جدول المحتويات
- النقاط الرئيسية
- الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
- فهم سرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2
- تحدي النقيلة الدماغية
- ما هو نيراتينيب؟
- كيف يعمل نيراتينيب
- كيف يعالج الجسم نيراتينيب
- التجارب السريرية على نيراتينيب
- تجارب المرحلة الأولى: تحديد الجرعة المناسبة
- تجارب المرحلة 1/2: بيانات الفعالية المبكرة
- تجارب المرحلة الثانية: الاختبار في السرطان المتقدم
- تجارب المرحلة الثالثة: مقارنة العلاجات
- نيراتينيب ونقائل الجهاز العصبي المركزي
- نيراتينيب للسرطانات السلبية لبروتين HER2 والطافرة في جين HER2
- آليات مقاومة نيراتينيب
- السلامة والتأثيرات الجانبية
- الآثار السريرية للمرضى
- حدود الأدلة
- التوصيات والتوجهات المستقبلية
- الأسئلة الشائعة
- معلومات المصدر
النقاط الرئيسية
- نيراتينيب هو مثبط كيناز التيروزين فموي معتمد لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2، ويُستخدم كعلاج مساعد ممتد وفي المرض المتقدم مع كابيسيتابين.
- الإسهال هو التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا، إذ أُبلغ عنه لدى ما يصل إلى 88% من المرضى في تجربة المرحلة الأولى، ويمكن التعامل معه باستخدام لوبيراميد وتعديلات الجرعة.
- في تجربة NEfERT-T، بلغ معدل تكرار المرض في الجهاز العصبي المركزي 8.3% مع نيراتينيب بالإضافة إلى باكليتاكسيل مقابل 17.3% مع تراستوزوماب بالإضافة إلى باكليتاكسيل.
- أظهرت تجربة ExteNET التي شملت 2840 مريضًا أن البقاء على قيد الحياة دون مرض غازٍ لمدة 5 سنوات بلغ 90.2% مع نيراتينيب مقابل 87.7% مع الدواء الوهمي.
- أظهر نيراتينيب بعض الفعالية في سرطانات الثدي الحاملة لطفرات HER2، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد استخدامه الأمثل في هذه الحالة.
الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
سرطان الثدي هو السرطان الأكثر شيوعًا بين النساء في جميع أنحاء العالم. وهو أيضًا السبب الرئيسي الثاني للوفاة المرتبطة بالسرطان. أحرز الباحثون تقدمًا كبيرًا في علاج نوع فرعي معين من سرطان الثدي يسمى سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، خاصة عندما ينتشر السرطان إلى الدماغ.
تركز مقالة المراجعة هذه على دواء يسمى نيراتينيب. فحص المؤلفون جميع الأبحاث المنشورة حول نيراتينيب لفهم فعاليته وسلامته ودوره المحتمل في علاج سرطان الثدي. وقد أولوا اهتمامًا خاصًا لكيفية مساعدة نيراتينيب للمرضى الذين انتشر السرطان لديهم إلى الجهاز العصبي المركزي، الذي يشمل الدماغ والنخاع الشوكي.
الجهاز العصبي المركزي محمي بحواجز تجعل من الصعب على العديد من أدوية السرطان الوصول إلى الأورام هناك. كان هذا عقبة رئيسية في علاج سرطان الثدي الذي ينتشر إلى الدماغ. أراد المؤلفون استكشاف ما إذا كان نيراتينيب، بسبب خصائصه الفريدة، يمكنه تجاوز هذا الحاجز وتوفير خيار جديد للمرضى.
فهم سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2
مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) هو بروتين يساعد الخلايا على النمو والانقسام. في حوالي 20% إلى 30% من مرضى سرطان الثدي، يُفرز هذا البروتين بكميات زائدة، وهو ما يسمى فرط التعبير عن HER2. وهذا يجعل السرطان ينمو بشكل أكثر عدوانية ويجعله أكثر مقاومة للعلاجات التقليدية.
قبل أن يطور الأطباء أدوية تستهدف HER2 على وجه التحديد، كان لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 إنذار سيئ. أدى إدخال العلاجات المضادة لـ HER2، مثل الجسم المضاد وحيد النسيلة تراستوزوماب (هيرسيبتين)، إلى تحسين النتائج بشكل كبير لكل من سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 في المرحلة المبكرة والمتقدمة.
ومع ذلك، فإن تراستوزوماب لا يخلو من القيود. يصاب العديد من المرضى في نهاية المطاف بمقاومة لتراستوزوماب، مما يعني توقف الدواء عن العمل. بالإضافة إلى ذلك، تراستوزوماب هو جزيء كبير لا يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي بشكل فعال. وهذا يعني أنه لا يمكنه الوصول إلى الخلايا السرطانية التي انتشرت إلى الدماغ.
هنا يأتي دور مثبطات التيروزين كيناز مثل نيراتينيب. مثبطات التيروزين كيناز هي جزيئات صغيرة يمكنها الدخول إلى الجهاز العصبي المركزي. وهي توفر ميزة محتملة على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لعلاج السرطان الذي انتشر إلى الدماغ.
تحدي النقيلة الدماغية
سرطان الثدي الذي انتشر إلى الدماغ، ويُسمى نقيلة سرطان الثدي الدماغية (BCBM)، هو من المضاعفات الخطيرة. وهو سبب مهم للمرض والوفاة لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي (MBC)، وهو ما يعني السرطان الذي انتشر إلى ما بعد الثدي والعقد اللمفاوية القريبة.
المرضى المصابون بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 معرضون بشكل خاص لخطر الإصابة بنقائل دماغية. وهذا يجعل إيجاد علاجات فعالة لإصابة الجهاز العصبي المركزي أولوية قصوى.
علاج النقائل الدماغية معقد. يستخدم الأطباء عادةً نهجًا متعدد التخصصات، مما يعني أن فريقًا من الأخصائيين يعملون معًا. أهداف العلاج هي السيطرة على الآفات النقيلية، وتحسين الأعراض، والحفاظ على جودة الحياة، وإطالة مدة البقاء على قيد الحياة قدر الإمكان.
تشمل خيارات علاج النقائل الدماغية:
- الجراحة لإزالة الأورام
- العلاج الإشعاعي، بما في ذلك الجراحة الإشعاعية التجسيمية (SRS) والعلاج الإشعاعي لكامل الدماغ (WBRT)
- العلاج الكيميائي
- الرعاية الداعمة للتحكم في الأعراض
النهج العام هو إعطاء الأولوية للجراحة و/أو العلاج الإشعاعي لآفات الجهاز العصبي المركزي عندما تسمح الحالة العامة للمريض بذلك. ثم يُنظر في العلاج الجهازي، الذي يعالج الجسم بأكمله.
ومع ذلك، هناك ثلاثة حواجز رئيسية تحد من قدرة الأدوية على الوصول إلى الأورام في الجهاز العصبي المركزي:
- الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، الذي يحمي الدماغ من المواد الضارة في الدم
- الحاجز الدموي الورمي (BTB)، الذي يتشكل حول الأورام
- حاجز الدم والسائل الدماغي الشوكي، الذي يحمي السائل المحيط بالدماغ والنخاع الشوكي
تمنع هذه الحواجز العديد من أدوية السرطان من الوصول إلى تركيزات فعالة في الدماغ. لهذا السبب تحظى الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة مثل neratinib باهتمام كبير. فهي تمتلك القدرة على عبور هذه الحواجز والوصول إلى الخلايا السرطانية في الجهاز العصبي المركزي.
ما هو Neratinib؟
Neratinib، الذي يُباع تحت الاسم التجاري Nerlynx، هو دواء يؤخذ عن طريق الفم وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2017. وهو ينتمي إلى فئة من الأدوية تسمى مثبطات التيروزين كيناز (TKIs).
Neratinib هو مثبط كيناز التيروزين الشامل لعائلة مستقبلات HER، مما يعني أنه يستهدف مستقبلات متعددة لعامل نمو البشرة البشري. على وجه التحديد، يرتبط بشكل لا رجعة فيه بمستقبلات HER1 (وتسمى أيضًا EGFR) و HER2 و HER4. وهذا يختلف عن بعض مثبطات التيروزين كيناز الأخرى التي ترتبط بشكل قابل للعكس.
تم تطوير Neratinib من مركب يسمى pelitinib. وهو مثبط كيناز تيروزين من الجيل الثاني مصمم ليكون جزيئًا صغيرًا يمكنه دخول الخلايا وحجب مسارات إشارات محددة تدفع نمو السرطان.
يتم تصنيع الدواء بواسطة شركة Puma Biotechnology Inc. في لوس أنجلوس، كاليفورنيا. وهو متوفر على شكل أقراص تؤخذ عن طريق الفم، مما يجعله مناسبًا للمرضى لتناوله في المنزل.
كيف يعمل Neratinib
يعمل النيراتينيب عن طريق تثبيط نشاط مستقبلات HER1 وHER2 وHER4. توجد هذه المستقبلات على سطح الخلايا وتساعد عادةً في تنظيم نمو الخلايا وانقسامها. في سرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2، تكون هذه المستقبلات مفرطة النشاط، مما يؤدي إلى نمو سرطاني غير منضبط.
عندما يرتبط النيراتينيب بهذه المستقبلات، فإنه يمنعها من إرسال إشارات تخبر الخلايا السرطانية بالنمو والتكاثر. على وجه التحديد، يمنع النيراتينيب التفاعل بين هذه المستقبلات وأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وهو جزيء الطاقة الذي تستخدمه الخلايا لتشغيل العديد من العمليات. من خلال منع هذا التفاعل، يمنع النيراتينيب المستقبلات من أن تصبح نشطة.
يثبط النيراتينيب أيضًا العديد من مسارات الإشارات اللاحقة التي تشارك في نمو السرطان. وتشمل هذه:
- مسار إشارات RAS-RAF-MEK-ERK
- مسار إشارات PI3K-AKT-mTOR
- مسار إشارات MAPK
- مسار إشارات AKT
تنظم هذه المسارات عمليات خلوية مهمة، بما في ذلك تكاثر الخلايا (النمو) والاستماتة (موت الخلايا المبرمج). من خلال تثبيط هذه المسارات، يمكن للنيراتينيب إبطاء أو إيقاف نمو السرطان وتعزيز موت الخلايا السرطانية.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن للنيراتينيب عكس المقاومة للأدوية المتعددة من خلال ناقلات الكاسيت الرابطة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC). تُعد المقاومة للأدوية المتعددة مشكلة رئيسية في علاج السرطان، حيث تصبح الخلايا السرطانية مقاومة لأدوية متعددة. من خلال عكس هذه المقاومة، قد يساعد النيراتينيب أدوية السرطان الأخرى على العمل بشكل أفضل.
يقلل النيراتينيب أيضًا من التعبير عن مستقبلات كيناز التيروزين الأخرى (RTKs) وبروتينات RAS الطافرة. إنه يثبط بقوة تكاثر الخلايا التي تعبر عن EGFR وHER2. يرتبط هذا التثبيط بتوقف دورة الخلية عند الانتقال من الطور G1 إلى الطور S، مما يعني توقف الخلايا السرطانية عن الانقسام. يحفز النيراتينيب أيضًا الاستماتة، وهي موت الخلايا المبرمج.
تشمل التأثيرات الأخرى للنيراتينيب زيادة التعبير عن بروتين يسمى البروتين 27 وتقليل التعبير عن السيكلين D1. تساهم هذه التغييرات أيضًا في التأثيرات المضادة للسرطان للدواء.
كيف يعالج الجسم النيراتينيب
إن فهم كيفية معالجة الجسم للدواء، وهو ما يسمى الحرائك الدوائية، مهم لتحديد الجرعة المناسبة والتنبؤ بالآثار الجانبية.
يتم استقلاب النيراتينيب (تفكيكه) بشكل رئيسي بواسطة إنزيم في الكبد يسمى CYP3A4. يتم استقلاب نسبة أصغر بواسطة إنزيم آخر يسمى أحادي أوكسجيناز المحتوي على الفلافين (FMO).
يُطرح الدواء بشكل رئيسي في البراز. يبلغ عمر النصف للنيراتينيب، وهو الوقت الذي يستغرقه التخلص من نصف الدواء من الجسم، من 7 إلى 17 ساعة. يبلغ وقت الذروة للدواء، أي عندما يصل إلى أعلى تركيز له في الدم، من 2 إلى 8 ساعات بعد تناوله.
يمكن أن يؤثر الطعام على كيفية امتصاص النيراتينيب. تزيد الوجبة عالية الدهون من امتصاص النيراتينيب. يتأثر امتصاص الدواء أيضًا بدرجة الحموضة المعدية، وهي مستوى الحموضة في المعدة. قد يلزم أخذ هذه العوامل في الاعتبار عند تقديم المشورة للمرضى حول كيفية تناول الدواء.
التجارب السريرية للنيراتينيب
تم التحقيق في فعالية النيراتينيب لعلاج سرطان الثدي في العديد من التجارب السريرية. تشمل هذه الدراسات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية والمرحلة الثالثة، والتي تمثل مراحل بحث أكبر وأكثر صرامة بشكل تدريجي.
تجارب المرحلة الأولى هي دراسات صغيرة مصممة في المقام الأول لتحديد الجرعة الأكثر أمانًا للدواء وتحديد الآثار الجانبية. تختبر تجارب المرحلة الثانية ما إذا كان الدواء يعمل في مجموعة أكبر من المرضى. تقارن تجارب المرحلة الثالثة الدواء الجديد بالعلاجات الحالية في مجموعات أكبر من السكان.
تجارب المرحلة الأولى: إيجاد الجرعة المناسبة
كانت تجربة المرحلة الأولى الأولى على البشر لعقار neratinib دراسة مفتوحة التسمية. وهذا يعني أن كلاً من الباحثين والمرضى كانوا يعرفون العلاج الذي يُعطى. صُممت الدراسة لتحديد السمية المحددة للجرعة (DLT). السمية المحددة للجرعة هي الجرعة التي تحدث عندها آثار جانبية غير مقبولة. كما حددت الدراسة الجرعة القصوى التي يمكن تحملها (MTD). الجرعة القصوى التي يمكن تحملها هي أعلى جرعة يمكن للمرضى تناولها دون آثار جانبية شديدة.
شملت هذه التجربة 72 مريضاً يعانون من أورام صلبة إيجابية لمستقبل HER2 أو إيجابية لمستقبل عامل نمو البشرة. وشملت أنواع السرطان ما يلي:
- سرطان الثدي (40% من المرضى)
- سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC؛ 21%)
- سرطان المبيض (8%)
- سرطان القولون والمستقيم (6%)
- الورم الأرومي الدبقي (6%)
- سرطان الكلى (4%)
- سرطان البنكرياس (3%)
- أنواع سرطانات أخرى (13%)
تلقى المرضى في البداية جرعات فموية مفردة من neratinib تتراوح من 40 ملغ إلى 500 ملغ يومياً، مع الطعام. وأعقب ذلك فترة مراقبة لمدة أسبوع واحد لتقييم خصائص الحرائك الدوائية للجرعة المفردة والأحداث الضائرة (AEs).
كان neratinib جيد التحمل. كان الإسهال أكثر الأحداث الضائرة شيوعاً، حيث حدث لدى 88% من المرضى. حدثت أحداث ضائرة من الدرجة الثالثة أو أعلى مرتبطة بـ neratinib لدى 39% من جميع المرضى. حُددت الجرعة القصوى التي يمكن تحملها بأنها 320 ملغ يومياً.
من بين 25 مريضاً بسرطان الثدي خضعوا لتقييم فعالية العلاج، لوحظت استجابة جزئية (PR) لدى 8 مرضى (32%)، ولوحظ مرض مستقر (SD) لدى مريض واحد (4%).
أُجريت دراسة أخرى متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، لتصعيد الجرعة من المرحلة الأولى على مرضى يابانيين يعانون من أورام صلبة متقدمة. شملت هذه الدراسة 21 مريضاً، من بينهم 3 مصابون بسرطان الثدي. حُددت الجرعة القصوى التي يمكن تحملها من neratinib أيضاً بأنها 320 ملغ. حقق مريضان مصابان بسرطان الثدي استجابات جزئية. كانت الأحداث الضائرة من الدرجة الثالثة المرتبطة بـ neratinib لدى مريضين أو أكثر هي الإسهال وفقدان الشهية. كانت خصائص السلامة والفعالية والحرائك الدوائية لـ neratinib متسقة مع تلك المبلغ عنها لدى المرضى غير اليابانيين.
أُجريت تجربة ثالثة مفتوحة التسمية من المرحلة الأولى لتصعيد الجرعة بواسطة برنامج أبحاث مؤسسة NSABP. ضمت هذه الدراسة 21 مريضاً لتحديد الجرعة القصوى التي يمكن تحملها، والسلامة، والفعالية لـ neratinib بجرعات تتراوح من 120 إلى 240 ملغ يومياً. أُعطي الدواء بالاشتراك مع trastuzumab وpaclitaxel للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لبروتين HER2 الذين سبق علاجهم بعوامل مضادة لمستقبل HER وبالتاكسان.
حدثت استجابات موضوعية لدى 8 مرضى (38%). حدثت الاستجابة الكاملة (CR) بالإضافة إلى الاستجابة الجزئية بالإضافة إلى المرض المستقر لمدة 24 أسبوعاً على الأقل لدى 11 مريضاً (52%). كان وسيط الوقت حتى تطور الورم (TTP) 3.7 أشهر.
من حيث السلامة، ظل التسمم الهضمي مثل الإسهال أكثر الأحداث الضائرة شيوعاً. حدث إسهال من الدرجة الثالثة لدى 8 مرضى (38%). لم يعانِ أي مريض من إسهال من الدرجة الرابعة.
قامت دراسة لاحقة متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، لتصعيد الجرعة من المرحلة 1ب تسمى تجربة مؤسسة NSABP FB-10 بتقييم trastuzumab-emtansine (T-DM1) بالإضافة إلى neratinib لدى النساء المصابات بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لبروتين HER2. ضمت خمس مؤسسات 27 مريضة تطور لديهن المرض أثناء العلاج بـ trastuzumab وpertuzumab والتاكسان.
عولجت المريضات بـ T-DM1 بجرعة 3.6 ملغ/كغ وريدياً كل 3 أسابيع مع تصعيد جرعة neratinib الفموية إلى 120 أو 160 أو 200 أو 240 ملغ يومياً. من بين المريضات القابلات للتقييم عند جميع جرعات neratinib، حققت 63% استجابة موضوعية، وحققت 7% استجابة كاملة.
كما أشارت الدراسة إلى أن آلية مقاومة الجسم المضاد لمستقبل HER2 قد تنطوي على استدخال p185 HER2 والتعبير المرتفع عن p95 HER2. كان الإسهال أكثر الأحداث الضائرة شيوعاً، حيث حدث بجميع درجاته لدى 23 مريضاً (93%) وبالدرجة الثالثة لدى 22%. كان الإسهال الذي تطور مبكراً أثناء العلاج قابلاً للسيطرة عليه بسهولة وإدارته بشكل جيد. شملت الإدارة إيقاف الدواء مؤقتاً أو تقليل جرعته و/أو استخدام أدوية مكثفة مضادة للإسهال كعلاج وقائي.
كان الحدث الضائر الأكثر شيوعًا لدواء نيراتينيب هو السمية الهضمية مثل الإسهال. في المرضى المصابين بسرطان الثدي، بلغ معدل الاستجابة لدواء نيراتينيب 32% على الأقل. كان معدل الاستجابة أعلى عند استخدام نيراتينيب مع عوامل أخرى مضادة لمستقبل HER2، حيث وصل إلى 63% عند دمجه مع T-DM1.
أرست بيانات المرحلة الأولى هذه الأساس لدراسات المرحلة الثانية الإضافية لتحديد فعالية وسلامة الأنظمة العلاجية القائمة على نيراتينيب بشكل أفضل. كانت الجرعة القصوى التي يمكن تحملها من نيراتينيب في المرحلة الأولى 320 ملغ يوميًا. ومع ذلك، أشارت الخبرة السريرية الإضافية إلى معدلات غير مقبولة من الإسهال عند هذه الجرعة. وكعلاج أحادي، استُخدمت جرعة 240 ملغ يوميًا في دراسات المرحلة الثانية.
تجارب المرحلة 1/2: بيانات الفعالية المبكرة
قيّمت تجربة المرحلة 1/2 التي أجراها أوادا أ وزملاؤه سلامة وفعالية نيراتينيب وفينوريلبين في المرضى المصابين بأورام صلبة، بما في ذلك سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2. تم تسجيل اثني عشر مريضًا في المرحلة الأولى، وتم تسجيل 79 مريضًا في المرحلة الثانية.
في المرحلة الأولى التي شملت 12 مريضًا، تم تحديد جرعة نيراتينيب 240 ملغ مع فينوريلبين 25 ملغ/م2 كجرعة قصوى يمكن تحملها. في المرحلة الثانية التي شملت 79 مريضًا، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 41% في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب و8% في المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب.
عانى ما مجموعه 26 مريضًا (29%) من إسهال من الدرجة الثالثة. توقف ثلاثة مرضى (3%) عن العلاج بسبب الإسهال.
في دراسة أخرى للمرحلة 1/2، مفتوحة التسمية، من جزأين، تم تقييم الجرعة القصوى التي يمكن تحملها. كانت الجرعة هي نيراتينيب فموي 240 ملغ مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى باكليتاكسيل وريدي 80 ملغ/م2 في الأيام 1 و8 و15 من كل دورة مدتها 28 يومًا. شملت هذه الدراسة 110 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 المتقدم موضعيًا أو النقيلي. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 73%. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض (PFS) 57 أسبوعًا.
قيّمت دراسة أخرى للمرحلة 1/2 نيراتينيب 240 ملغ فمويًا بالإضافة إلى كابيسيتابين 1500 ملغ/م2 فمويًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. شملت هذه الدراسة 105 مريضًا مصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 64% في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب و57% في المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 40.3 أسبوعًا في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب و35.9 أسبوعًا في المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالاباتينيب.
تجارب المرحلة الثانية: الاختبار في السرطان المتقدم
قيّمت العديد من تجارب المرحلة الثانية نيراتينيب في سياقات مختلفة لعلاج سرطان الثدي.
قيّمت تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثانية أجراها بورستين هـ ج وزملاؤه نيراتينيب 240 ملغ فمويًا يوميًا في 136 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 24% في المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالتراستوزوماب و56% في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالتراستوزوماب. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 22.3 أسبوعًا في المرضى الذين تلقوا علاجًا سابقًا بالتراستوزوماب و39.6 أسبوعًا في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بالتراستوزوماب. كان وسيط مدة البقاء الكلي (OS) 19.7 شهرًا مقابل 23.6 شهرًا.
قارنت تجربة متعددة الجنسيات أخرى للمرحلة الثانية أجراها مارتن م وزملاؤه بين نيراتينيب 240 ملغ فمويًا يوميًا مقابل لاباتينيب 1250 ملغ فمويًا يوميًا. تم دمج كلا الدواءين مع كابيسيتابين 2000 ملغ/م2 في الأيام من 1 إلى 14 من كل دورة مدتها 21 يومًا. شملت هذه الدراسة 233 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 4.5 شهرًا مقابل 6.8 شهرًا. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 29% مقابل 41%. بلغ معدل الاستجابة الكاملة 8%.
قيّمت تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثانية أجراها فريدمان وزملاؤه نيراتينيب 240 ملغ فمويًا يوميًا في 40 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 ونقائل دماغية (BCBM). كان وسيط مدة البقاء الكلي 8.7 شهرًا. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 1.9 شهرًا. بلغ معدل استجابة الآفات الدماغية 8%، وكان لدى ثلاثة مرضى فقط استجابة جزئية.
قيّمت تجربة المرحلة الثانية التي أجراها بارك جيه دبليو وزملاؤه نيراتينيب 240 ملغ فمويًا يوميًا مقابل تراستوزوماب. تم إعطاء تراستوزوماب بجرعة تحميل 4 ملغ/كغ تليها جرعة صيانة 2 ملغ/كغ وريديًا للدورة الأولى. ثم تم إعطاء تراستوزوماب 4 ملغ/كغ للدورات من 2 إلى 12. شملت التجربة 139 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المبكر. بلغ معدل الاستجابة التشريحية المرضية الكاملة 56% مقابل 33%.
قيّمت تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثانية أجراها أوادا أ وزملاؤه نيراتينيب 240 ملغ فمويًا مع باكليتاكسيل. تم إعطاء باكليتاكسيل 80 ملغ/م2 وريديًا في الأيام 1 و8 و15 كل 28 يومًا. شملت التجربة 479 مريضًا مصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2. سميت هذه التجربة NEfERT-T. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 74.8% مقابل 77.6%. بلغ معدل تكرار الإصابة في الجهاز العصبي المركزي 8.3% مقابل 17.3%. كان وسيط الوقت حتى ظهور نقائل الجهاز العصبي المركزي 13.4 شهرًا مقابل 12.9 شهرًا. بلغ معدل الاستجابة التشريحية المرضية الكاملة 38% مقابل 33%.
قيّمت تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثانية أجراها جاكوبس إس إيه وزملاؤه ثلاثة أذرع علاجية في 162 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 المتقدم موضعيًا. تلقى الذراع 1 تراستوزوماب بجرعة تحميل 4 ملغ/كغ وريديًا تليها 2 ملغ/كغ أسبوعيًا لما مجموعه 16 جرعة، بالإضافة إلى باكليتاكسيل 80 ملغ/م2 وريديًا في الأيام 1 و8 و15 من دورة مدتها 28 يومًا. تلقى الذراع 2 باكليتاكسيل 80 ملغ/م2 وريديًا في الأيام 1 و8 و15 من دورة مدتها 28 يومًا بالإضافة إلى نيراتينيب 240 ملغ فمويًا يوميًا. تلقى الذراع 3 تراستوزوماب وباكليتاكسيل كما هو محدد في الذراع 1، بالإضافة إلى نيراتينيب 200 ملغ فمويًا يوميًا. بلغ معدل الاستجابة التشريحية المرضية الكاملة 38% مقابل 33% مقابل 50%.
تجارب المرحلة الثالثة: مقارنة العلاجات
تجارب المرحلة الثالثة هي النوع الأكثر صرامة من التجارب السريرية. فهي تقارن علاجًا جديدًا بمعيار الرعاية الطبية الحالي في عدد كبير من المرضى.
كانت تجربة ExteNET تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثالثة أجراها تشان أ وزملاؤه. قيّمت هذه التجربة نيراتينيب 240 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا مقابل الدواء الوهمي في 2840 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 في مرحلة مبكرة. بلغ معدل البقاء على قيد الحياة دون مرض غازٍ (iDFS) لمدة عامين 93.9% مقابل 91.6%. بلغ معدل البقاء على قيد الحياة دون مرض غازٍ لمدة 5 سنوات 90.2% مقابل 87.7%. كان متوسط مدة البقاء دون تطور المرض 8.8 شهرًا مقابل 6.6 شهرًا.
كانت تجربة NALA تجربة متعددة الجنسيات للمرحلة الثالثة أجراها ساورا س وزملاؤه. قيّمت هذه التجربة نيراتينيب 240 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين 1500 ملغ/م2 فمويًا مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. تمت مقارنة هذا النظام مع لاباتينيب 1250 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين 2000 ملغ/م2 فمويًا مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. شملت التجربة 621 مريضًا مصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 5.6 شهرًا مقابل 5.5 شهرًا. كان متوسط مدة البقاء الكلي 24.0 شهرًا مقابل 22.2 شهرًا. بلغ معدل الوقوع التراكمي للتدخل في الجهاز العصبي المركزي 22.8% مقابل 29.2%. بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 32.8% مقابل 26.7%. كان وسيط مدة الاستجابة 8.5 شهرًا مقابل 5.6 شهرًا.
تضمنت تجربة NALA أيضًا تحليلًا لمرض الجهاز العصبي المركزي. بلغ معدل الوقوع التراكمي للتدخل في الجهاز العصبي المركزي 22.8% لعقار نيراتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين مقابل 29.2% لعقار لاباتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين.
قامت تجربة المرحلة الثالثة التي أجراها Geyer CE وزملاؤه بتقييم العلاج المركب. كان العلاج المركب هو لاباتينيب بجرعة 1,250 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين بجرعة 2,000 ملغ/م2 عن طريق الفم في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. تمت مقارنة هذا المزيج مع لاباتينيب وحده بجرعة 1,500 ملغ عن طريق الفم يوميًا. كما تمت مقارنته مع كابيسيتابين وحده بجرعة 2,500 ملغ/م2 عن طريق الفم في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. شملت التجربة 324 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 المتقدم. كان وسيط الوقت حتى تطور المرض 8.4 شهرًا مقابل 4.4 شهرًا.
قامت تجربة المرحلة الثالثة متعددة الجنسيات التي أجراها Goss PE وزملاؤه بتقييم لاباتينيب بجرعة 1,500 ملغ عن طريق الفم يوميًا مقابل الدواء الوهمي في 3,161 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2. كان معدل الاستجابة التشريحية المرضية الكاملة 51.3% مقابل 29.5%.
قامت تجربة المرحلة الثالثة متعددة الجنسيات التي أجراها Baselga J وزملاؤه، والتي تسمى NeoALTTO، بتقييم لاباتينيب بجرعة 1,500 ملغ عن طريق الفم بالإضافة إلى باكليتاكسيل بجرعة 80 ملغ/م2 أسبوعيًا. كما قيمت التجربة تراستوزوماب بجرعة 4 ملغ/كغ وريديًا يتبعها 2 ملغ/كغ أسبوعيًا. كما قيمت التجربة لاباتينيب بالإضافة إلى تراستوزوماب. شملت التجربة 455 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2. كان معدل الاستجابة التشريحية المرضية الكاملة 51.3% مقابل 29.5% مقابل 46.8%.
قامت تجربة المرحلة الثانية التي أجراها Ma F وزملاؤه بتقييم بيروتينيب بجرعة 400 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا مقابل لاباتينيب بجرعة 1,250 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا. تم دمج كلا الدواءين مع كابيسيتابين بجرعة 1,000 ملغ/م2 عن طريق الفم مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. شملت التجربة 128 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 النقيلي. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 18.1 شهرًا مقابل 7.0 شهرًا. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 11.1 شهرًا مقابل 4.1 شهرًا.
قامت تجربة المرحلة الثالثة التي أجراها Yan M وزملاؤه، والتي تسمى PHENIX، بتقييم العلاج المركب. كان العلاج المركب هو بيروتينيب بجرعة 400 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين بجرعة 1,000 ملغ/م2 عن طريق الفم مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. تمت مقارنة هذا النظام العلاجي مع الدواء الوهمي بالإضافة إلى كابيسيتابين. شملت التجربة 279 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 النقيلي. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 12.5 شهرًا مقابل 6.8 شهرًا.
قامت تجربة المرحلة الثالثة التي أجراها Xu B وزملاؤه، والتي تسمى PHOEBE، بتقييم العلاج المركب. كان العلاج المركب هو بيروتينيب بجرعة 400 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين بجرعة 1,000 ملغ/م2 عن طريق الفم مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. تمت مقارنة هذا النظام العلاجي مع لاباتينيب بجرعة 1,250 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى كابيسيتابين. شملت التجربة 267 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 النقيلي. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 12.5 شهرًا مقابل 6.8 شهرًا.
قامت تجربة المرحلة الثانية التي أجراها Kim وزملاؤه بتقييم بوزيوتينيب بجرعة 12 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا وفق جدول 14 يومًا من العلاج يليها 7 أيام من التوقف في 106 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 النقيلي. كان وسيط مدة البقاء دون تطور المرض 4.04 شهرًا. لم يتم بلوغ وسيط مدة البقاء الكلي بعد.
قامت تجربة المرحلة الثالثة التي أجراها Curigliano وزملاؤه بتقييم العلاج المركب. كان العلاج المركب هو توكاتينيب بجرعة 300 ملغ عن طريق الفم مرتين يوميًا بالإضافة إلى تراستوزوماب بجرعة 6 ملغ/كغ كل 3 أسابيع. كما تضمن العلاج المركب كابيسيتابين بجرعة 1,000 ملغ/م2 عن طريق الفم مرتين يوميًا في الأيام من 1 إلى 14 من دورة مدتها 21 يومًا. تمت مقارنة هذا النظام العلاجي مع الدواء الوهمي بالإضافة إلى تراستوزوماب بالإضافة إلى كابيسيتابين. شملت التجربة 612 مريضًا مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 النقيلي. كان معدل البقاء الكلي لمدة عامين 51% مقابل 40%.
نيراتينيب ونقيلة الجهاز العصبي المركزي
أحد أكثر الجوانب الواعدة لعقار نيراتينيب هو قدرته المحتملة على علاج ومنع السرطان الذي انتشر إلى الجهاز العصبي المركزي. هذا مهم بشكل خاص للمرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2، والذين لديهم خطر مرتفع للإصابة بنقائل دماغية.
على عكس الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مثل تراستوزوماب، وهي جزيئات كبيرة لا يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي، فإن نيراتينيب هو جزيء صغير يمكنه الدخول إلى الجهاز العصبي المركزي. هذا يمنح نيراتينيب ميزة محتملة لعلاج النقائل الدماغية.
قدمت تجربة NEfERT-T دليلًا مهمًا على ذلك. في هذه التجربة، كان لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الذين تلقوا باكليتاكسيل بالإضافة إلى نيراتينيب معدلات أقل من نقائل الجهاز العصبي المركزي مقارنة بأولئك الذين تلقوا باكليتاكسيل بالإضافة إلى تراستوزوماب. على وجه التحديد، كان معدل تكرار الإصابة في الجهاز العصبي المركزي 8.3% لعقار نيراتينيب مقابل 17.3% لعقار تراستوزوماب. هذا يشير إلى أن نيراتينيب يمكن أن يكون فعالًا في منع أو تأخير النقائل الدماغية.
أظهرت تجربة NALA أيضًا نشاط نيراتينيب في الجهاز العصبي المركزي. في هذه التجربة، كان معدل الوقوع التراكمي للتدخل في الجهاز العصبي المركزي 22.8% للمرضى الذين يتلقون نيراتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين مقابل 29.2% لأولئك الذين يتلقون لاباتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين. هذا يعني أن عددًا أقل من المرضى الذين يتبعون نظام نيراتينيب احتاجوا إلى تدخل لعلاج النقائل الدماغية.
بناءً على نتائج دراسة NALA، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على نيراتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين. هذه الموافقة مخصصة للمرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 المتقدم الذين تلقوا أكثر من خطين من العلاج المضاد لـ HER2. تشمل هذه الموافقة كلاً من الفعالية الجهازية والنشاط داخل الجمجمة (داخل الدماغ).
تشير هذه النتائج إلى أن نيراتينيب لديه القدرة على السيطرة الفعالة على النقيلة الدماغية ومنعها لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم. هذا يوفر استراتيجية علاجية مخصصة لسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2 مع إصابة الجهاز العصبي المركزي.
نيراتينيب لسرطانات HER2 السلبية وذات الطفرات في HER2
بينما يستخدم نيراتينيب بشكل أساسي لسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2، فقد استكشف الباحثون أيضًا استخدامه في أنواع أخرى من سرطان الثدي.
سرطان الثدي السلبي لـ HER2 لا يحتوي على فرط في التعبير عن بروتين HER2. ومع ذلك، قد تحتوي بعض السرطانات السلبية لـ HER2 على طفرات في جين HER2، وهي تغييرات في الحمض النووي يمكن أن تؤثر على كيفية عمل الجين. تسمى هذه السرطانات ذات الطفرات في HER2.
أظهر نيراتينيب بعض النشاط في سرطانات الثدي ذات الطفرات في HER2. نظرًا لأن نيراتينيب يستهدف مستقبل HER2، فقد يكون فعالًا حتى عندما لا يكون المستقبل مفرط التعبير عنه ولكنه متحور.
ناقش المؤلفون الاستخدام المحتمل لعقار نيراتينيب في حالات سرطان الثدي السلبية لـ HER2 والطافرة في HER2. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد الاستخدام الأمثل لعقار نيراتينيب في هذه الحالات.
آليات مقاومة عقار نيراتينيب
مثل جميع أدوية السرطان، يمكن أن يتوقف عقار نيراتينيب عن العمل في نهاية المطاف عندما تطور الخلايا السرطانية مقاومة له. إن فهم كيفية حدوث المقاومة أمر مهم لتطوير استراتيجيات للتغلب عليها.
تتضمن إحدى آليات المقاومة دخول مستقبل p185 HER2 إلى داخل الخلية والتعبير العالي عن p95 HER2. وقد أشارت إلى ذلك تجربة NSABP Foundation Trial FB-10، التي قيمت عقار T-DM1 بالإضافة إلى نيراتينيب.
تشمل الآليات المحتملة الأخرى للمقاومة تفعيل مسارات إشارات بديلة تتجاوز مستقبلات HER المحجوبة. قد تطور الخلايا السرطانية أيضًا طفرات في المستقبلات المستهدفة تمنع عقار نيراتينيب من الارتباط بشكل فعال.
لاحظ المؤلفون أن لعقار نيراتينيب فعالية معينة في عكس مقاومة الأدوية لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي الذين طوروا سابقًا مقاومة للأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ HER2 أو الأدوية الموجهة. يشير هذا إلى أن عقار نيراتينيب قد يكون مفيدًا كعلاج في خطوط لاحقة للمرضى الذين توقف سرطانهم عن الاستجابة للعلاجات الأخرى.
السلامة والآثار الجانبية
الحدث الضائر الأكثر شيوعًا المرتبط بعقار نيراتينيب هو الإسهال. وقد لوحظ هذا باستمرار في جميع التجارب السريرية.
في تجربة المرحلة الأولى التي تُجرى لأول مرة على البشر، حدث الإسهال لدى 88% من المرضى. وحدثت أحداث ضائرة من الدرجة الثالثة أو أعلى مرتبطة بعقار نيراتينيب لدى 39% من جميع المرضى.
في تجربة NSABP Foundation Trial FB-10، حدث الإسهال بجميع درجاته لدى 23 مريضًا (93%)، وحدث الإسهال من الدرجة الثالثة لدى 22% من المرضى.
في تجربة المرحلة 1/2 لعقار نيراتينيب بالإضافة إلى فينوريلبين، عانى 26 مريضًا (29%) من إسهال من الدرجة الثالثة. توقف ثلاثة مرضى (3%) عن العلاج بسبب الإسهال.
من المهم أن الإسهال الذي يتطور مبكرًا أثناء العلاج يمكن السيطرة عليه وإدارته بشكل جيد. تشمل الاستراتيجيات ما يلي:
- إيقاف الدواء مؤقتًا
- تقليل جرعة الدواء
- استخدام أدوية مكثفة مضادة للإسهال كعلاج وقائي
لقد ثبت أن دواء لوبيراميد المضاد للإسهال يقلل من حدوث وشدة ومدة الإسهال من الدرجة الثالثة المرتبط بعقار نيراتينيب. هذه نتيجة مهمة لأنها تعني أن المرضى يمكنهم اتخاذ خطوات استباقية لإدارة هذا التأثير الجانبي.
تشمل الأحداث الضائرة الأخرى المبلغ عنها في التجارب السريرية ما يلي:
- فقدان الشهية
- الغثيان
- الإرهاق
- القيء
كانت خصائص السلامة لعقار neratinib متسقة عبر مجموعات مختلفة من المرضى، بما في ذلك المرضى اليابانيين. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا من الدرجة الثالثة والمرتبطة بعقار neratinib لدى مريضين أو أكثر هي الإسهال وفقدان الشهية.
الآثار السريرية للمرضى
تشير الأدلة الحالية إلى أن لعقار neratinib فعالية واعدة لدى مرضى سرطان الثدي. وأشار المؤلفون إلى أن neratinib ليس أدنى على الأقل مقارنة بالأنظمة العلاجية السابقة.
يُوصف neratinib للعلاج المساعد الممتد لسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2. يعني العلاج المساعد العلاج الذي يُعطى بعد العلاج الأولي، مثل الجراحة، لتقليل خطر عودة السرطان. أظهرت تجربة ExteNET أن neratinib حسّن البقاء على قيد الحياة دون مرض غازٍ في عامين (93.9% مقابل 91.6%) وفي 5 سنوات (90.2% مقابل 87.7%).
يُوصف neratinib أيضًا بالاشتراك مع أدوية أخرى، بما في ذلك trastuzumab و capecitabine و paclitaxel، لعلاج سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2. هذا مهم بشكل خاص للسرطانات المصحوبة بنقيلة في الجهاز العصبي المركزي، حيث قد يقلل neratinib من خطر تكرار سرطان الثدي.
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نقائل دماغية، يقدم neratinib خيارًا محتملاً يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي. أظهرت تجربة NEfERT-T معدلات أقل من نقائل الجهاز العصبي المركزي مع neratinib مقارنةً بـ trastuzumab. أظهرت تجربة NALA أن neratinib مع capecitabine قلل من الحاجة إلى التدخل في الجهاز العصبي المركزي مقارنةً بـ lapatinib مع capecitabine.
بناءً على نتائج دراسة NALA، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على neratinib مع capecitabine للمرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2 والذين تلقوا أكثر من خطين من العلاج المضاد لـ HER2. تشمل هذه الموافقة كلاً من الفعالية الجهازية والنشاط داخل القحف.
أكد المؤلفون على أن neratinib لديه القدرة على السيطرة الفعالة على النقيلة الدماغية والوقاية منها لدى مرضى سرطان الثدي المتقدم. يوفر هذا استراتيجية علاجية مخصصة لسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 مع إصابة الجهاز العصبي المركزي.
قيود الأدلة
بينما أظهرت التجارب السريرية لعقار neratinib نتائج واعدة، هناك قيود يجب أخذها في الاعتبار.
كانت العديد من التجارب من المرحلة الأولى أو الثانية، وهي أصغر حجمًا وأقل صرامة من تجارب المرحلة الثالثة. بينما توفر هذه الدراسات معلومات قيمة حول الجرعات والسلامة والفعالية الأولية، إلا أنها لا تستطيع أن تثبت بشكل قاطع أن neratinib متفوق على العلاجات الأخرى.
توفر تجارب المرحلة الثالثة التي أجريت، مثل ExteNET و NALA، أدلة أقوى. ومع ذلك، حتى هذه التجارب لها قيود، بما في ذلك مجموعات المرضى المحددة التي تمت دراستها ومدة المتابعة.
يظل الإسهال من الآثار الجانبية المهمة التي يمكن أن تؤثر على جودة الحياة وتؤدي إلى التوقف عن العلاج. وبينما يمكن أن يساعد اللوبراميد في السيطرة على هذا الأثر الجانبي، لا يتحمل جميع المرضى عقار neratinib بشكل جيد.
تمت مناقشة الجرعة المثلى من neratinib. كانت الجرعة القصوى التي يمكن تحملها في تجارب المرحلة الأولى 320 ملغ يوميًا، لكن الخبرة السريرية الإضافية أشارت إلى معدلات غير مقبولة من الإسهال عند هذه الجرعة. كعلاج أحادي، تم استخدام جرعة 240 ملغ يوميًا في دراسات المرحلة الثانية.
هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الاستخدام الأمثل لعقار neratinib في بيئات مختلفة، بما في ذلك:
- أي المرضى هم الأكثر عرضة للاستفادة من neratinib
- أفضل جرعة وجدول زمني لمجموعات مختلفة من المرضى
- كيفية إدارة الآثار الجانبية على أفضل وجه
- ما إذا كان ينبغي استخدام neratinib بمفرده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى
- دور النيراتينيب في سرطانات الثدي السلبية لـ HER2 والطافرة في HER2
التوصيات والتوجهات المستقبلية
استنادًا إلى الأدلة الحالية، يمثل النيراتينيب إضافة قيّمة لخيارات علاج سرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2. وقد أورد المؤلفون عدة نقاط رئيسية حول استخدامه.
بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2، يمكن استخدام النيراتينيب كعلاج مساعد ممتد بعد trastuzumab. وهذا يعني تناول النيراتينيب لفترة ممتدة بعد إكمال العلاج الأولي لتقليل خطر عودة السرطان.
بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2، يمكن استخدام النيراتينيب مع أدوية أخرى مثل capecitabine. وهذا مهم بشكل خاص للمرضى الذين انتشر السرطان لديهم إلى الجهاز العصبي المركزي.
يجب تقديم المشورة للمرضى الذين يوصف لهم neratinib حول خطر الإصابة بالإسهال واستراتيجيات التعامل معه. يمكن أن يساعد الاستخدام الاستباقي للوبيراميد وغيره من الأدوية المضادة للإسهال في الوقاية من الإسهال الشديد والسماح للمرضى بمواصلة العلاج.
كما شدد المؤلفون على الحاجة إلى مزيد من البحث. ينبغي أن تركز الدراسات المستقبلية على:
- تحديد الواسمات الحيوية التي تتنبأ بأي المرضى سيستفيدون أكثر من النيراتينيب
- تطوير استراتيجيات للتغلب على مقاومة النيراتينيب
- استكشاف استخدام النيراتينيب في سرطانات الثدي السلبية لـ HER2 والطافرة في HER2
- تحسين جرعة وجدول النيراتينيب لتقليل الآثار الجانبية مع الحفاظ على الفعالية
- دراسة توليفات النيراتينيب مع علاجات موجهة أخرى وعلاجات مناعية
خلص المؤلفون إلى أن النيراتينيب يتمتع بفعالية واعدة لدى مرضى سرطان الثدي ولديه القدرة على السيطرة على النقيلة الدماغية والوقاية منها بفعالية. وهذا يوفر استراتيجية علاجية لسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2، خاصة للمرضى الذين يعانون من إصابة الجهاز العصبي المركزي.
الأسئلة الشائعة
ما هو النيراتينيب ولمن تمت الموافقة عليه؟
النيراتينيب، الذي يُباع تحت الاسم التجاري Nerlynx، هو مثبط كيناز التيروزين فموي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2017. ويُستخدم لسرطان الثدي الإيجابي لبروتين HER2. ويُوصف كعلاج مساعد ممتد للمرض في مراحله المبكرة، وبالاشتراك مع capecitabine، لسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـ HER2 بعد أكثر من خطين من العلاج المضاد لـ HER2.
كيف يعمل النيراتينيب ضد سرطان الثدي؟
يرتبط النيراتينيب بشكل لا رجعة فيه بمستقبلات HER1 وHER2 وHER4، مما يمنع الإشارات التي تدفع نمو السرطان. كما أنه يثبط المسارات اللاحقة مثل PI3K-AKT-mTOR وRAS-RAF-MEK-ERK. وهذا يمكن أن يبطئ أو يوقف انقسام الخلايا السرطانية ويعزز موت الخلايا المبرمج. وباعتباره جزيئًا صغيرًا، فقد يدخل أيضًا إلى الجهاز العصبي المركزي.
ما هو التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا للنيراتينيب؟
الإسهال هو التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا، حيث تم الإبلاغ عنه لدى ما يصل إلى 88% من المرضى في تجربة المرحلة 1. يمكن التعامل معه باستخدام لوبيراميد، أو تقليل الجرعة، أو الإيقاف المؤقت. تشمل التأثيرات الجانبية الأخرى فقدان الشهية، والغثيان، والتعب، والقيء. غالبًا ما يمكن السيطرة على الإسهال المبكر أثناء العلاج بسهولة باستخدام دواء مضاد للإسهال بشكل استباقي.
هل يمكن أن يساعد النيراتينيب في علاج سرطان الثدي الذي انتشر إلى الدماغ؟
النيراتينيب هو جزيء صغير يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي، على عكس التراستوزوماب. في تجربة NEfERT-T، كان معدل تكرار المرض في الجهاز العصبي المركزي 8.3% مع النيراتينيب بالإضافة إلى باكليتاكسيل مقابل 17.3% مع التراستوزوماب بالإضافة إلى باكليتاكسيل. في تجربة NALA، احتاج عدد أقل من المرضى الذين يتلقون النيراتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين إلى تدخل في الجهاز العصبي المركزي مقارنةً بالذين يتلقون لاباتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين.
ما الذي أظهرته تجربة ExteNET لسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2؟
قارنت تجربة ExteNET النيراتينيب مع الدواء الوهمي في 2,840 مريضًا مصابين بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2. كان معدل البقاء على قيد الحياة دون مرض غازٍ لمدة عامين 93.9% مع النيراتينيب مقابل 91.6% مع الدواء الوهمي. وفي 5 سنوات، كان 90.2% مقابل 87.7%. وهذا يدعم استخدام النيراتينيب كعلاج مساعد ممتد بعد العلاج الأولي.
هل النيراتينيب فعال لسرطان الثدي السلبي لـ HER2 أو المتحور في HER2؟
أظهر النيراتينيب بعض النشاط في سرطانات الثدي المتحورة في HER2، حيث يكون جين HER2 متحورًا ولكن غير مفرط التعبير. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد استخدامه الأمثل في حالات سرطان الثدي السلبي لـ HER2 والمتحور في HER2. وهو غير معتمد حاليًا لهذه الأنواع من سرطان الثدي.
كيف يتم تناول النيراتينيب وما الذي يؤثر على امتصاصه؟
النيراتينيب هو قرص فموي يتم تناوله في المنزل. يتم تكسيره بشكل رئيسي بواسطة إنزيم الكبد CYP3A4. تزيد الوجبة الغنية بالدهون من امتصاصه، كما تؤثر حموضة المعدة عليه أيضًا. يبلغ عمر النصف له من 7 إلى 17 ساعة، مع وصول مستوياته في الدم إلى الذروة بعد 2 إلى 8 ساعات من تناوله. سينصحك طبيبك بكيفية تناوله.
متى يجب على المريضة المصابة بسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 الذي انتشر إلى الدماغ أن تطلب رأيًا طبيًا ثانيًا؟
يستحق الرأي الطبي الثاني التفكير فيه عند وجود نقائل دماغية، لأن قرارات العلاج تختلف عن تلك الخاصة بالسرطان خارج الجهاز العصبي المركزي. النيراتينيب هو جزيء صغير يمكنه دخول الجهاز العصبي المركزي، على عكس التراستوزوماب، وفي تجربة NEfERT-T كان معدل تكرار المرض في الجهاز العصبي المركزي 8.3% مع النيراتينيب مقابل 17.3% مع التراستوزوماب. في تجربة NALA، كانت هناك حاجة إلى تدخل في الجهاز العصبي المركزي بنسبة 22.8% مقابل 29.2%. يمكن أن يساعد الرأي الطبي الثاني في توضيح ما إذا كان نظام العلاج القائم على النيراتينيب مناسبًا. توفر Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من الخبراء.
معلومات المصدر
Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option
Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang
Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134
DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0
Author Affiliations:
- قسم الأورام، مستشفى رويجين، كلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، شنغهاي، الصين
- قسم علم الأمراض، مستشفى الشعب الأول لمدينة يانتشنغ، يانتشنغ، الصين
- قسم الجراحة العامة، مستشفى رويجين، كلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، شنغهاي، الصين
- قسم الجراحة العامة، مستشفى شنغهاي الشعبي السابع، جامعة شنغهاي للطب الصيني التقليدي، شنغهاي، الصين
- المركز الطبي للشيخوخة بمستشفى رويجين، MCARJH، كلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، شنغهاي، الصين
ملاحظة: هذه المقالة الموجهة للمرضى مبنية على أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. المقالة الأصلية هي مراجعة مفتوحة الوصول منشورة بموجب رخصة المشاع الإبداعي الدولية Attribution 4.0. هذا الملخص مخصص للأغراض التعليمية ولا ينبغي أن يحل محل استشارة مقدم رعاية صحية مؤهل. يجب على المرضى مناقشة خيارات العلاج الفردية الخاصة بهم مع فريقهم الطبي.
