar os efeitos colaterais, mantendo a eficácia
5. Investigar combinações de neratinibe com outras terapias-alvo e imunoterapias

Os autores concluíram que o neratinibe tem eficácia promissora em pacientes com câncer de mama e tem o potencial de controlar e prevenir eficazmente a metástase cerebral. Isso fornece uma estratégia terapêutica para o câncer de mama HER2-positivo, especialmente para pacientes com envolvimento do sistema nervoso central.

Perguntas Frequentes

O que é neratinibe e para quem ele é aprovado?

O neratinibe, vendido como Nerlynx, é um inibidor de tirosina quinase oral aprovado pela FDA em 2017. É usado para câncer de mama HER2-positivo. É indicado como tratamento adjuvante estendido para doença em estágio inicial e, combinado com capecitabina, para câncer de mama HER2-positivo avançado após mais de duas linhas de terapia anti-HER2.

Como o neratinibe age contra o câncer de mama?

O neratinibe se liga irreversivelmente aos receptores HER1, HER2 e HER4, bloqueando os sinais que impulsionam o crescimento do câncer. Também inibe vias de sinalização a jusante, como PI3K-AKT-mTOR e RAS-RAF-MEK-ERK. Isso pode retardar ou interromper a divisão das células cancerígenas e promover a morte celular programada. Como uma molécula pequena, também pode entrar no sistema nervoso central.

Qual é o efeito colateral mais comum do neratinibe?

A diarreia é o efeito colateral mais comum, relatada em até 88% dos pacientes em um ensaio de fase 1. Pode ser controlada com loperamida, redução da dose ou descontinuação temporária. Outros efeitos colaterais incluem perda de apetite, náusea, fadiga e vômito. A diarreia precoce durante o tratamento é frequentemente controlada facilmente com medicação antidiarreica proativa.

A neratinibe pode ajudar no câncer de mama que se espalhou para o cérebro?

A neratinibe é uma molécula pequena que pode atravessar a barreira hematoencefálica, ao contrário do trastuzumabe. No ensaio NEfERT-T, a recorrência no sistema nervoso central foi de 8,3% com neratinibe mais paclitaxel versus 17,3% com trastuzumabe mais paclitaxel. No ensaio NALA, menos pacientes em uso de neratinibe mais capecitabina precisaram de intervenção no sistema nervoso central em comparação com lapatinibe mais capecitabina.

O que o ensaio ExteNET mostrou para o câncer de mama inicial HER2-positivo?

O ensaio ExteNET comparou neratinibe com placebo em 2.840 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. A taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 2 anos foi de 93,9% com neratinibe versus 91,6% com placebo. Em 5 anos, foi de 90,2% versus 87,7%. Isso apoia a neratinibe como terapia adjuvante estendida após o tratamento inicial.

A neratinibe é eficaz para câncer de mama HER2-negativo ou com mutação HER2?

A neratinibe mostrou alguma atividade em cânceres de mama com mutação HER2, nos quais o gene HER2 está mutado, mas não superexpresso. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar seu uso ideal nos cenários HER2-negativo e com mutação HER2. Atualmente, não é aprovada para esses tipos de câncer de mama.

Como a neratinibe é administrada e o que afeta sua absorção?

A neratinibe é um comprimido oral tomado em casa. É decomposta principalmente pela enzima hepática CYP3A4. Uma refeição rica em gordura aumenta sua absorção, e a acidez estomacal também a afeta. A meia-vida é de 7 a 17 horas, com pico de concentração no sangue 2 a 8 horas após a administração. Seu médico orientará como tomá-la.

Quando um paciente com câncer de mama HER2-positivo que se espalhou para o cérebro deve buscar uma segunda opinião?

Vale a pena considerar uma segunda opinião quando há metástases cerebrais, porque as decisões de tratamento diferem daquelas para o câncer fora do sistema nervoso central. A neratinibe é uma molécula pequena que pode entrar no sistema nervoso central, ao contrário do trastuzumabe, e no ensaio NEfERT-T a taxa de recorrência no sistema nervoso central foi de 8,3% com neratinibe versus 17,3% com trastuzumabe. No ensaio NALA, a intervenção no sistema nervoso central foi necessária em 22,8% versus 29,2%. Uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se um regime baseado em neratinibe é adequado. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Departamento de Oncologia, Hospital Ruijin, Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, Xangai, China
• Departamento de Patologia, Primeiro Hospital Popular da Cidade de Yancheng, Yancheng, China
• Departamento de Cirurgia Geral, Hospital Ruijin, Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, Xangai, China
• Departamento de Cirurgia Geral, Sétimo Hospital Popular de Xangai, Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, Xangai, China
• Centro Médico sobre Envelhecimento do Hospital Ruijin, MCARJH, Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, Xangai, China

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares. O artigo original é uma revisão de acesso aberto publicada sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0. Este resumo destina-se a fins educacionais e não deve substituir a consulta com um profissional de saúde qualificado. Os pacientes devem discutir suas opções de tratamento individuais com sua equipe médica.