Neratinib para el cáncer de mama HER2 positivo: una opción de tratamiento pasada por alto

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué es importante esta investigación
• Comprender el cáncer de mama HER2 positivo
• El desafío de la metástasis cerebral
• ¿Qué es el neratinib?
• Cómo funciona el neratinib
• Cómo procesa el cuerpo el neratinib
• Ensayos clínicos del neratinib
• Ensayos de fase 1: encontrar la dosis correcta
• Ensayos de fase 1/2: datos iniciales de eficacia
• Ensayos de fase 2: pruebas en cáncer avanzado
• Ensayos de fase 3: comparación de tratamientos
• Neratinib y metástasis en el sistema nervioso central
• Neratinib para cánceres HER2 negativos y con mutación de HER2
• Mecanismos de resistencia al neratinib
• Seguridad y efectos secundarios
• Implicaciones clínicas para los pacientes
• Limitaciones de la evidencia
• Recomendaciones y direcciones futuras
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Neratinib es un inhibidor de la tirosina quinasa oral aprobado para el cáncer de mama HER2 positivo, utilizado como tratamiento adyuvante extendido y en enfermedad avanzada con capecitabina.
• La diarrea es el efecto secundario más común, reportado en hasta el 88% de los pacientes en un ensayo de fase 1, y puede manejarse con loperamida y ajustes de dosis.
• En el ensayo NEfERT-T, la recurrencia en el sistema nervioso central fue del 8.3% con neratinib más paclitaxel versus 17.3% con trastuzumab más paclitaxel.
• El ensayo ExteNET en 2,840 pacientes mostró una supervivencia libre de enfermedad invasiva a 5 años del 90.2% con neratinib versus 87.7% con placebo.
• Neratinib ha mostrado cierta actividad en cánceres de mama con mutación HER2, pero se necesita más investigación para determinar su uso óptimo en ese contexto.

Antecedentes: Por qué es importante esta investigación

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo. También es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer. Los investigadores han logrado avances significativos en el tratamiento de un subtipo particular de cáncer de mama llamado cáncer de mama HER2 positivo. Sin embargo, persisten desafíos, especialmente cuando el cáncer se disemina al cerebro.

Este artículo de revisión se centra en un medicamento llamado neratinib. Los autores examinaron toda la investigación publicada sobre neratinib para comprender su eficacia, seguridad y papel potencial en el tratamiento del cáncer de mama. Prestaron especial atención a cómo neratinib podría ayudar a los pacientes cuyo cáncer se ha diseminado al sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal.

El sistema nervioso central está protegido por barreras que dificultan que muchos fármacos contra el cáncer lleguen a los tumores allí. Esto ha sido un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer de mama que se disemina al cerebro. Los autores querían explorar si neratinib, debido a sus propiedades únicas, podría superar esta barrera y proporcionar una nueva opción para los pacientes.

Comprender el cáncer de mama HER2 positivo

El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) es una proteína que ayuda a las células a crecer y dividirse. En aproximadamente el 20% al 30% de los pacientes con cáncer de mama, esta proteína se produce en exceso, lo que se denomina sobreexpresión de HER2. Esto hace que el cáncer crezca de manera más agresiva y lo hace más resistente a los tratamientos tradicionales.

Antes de que los médicos desarrollaran fármacos dirigidos específicamente contra HER2, los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tenían un mal pronóstico. La introducción de tratamientos anti-HER2, como el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin), mejoró drásticamente los resultados tanto para el cáncer de mama HER2 positivo en etapa temprana como avanzado.

Sin embargo, trastuzumab no está exento de limitaciones. Muchos pacientes eventualmente desarrollan resistencia a trastuzumab, lo que significa que el fármaco deja de funcionar. Además, trastuzumab es una molécula grande que no puede cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica. Esto significa que no puede alcanzar las células cancerosas que se han diseminado al cerebro.

Aquí es donde entran en juego los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) como neratinib. Los ITC son moléculas pequeñas que pueden ingresar al sistema nervioso central. Ofrecen una ventaja potencial sobre los anticuerpos monoclonales para tratar el cáncer que se ha diseminado al cerebro.

El desafío de la metástasis cerebral

El cáncer de mama que se ha diseminado al cerebro, denominado metástasis cerebral de cáncer de mama (BCBM, por sus siglas en inglés), es una complicación grave. Es una causa importante de enfermedad y muerte en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM), lo que significa cáncer que se ha diseminado más allá de la mama y los ganglios linfáticos cercanos.

Las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tienen un riesgo particularmente alto de desarrollar metástasis cerebrales. Esto hace que encontrar tratamientos eficaces para la afectación del sistema nervioso central sea una prioridad crítica.

El tratamiento de las metástasis cerebrales es complejo. Los médicos suelen utilizar un enfoque multidisciplinario, lo que significa que un equipo de especialistas trabaja en conjunto. Los objetivos del tratamiento son controlar las lesiones metastásicas, mejorar los síntomas, mantener la calidad de vida y prolongar la supervivencia tanto como sea posible.

Las opciones de tratamiento para las metástasis cerebrales incluyen:

• Cirugía para extirpar tumores
• Radioterapia, incluida la radiocirugía estereotáctica (SRS, por sus siglas en inglés) y la radioterapia de todo el cerebro (WBRT, por sus siglas en inglés)
• Quimioterapia
• Cuidados de soporte para controlar los síntomas

El enfoque general es priorizar la cirugía y/o la radioterapia para las lesiones del sistema nervioso central cuando el estado general del paciente lo permite. Luego se considera el tratamiento sistémico, que trata todo el cuerpo.

Sin embargo, tres barreras principales limitan la eficacia con la que los fármacos pueden llegar a los tumores en el sistema nervioso central:

1. La barrera hematoencefálica (BHE), que protege al cerebro de sustancias nocivas presentes en la sangre
2. La barrera hematotumoral (BHT), que se forma alrededor de los tumores
3. La barrera hematoencefálica del líquido cefalorraquídeo, que protege el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal

Estas barreras impiden que muchos fármacos contra el cáncer alcancen concentraciones eficaces en el cerebro. Por eso los fármacos de molécula pequeña como neratinib son de gran interés. Tienen el potencial de cruzar estas barreras y llegar a las células cancerosas en el sistema nervioso central.

¿Qué es neratinib?

Neratinib, comercializado bajo la marca Nerlynx, es un medicamento oral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) en 2017. Pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de la tirosina cinasa (ITC).

Neratinib es un inhibidor de la tirosina cinasa pan-HER, lo que significa que se dirige a múltiples receptores del factor de crecimiento epidérmico humano. Específicamente, se une de forma irreversible a HER1 (también llamado EGFR), HER2 y HER4. Esto es diferente de otros ITC que se unen de forma reversible.

Neratinib se desarrolló a partir de un compuesto llamado pelitinib. Es un ITC de segunda generación diseñado para ser una molécula pequeña que puede entrar en las células y bloquear vías de señalización específicas que impulsan el crecimiento del cáncer.

El fármaco es fabricado por Puma Biotechnology Inc. en Los Ángeles, California. Está disponible en comprimidos orales, lo que lo hace conveniente para que los pacientes lo tomen en casa.

Cómo actúa neratinib

Neratinib actúa bloqueando la actividad de los receptores HER1, HER2 y HER4. Estos receptores se encuentran en la superficie de las células y normalmente ayudan a regular el crecimiento y la división celular. En el cáncer de mama HER2 positivo, estos receptores son hiperactivos, lo que conduce a un crecimiento canceroso descontrolado.

Cuando neratinib se une a estos receptores, les impide enviar señales que indican a las células cancerosas que crezcan y se multipliquen. Específicamente, neratinib bloquea la interacción entre estos receptores y el trifosfato de adenosina (ATP), que es la molécula de energía que las células utilizan para impulsar muchos procesos. Al bloquear esta interacción, neratinib evita que los receptores se activen.

Neratinib también inhibe varias vías de señalización descendentes que están involucradas en el crecimiento del cáncer. Estas incluyen:

• La vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK
• La vía de señalización PI3K-AKT-mTOR
• La vía de señalización MAPK
• La vía de señalización AKT

Estas vías regulan procesos celulares importantes, incluida la proliferación celular (crecimiento) y la apoptosis (muerte celular programada). Al bloquear estas vías, neratinib puede ralentizar o detener el crecimiento del cáncer y promover la muerte de las células cancerosas.

Además, neratinib puede revertir la resistencia a múltiples fármacos a través de los transportadores de casete de unión a ATP (ABC). La resistencia a múltiples fármacos es un problema importante en el tratamiento del cáncer, donde las células cancerosas se vuelven resistentes a múltiples fármacos. Al revertir esta resistencia, neratinib puede ayudar a que otros medicamentos contra el cáncer funcionen mejor.

Neratinib también reduce la expresión de otros receptores de tirosina cinasa (RTK) y de proteínas RAS mutantes. Inhibe potentemente la proliferación de células que expresan EGFR y HER2. Esta inhibición se asocia con la detención del ciclo celular en la transición de la fase G1 a la S, lo que significa que las células cancerosas dejan de dividirse. Neratinib también induce apoptosis, que es la muerte celular programada.

Otros efectos de neratinib incluyen el aumento de la expresión de una proteína llamada Proteína 27 y la disminución de la expresión de la ciclina D1. Estos cambios también contribuyen a los efectos anticancerosos del fármaco.

Cómo procesa el cuerpo el neratinib

Comprender cómo el cuerpo procesa un fármaco, lo que se denomina farmacocinética, es importante para determinar la dosis adecuada y predecir los efectos secundarios.

Neratinib se metaboliza (descompone) principalmente mediante una enzima del hígado llamada CYP3A4. Una proporción menor se metaboliza mediante otra enzima llamada monooxigenasa que contiene flavina (FMO).

El fármaco se excreta principalmente en las heces. La vida media de neratinib, que es el tiempo que tarda en eliminarse la mitad del fármaco del cuerpo, es de 7 a 17 horas. El tiempo máximo del fármaco, es decir, cuando alcanza su concentración más alta en la sangre, es de 2 a 8 horas después de tomarlo.

Los alimentos pueden afectar la forma en que se absorbe neratinib. Una comida rica en grasas aumenta la absorción de neratinib. La absorción del fármaco también se ve afectada por el pH gástrico, que es el nivel de acidez en el estómago. Es posible que sea necesario considerar estos factores al asesorar a los pacientes sobre cómo tomar el medicamento.

Ensayos clínicos de neratinib

La eficacia de neratinib para el tratamiento del cáncer de mama se ha investigado en numerosos ensayos clínicos. Estos incluyen estudios de fase 1, fase 2 y fase 3, que representan etapas de investigación progresivamente más grandes y rigurosas.

Los ensayos de fase 1 son estudios pequeños diseñados principalmente para determinar la dosis más segura de un fármaco e identificar los efectos secundarios. Los ensayos de fase 2 prueban si el fármaco funciona en un grupo más grande de pacientes. Los ensayos de fase 3 comparan el nuevo fármaco con los tratamientos existentes en poblaciones aún más grandes.

Ensayos de fase 1: encontrar la dosis correcta

El primer ensayo de fase 1 de neratinib en humanos fue un estudio abierto. Esto significa que tanto los investigadores como los pacientes sabían qué tratamiento se estaba administrando. El estudio fue diseñado para determinar la toxicidad limitante de la dosis (DLT). La DLT es la dosis a la que se producen efectos secundarios inaceptables. El estudio también determinó la dosis máxima tolerada (MTD). La MTD es la dosis más alta que los pacientes pueden tomar sin efectos secundarios graves.

Este ensayo incluyó a 72 pacientes con tumores sólidos HER2 positivos o EGFR positivos. Los tipos de cáncer incluyeron:

• Cáncer de mama (40% de los pacientes)
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP; 21%)
• Cáncer de ovario (8%)
• Cáncer colorrectal (6%)
• Glioblastoma (6%)
• Cáncer renal (4%)
• Cáncer de páncreas (3%)
• Otros cánceres (13%)

Los pacientes recibieron inicialmente dosis orales únicas de neratinib que oscilaban entre 40 mg y 500 mg al día, tomadas con alimentos. A esto le siguió un período de observación de una semana para evaluar los perfiles farmacocinéticos de la dosis única y los eventos adversos (EA).

Neratinib fue bien tolerado. El evento adverso más común fue la diarrea, que ocurrió en el 88% de los pacientes. Se produjeron eventos adversos relacionados con neratinib de grado 3 o superior en el 39% de todos los pacientes. La dosis máxima tolerada se determinó en 320 mg por día.

Entre las 25 pacientes con cáncer de mama que fueron evaluadas para determinar la eficacia del tratamiento, se observó respuesta parcial (RP) en 8 pacientes (32%) y enfermedad estable (EE) en 1 paciente (4%).

Otro estudio multicéntrico, abierto, de fase 1 con escalada de dosis se llevó a cabo en pacientes japoneses con tumores sólidos avanzados. Este estudio incluyó a 21 pacientes, incluidos 3 con cáncer de mama. La dosis máxima tolerada de neratinib también se determinó en 320 mg. Dos pacientes con cáncer de mama tuvieron respuestas parciales. Los eventos adversos de grado 3 relacionados con neratinib en dos o más pacientes fueron diarrea y anorexia (pérdida de apetito). Los perfiles de seguridad, eficacia y farmacocinética de neratinib fueron consistentes con los reportados para pacientes no japoneses.

Un tercer ensayo abierto de fase 1 con escalada de dosis fue realizado por el Programa de Investigación de la Fundación NSABP. Este estudio reclutó a 21 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada, la seguridad y la eficacia de neratinib en dosis de 120 a 240 mg por día. El fármaco se administró en combinación con trastuzumab y paclitaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que habían sido tratadas previamente con agentes anti-HER y un taxano.

Se produjeron respuestas objetivas en 8 pacientes (38%). La respuesta completa (RC) más la respuesta parcial más la enfermedad estable durante al menos 24 semanas se produjo en 11 pacientes (52%). La mediana del tiempo hasta la progresión tumoral (TPT) fue de 3.7 meses.

En términos de seguridad, la toxicidad gastrointestinal, como la diarrea, siguió siendo el evento adverso más común. Se produjo diarrea de grado 3 en 8 pacientes (38%). Ningún paciente experimentó diarrea de grado 4.

Un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1b con escalada de dosis posterior, llamado Ensayo FB-10 de la Fundación NSABP, evaluó trastuzumab-emtansina (T-DM1) más neratinib en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Cinco instituciones inscribieron a 27 pacientes que habían progresado con trastuzumab, pertuzumab y un taxano.

Las pacientes fueron tratadas con T-DM1 a 3.6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas y neratinib con escalada de dosis a 120, 160, 200 o 240 mg por día por vía oral. Entre las pacientes evaluables con todas las dosis de neratinib, el 63% tuvo una respuesta objetiva y el 7% tuvo una respuesta completa.

El estudio también sugirió que el mecanismo de resistencia a los anticuerpos HER2 puede implicar la internalización de p185 HER2 y la alta expresión de p95 HER2. La diarrea fue el evento adverso más común, con todos los grados ocurriendo en 23 pacientes (93%) y grado 3 en el 22%. La diarrea que se desarrolló temprano durante el tratamiento pudo controlarse y manejarse fácilmente. El manejo incluyó la interrupción temporal o la reducción de la dosis del fármaco y/o el uso de medicamentos antidiarreicos intensivos como profilaxis (tratamiento preventivo).

El evento adverso más frecuente de neratinib fue la toxicidad gastrointestinal, como la diarrea. En pacientes con cáncer de mama, la tasa de respuesta de neratinib fue de al menos el 32%. La tasa de respuesta fue mayor cuando neratinib se utilizó junto con otros agentes anti-HER2, alcanzando el 63% cuando se combinó con T-DM1.

Estos datos de fase 1 sentaron las bases para estudios posteriores de fase 2 para determinar mejor la eficacia y seguridad de los regímenes basados en neratinib. La dosis máxima tolerada de neratinib en fase 1 fue de 320 mg al día. Sin embargo, la experiencia clínica adicional indicó tasas inaceptables de diarrea con esta dosis. Como monoterapia, se utilizó la dosis de 240 mg al día para los estudios de fase 2.

Ensayos de fase 1/2: datos preliminares de eficacia

Un ensayo de fase 1/2 realizado por Awada A y colaboradores evaluó la seguridad y eficacia de neratinib y vinorelbina en pacientes con tumores sólidos, incluido el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Se inscribieron doce pacientes en la fase 1 y 79 pacientes en la fase 2.

En la fase 1 con 12 pacientes, se estableció como dosis máxima tolerada neratinib a 240 mg más vinorelbina a 25 mg/m2. En la fase 2 con 79 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 41% en pacientes sin tratamiento previo con lapatinib y del 8% en pacientes con tratamiento previo con lapatinib.

Un total de 26 pacientes (29%) experimentaron diarrea de grado 3. Tres pacientes (3%) interrumpieron el tratamiento debido a la diarrea.

En otro estudio de fase 1/2, abierto y de dos partes, se evaluó la dosis máxima tolerada. La dosis fue neratinib oral a 240 mg una vez al día más paclitaxel intravenoso a 80 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este estudio inscribió a 110 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado o metastásico. La tasa de respuesta objetiva fue del 73%. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 57 semanas.

Otro estudio de fase 1/2 evaluó neratinib a 240 mg por vía oral más capecitabina a 1,500 mg/m2 por vía oral en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Este estudio inscribió a 105 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. La tasa de respuesta objetiva fue del 64% en pacientes sin tratamiento previo con lapatinib y del 57% en pacientes con tratamiento previo con lapatinib. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 40.3 semanas en pacientes sin lapatinib previo y de 35.9 semanas en pacientes con lapatinib previo.

Ensayos de fase 2: pruebas en cáncer avanzado

Varios ensayos de fase 2 han evaluado neratinib en diversos contextos para el tratamiento del cáncer de mama.

Un ensayo multinacional de fase 2 realizado por Burstein HJ y colaboradores evaluó neratinib a 240 mg por vía oral al día en 136 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado. La tasa de respuesta objetiva fue del 24% en pacientes con tratamiento previo con trastuzumab y del 56% en pacientes sin tratamiento previo con trastuzumab. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 22.3 semanas en pacientes con trastuzumab previo y de 39.6 semanas en pacientes sin trastuzumab previo. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 19.7 meses frente a 23.6 meses.

Otro ensayo multinacional de fase 2 realizado por Martin M y colaboradores comparó neratinib a 240 mg por vía oral al día versus lapatinib a 1,250 mg por vía oral al día. Ambos fármacos se combinaron con capecitabina a 2,000 mg/m2 en los días 1 a 14 de cada ciclo de 21 días. Este estudio inscribió a 233 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4.5 meses frente a 6.8 meses. La tasa de respuesta objetiva fue del 29% frente al 41%. La tasa de respuesta completa fue del 8%.

Un ensayo multinacional de fase 2 realizado por Freedman y colaboradores evaluó neratinib a 240 mg por vía oral al día en 40 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y metástasis cerebrales (MC). La mediana de supervivencia global fue de 8.7 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 1.9 meses. La tasa de respuesta de las lesiones cerebrales fue del 8%, y solo tres pacientes tuvieron una respuesta parcial.

Un ensayo de fase 2 realizado por Park JW y colaboradores evaluó neratinib a 240 mg por vía oral al día versus trastuzumab. Trastuzumab se administró a una dosis de carga de 4 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg por vía intravenosa durante el primer ciclo. Luego se administró trastuzumab a 4 mg/kg para los ciclos 2 a 12. El ensayo incluyó a 139 pacientes con cáncer de mama precoz. La tasa de respuesta patológica completa fue del 56% frente al 33%.

Un ensayo multinacional de fase 2 realizado por Awada A y colaboradores evaluó neratinib a 240 mg por vía oral combinado con paclitaxel. Paclitaxel se administró a 80 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 cada 28 días. El ensayo incluyó a 479 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. Este ensayo se denominó NEfERT-T. La tasa de respuesta objetiva fue del 74.8% frente al 77.6%. La tasa de recurrencia en el sistema nervioso central fue del 8.3% frente al 17.3%. La mediana de tiempo hasta las metástasis en el sistema nervioso central fue de 13.4 meses frente a 12.9 meses. La tasa de respuesta patológica completa fue del 38% frente al 33%.

Un ensayo multinacional de fase 2 realizado por Jacobs SA y colaboradores evaluó tres brazos de tratamiento en 162 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado. El brazo 1 recibió trastuzumab a una dosis de carga de 4 mg/kg por vía intravenosa seguida de 2 mg/kg semanales para un total de 16 dosis, más paclitaxel a 80 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. El brazo 2 recibió paclitaxel a 80 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días más neratinib a 240 mg por vía oral al día. El brazo 3 recibió trastuzumab y paclitaxel como se administró en el brazo 1, más neratinib a 200 mg por vía oral al día. La tasa de respuesta patológica completa fue del 38% frente al 33% frente al 50%.

Ensayos de fase 3: comparación de tratamientos

Los ensayos de fase 3 son el tipo más riguroso de ensayo clínico. Comparan un tratamiento nuevo con el estándar de atención médica actual en un gran número de pacientes.

El ensayo ExteNET fue un ensayo de fase 3 multinacional realizado por Chan A y colaboradores. Este ensayo evaluó neratinib a 240 mg por vía oral una vez al día frente a placebo en 2840 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano. La tasa de supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS) a 2 años fue del 93,9 % frente al 91,6 %. La tasa de supervivencia libre de enfermedad invasiva a 5 años fue del 90,2 % frente al 87,7 %. La media de la supervivencia libre de progresión fue de 8,8 meses frente a 6,6 meses.

El ensayo NALA fue un ensayo multinacional de fase 3 realizado por Saura C y colaboradores. Este ensayo evaluó neratinib a 240 mg por vía oral una vez al día más capecitabina a 1,500 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Este régimen se comparó con lapatinib a 1,250 mg por vía oral una vez al día más capecitabina a 2,000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. El ensayo incluyó a 621 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5.6 meses frente a 5.5 meses. La media de supervivencia global fue de 24.0 meses frente a 22.2 meses. La incidencia acumulada de intervención en el sistema nervioso central fue del 22.8% frente al 29.2%. La tasa de respuesta objetiva fue del 32.8% frente al 26.7%. La mediana de duración de la respuesta fue de 8.5 meses frente a 5.6 meses.

El ensayo NALA también incluyó un análisis de la enfermedad del sistema nervioso central. La incidencia acumulada de intervención en el sistema nervioso central fue del 22,8 % para neratinib más capecitabina frente al 29,2 % para lapatinib más capecitabina.

Un ensayo de fase 3 realizado por Geyer CE y colaboradores evaluó la terapia de combinación. La terapia de combinación fue lapatinib a 1 250 mg por vía oral una vez al día más capecitabina a 2 000 mg/m2 por vía oral en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Esta combinación se comparó con lapatinib solo a 1 500 mg por vía oral al día. También se comparó con capecitabina sola a 2 500 mg/m2 por vía oral en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. El ensayo incluyó a 324 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado. La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 8,4 meses frente a 4,4 meses.

Un ensayo de fase 3 multinacional realizado por Goss PE y colaboradores evaluó lapatinib a 1 500 mg por vía oral al día frente a placebo en 3 161 pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo. La tasa de respuesta patológica completa fue del 51,3 % frente al 29,5 %.

Un ensayo de fase 3 multinacional realizado por Baselga J y colaboradores, llamado NeoALTTO, evaluó lapatinib a 1 500 mg por vía oral más paclitaxel a 80 mg/m2 semanalmente. El ensayo también evaluó trastuzumab a 4 mg/kg por vía intravenosa seguido de 2 mg/kg semanalmente. El ensayo también evaluó lapatinib más trastuzumab. El ensayo incluyó a 455 pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo. La tasa de respuesta patológica completa fue del 51,3 % frente al 29,5 % frente al 46,8 %.

Un ensayo de fase 2 realizado por Ma F y colaboradores evaluó pyrotinib a 400 mg por vía oral una vez al día frente a lapatinib a 1 250 mg por vía oral una vez al día. Ambos fármacos se combinaron con capecitabina a 1 000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. El ensayo incluyó a 128 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 18,1 meses frente a 7,0 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 11,1 meses frente a 4,1 meses.

Un ensayo de fase 3 realizado por Yan M y colaboradores, llamado PHENIX, evaluó la terapia de combinación. La terapia de combinación fue pyrotinib a 400 mg por vía oral una vez al día más capecitabina a 1 000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Este régimen se comparó con placebo más capecitabina. El ensayo incluyó a 279 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 12,5 meses frente a 6,8 meses.

Un ensayo de fase 3 realizado por Xu B y colaboradores, llamado PHOEBE, evaluó la terapia de combinación. La terapia de combinación fue pyrotinib a 400 mg por vía oral una vez al día más capecitabina a 1 000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Este régimen se comparó con lapatinib a 1 250 mg por vía oral una vez al día más capecitabina. El ensayo incluyó a 267 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 12,5 meses frente a 6,8 meses.

Un ensayo de fase 2 realizado por Kim y colaboradores evaluó poziotinib a 12 mg por vía oral una vez al día en un esquema de 14 días con tratamiento y 7 días de descanso en 106 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,04 meses. La mediana de supervivencia global no se había alcanzado.

Un ensayo de fase 3 realizado por Curigliano y colaboradores evaluó la terapia de combinación. La terapia de combinación fue tucatinib a 300 mg por vía oral dos veces al día más trastuzumab a 6 mg/kg cada 3 semanas. La terapia de combinación también incluyó capecitabina a 1 000 mg/m2 por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días. Este régimen se comparó con placebo más trastuzumab más capecitabina. El ensayo incluyó a 612 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. La tasa de supervivencia global a 2 años fue del 51 % frente al 40 %.

Neratinib y metástasis en el sistema nervioso central

Uno de los aspectos más prometedores de neratinib es su potencial para tratar y prevenir el cáncer que se ha diseminado al sistema nervioso central. Esto es particularmente importante para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, quienes tienen un alto riesgo de metástasis cerebral.

A diferencia de los anticuerpos monoclonales como trastuzumab, que son moléculas grandes que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, neratinib es una molécula pequeña que puede entrar al sistema nervioso central. Esto le da a neratinib una ventaja potencial para tratar las metástasis cerebrales.

El ensayo NEfERT-T proporcionó evidencia importante para esto. En este ensayo, las pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron paclitaxel más neratinib tuvieron tasas más bajas de metástasis en el sistema nervioso central en comparación con aquellas que recibieron paclitaxel más trastuzumab. Específicamente, la tasa de recurrencia en el sistema nervioso central fue del 8,3 % para neratinib frente al 17,3 % para trastuzumab. Esto sugirió que neratinib podría ser eficaz para prevenir o retrasar las metástasis cerebrales.

El ensayo NALA también demostró la actividad de neratinib en el sistema nervioso central. En este ensayo, la incidencia acumulada de intervención en el sistema nervioso central fue del 22,8 % para las pacientes que recibieron neratinib más capecitabina frente al 29,2 % para aquellas que recibieron lapatinib más capecitabina. Esto significa que menos pacientes con el régimen de neratinib necesitaron intervención por metástasis cerebrales.

Con base en los resultados del estudio NALA, la FDA aprobó neratinib más capecitabina. Esta aprobación es para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado que han recibido más de 2 líneas de terapia anti-HER2. Esta aprobación incluye tanto la eficacia sistémica como la actividad intracraneal (dentro del cerebro).

Estos hallazgos sugieren que neratinib tiene el potencial de controlar y prevenir eficazmente la metástasis cerebral en pacientes con cáncer de mama avanzado. Esto proporciona una estrategia terapéutica específicamente para el cáncer de mama HER2 positivo con afectación del sistema nervioso central.

Neratinib para cánceres HER2 negativos y con mutación de HER2

Si bien neratinib se usa principalmente para el cáncer de mama HER2 positivo, los investigadores también han explorado su uso en otros tipos de cáncer de mama.

El cáncer de mama HER2 negativo no tiene sobreexpresión de la proteína HER2. Sin embargo, algunos cánceres HER2 negativos pueden tener mutaciones en el gen HER2, que son cambios en el ADN que pueden afectar el funcionamiento del gen. Estos se denominan cánceres con mutación de HER2.

Neratinib ha mostrado cierta actividad en cánceres de mama con mutación de HER2. Debido a que neratinib se dirige al receptor HER2, puede ser eficaz incluso cuando el receptor no está sobreexpresado pero está mutado.

Los autores analizaron el posible uso de neratinib para los cánceres de mama HER2 negativos y con mutación de HER2. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar el uso óptimo de neratinib en estos contextos.

Mecanismos de resistencia a neratinib

Como todos los medicamentos contra el cáncer, neratinib puede eventualmente dejar de funcionar a medida que las células cancerosas desarrollan resistencia. Comprender cómo ocurre la resistencia es importante para desarrollar estrategias para superarla.

Un mecanismo de resistencia implica la internalización de p185 HER2 y la alta expresión de p95 HER2. Esto fue sugerido por el ensayo FB-10 de la Fundación NSABP, que evaluó T-DM1 más neratinib.

Otros mecanismos potenciales de resistencia incluyen la activación de vías de señalización alternativas que evitan los receptores HER bloqueados. Las células cancerosas también pueden desarrollar mutaciones en los receptores diana que impiden que neratinib se una de manera eficaz.

Los autores señalaron que neratinib tiene cierta eficacia para revertir la farmacorresistencia en pacientes con cáncer de mama que han desarrollado previamente resistencia a los anticuerpos monoclonales contra HER2 o a fármacos dirigidos. Esto sugiere que neratinib puede ser útil como tratamiento de líneas posteriores para pacientes cuyo cáncer ha dejado de responder a otras terapias.

Seguridad y efectos secundarios

El evento adverso más común asociado con neratinib es la diarrea. Esto se observó de manera consistente en todos los ensayos clínicos.

En el primer ensayo de fase 1 en humanos, la diarrea ocurrió en el 88% de los pacientes. Los eventos adversos de grado 3 o superior relacionados con neratinib ocurrieron en el 39% de todos los pacientes.

En el ensayo FB-10 de la Fundación NSABP, se produjo diarrea de todos los grados en 23 pacientes (93%), y la diarrea de grado 3 ocurrió en el 22% de los pacientes.

En el ensayo de fase 1/2 de neratinib más vinorelbina, 26 pacientes (29%) experimentaron diarrea de grado 3. Tres pacientes (3%) interrumpieron el tratamiento debido a la diarrea.

Es importante destacar que la diarrea que se desarrolla temprano durante el tratamiento puede controlarse y manejarse bien fácilmente. Las estrategias incluyen:

• Suspender temporalmente el medicamento
• Reducir la dosis del medicamento
• Usar medicamentos antidiarreicos intensivos como profilaxis (tratamiento preventivo)

Se ha demostrado que el medicamento antidiarreico loperamida reduce la incidencia, la gravedad y la duración de la diarrea de grado 3 relacionada con neratinib. Este es un hallazgo importante porque significa que los pacientes pueden tomar medidas proactivas para controlar este efecto secundario.

Otros eventos adversos informados en los ensayos clínicos incluyen:

• Anorexia (pérdida del apetito)
• Náuseas
• Fatiga
• Vómitos

El perfil de seguridad de neratinib fue consistente en diferentes poblaciones de pacientes, incluidos los pacientes japoneses. Los eventos adversos de grado 3 relacionados con neratinib más comunes en dos o más pacientes fueron diarrea y anorexia.

Implicaciones clínicas para los pacientes

La evidencia actual sugiere que neratinib tiene una eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama. Los autores señalaron que neratinib es al menos no inferior en comparación con los regímenes terapéuticos previos.

Neratinib está indicado para el tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama precoz HER2 positivo. El tratamiento adyuvante significa el tratamiento administrado después del tratamiento inicial, como la cirugía, para reducir el riesgo de que el cáncer regrese. El ensayo ExteNET mostró que neratinib mejoró la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 2 años (93.9% versus 91.6%) y a los 5 años (90.2% versus 87.7%).

Neratinib también está indicado en combinación con otros fármacos, incluidos trastuzumab, capecitabina y paclitaxel, para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo avanzado. Esto es especialmente relevante para los cánceres con metástasis en el sistema nervioso central, donde neratinib puede reducir el riesgo de recurrencia del cáncer de mama.

Para los pacientes con metástasis cerebrales, neratinib ofrece una opción potencial que puede cruzar la barrera hematoencefálica. El ensayo NEfERT-T mostró tasas más bajas de metástasis en el sistema nervioso central con neratinib en comparación con trastuzumab. El ensayo NALA mostró que neratinib más capecitabina redujo la necesidad de intervención en el sistema nervioso central en comparación con lapatinib más capecitabina.

Basándose en los resultados del estudio NALA, la FDA aprobó neratinib más capecitabina para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado que han recibido más de 2 líneas de terapia anti-HER2. Esta aprobación incluye tanto la eficacia sistémica como la actividad intracraneal.

Los autores enfatizaron que neratinib tiene el potencial de controlar y prevenir eficazmente la metástasis cerebral en pacientes con cáncer de mama avanzado. Esto proporciona una estrategia terapéutica específica para el cáncer de mama HER2 positivo con afectación del sistema nervioso central.

Limitaciones de la evidencia

Si bien los ensayos clínicos de neratinib han mostrado resultados prometedores, existen limitaciones a considerar.

Muchos de los ensayos fueron estudios de fase 1 o fase 2, que son más pequeños y menos rigurosos que los ensayos de fase 3. Si bien estos estudios proporcionan información valiosa sobre la dosificación, la seguridad y la eficacia preliminar, no pueden probar definitivamente que neratinib sea superior a otros tratamientos.

Los ensayos de fase 3 que se han realizado, como ExteNET y NALA, proporcionan evidencia más sólida. Sin embargo, incluso estos ensayos tienen limitaciones, incluidas las poblaciones específicas de pacientes estudiadas y la duración del seguimiento.

La diarrea sigue siendo un efecto secundario significativo que puede afectar la calidad de vida y llevar a la interrupción del tratamiento. Si bien la loperamida puede ayudar a controlar este efecto secundario, no todos los pacientes toleran bien neratinib.

La dosis óptima de neratinib ha sido objeto de debate. La dosis máxima tolerada en los ensayos de fase 1 fue de 320 mg por día, pero la experiencia clínica adicional indicó tasas inaceptables de diarrea con esta dosis. Como monoterapia, la dosis de 240 mg por día se utilizó para los estudios de fase 2.

Se necesita más investigación para determinar el uso óptimo de neratinib en diferentes entornos, incluyendo:

• Qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de neratinib
• La mejor dosis y el mejor esquema para diferentes poblaciones de pacientes
• Cómo manejar mejor los efectos secundarios
• Si neratinib debe usarse solo o en combinación con otros fármacos
• El papel de neratinib en los cánceres de mama HER2 negativos y con mutación de HER2

Recomendaciones y direcciones futuras

Según la evidencia actual, neratinib representa una valiosa incorporación a las opciones de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo. Los autores señalaron varios puntos clave sobre su uso.

Para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano, neratinib puede utilizarse como tratamiento adyuvante extendido después de trastuzumab. Esto significa tomar neratinib durante un período prolongado después de completar el tratamiento inicial para reducir el riesgo de que el cáncer regrese.

Para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado, neratinib puede utilizarse en combinación con otros fármacos como capecitabina. Esto es particularmente relevante para pacientes cuyo cáncer se ha diseminado al sistema nervioso central.

Los pacientes a quienes se les receta neratinib deben ser asesorados sobre el riesgo de diarrea y las estrategias para controlarla. El uso proactivo de loperamida y otros medicamentos antidiarreicos puede ayudar a prevenir la diarrea grave y permitir que los pacientes continúen el tratamiento.

Los autores también destacaron la necesidad de más investigación. Los estudios futuros deberían centrarse en:

1. Identificar biomarcadores que predigan qué pacientes se beneficiarán más de neratinib
2. Desarrollar estrategias para superar la resistencia a neratinib
3. Explorar el uso de neratinib en cánceres de mama HER2 negativos y con mutación de HER2
4. Optimizar la dosis y el esquema de neratinib para minimizar los efectos secundarios manteniendo la eficacia
5. Investigar combinaciones de neratinib con otras terapias dirigidas e inmunoterapias

Los autores concluyeron que neratinib tiene una eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama y tiene el potencial de controlar y prevenir eficazmente la metástasis cerebral. Esto proporciona una estrategia terapéutica para el cáncer de mama HER2 positivo, especialmente para pacientes con afectación del sistema nervioso central.

Preguntas frecuentes

¿Qué es neratinib y para quién está aprobado?

Neratinib, comercializado como Nerlynx, es un inhibidor de la tirosina quinasa oral aprobado por la FDA en 2017. Se utiliza para el cáncer de mama HER2 positivo. Está indicado como tratamiento adyuvante extendido para la enfermedad en estadio temprano y, combinado con capecitabina, para el cáncer de mama HER2 positivo avanzado después de más de dos líneas de terapia anti-HER2.

¿Cómo actúa neratinib contra el cáncer de mama?

Neratinib se une de forma irreversible a los receptores HER1, HER2 y HER4, bloqueando las señales que impulsan el crecimiento del cáncer. También inhibe vías de señalización posteriores como PI3K-AKT-mTOR y RAS-RAF-MEK-ERK. Esto puede ralentizar o detener la división de las células cancerosas y promover la muerte celular programada. Al ser una molécula pequeña, también puede entrar en el sistema nervioso central.

¿Cuál es el efecto secundario más común de neratinib?

La diarrea es el efecto secundario más común, reportado en hasta el 88% de los pacientes en un ensayo de fase 1. Puede controlarse con loperamida, reducción de la dosis o interrupción temporal. Otros efectos secundarios incluyen pérdida de apetito, náuseas, fatiga y vómitos. La diarrea temprana durante el tratamiento a menudo se controla fácilmente con medicación antidiarreica proactiva.

¿Puede la neratinib ayudar con el cáncer de mama que se ha diseminado al cerebro?

La neratinib es una molécula pequeña que puede atravesar la barrera hematoencefálica, a diferencia del trastuzumab. En el ensayo NEfERT-T, la recurrencia en el sistema nervioso central fue del 8,3 % con neratinib más paclitaxel frente al 17,3 % con trastuzumab más paclitaxel. En el ensayo NALA, menos pacientes con neratinib más capecitabina necesitaron intervención en el sistema nervioso central en comparación con lapatinib más capecitabina.

¿Qué mostró el ensayo ExteNET para el cáncer de mama precoz HER2 positivo?

El ensayo ExteNET comparó neratinib con placebo en 2840 pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo. La tasa de supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 2 años fue del 93,9 % con neratinib frente al 91,6 % con placebo. A los 5 años, fue del 90,2 % frente al 87,7 %. Esto respalda el uso de neratinib como tratamiento adyuvante extendido después del tratamiento inicial.

¿Es eficaz la neratinib para el cáncer de mama HER2 negativo o con mutación de HER2?

La neratinib ha mostrado cierta actividad en cánceres de mama con mutación de HER2, donde el gen HER2 está mutado pero no sobreexpresado. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar su uso óptimo en los contextos HER2 negativo y con mutación de HER2. Actualmente no está aprobada para estos tipos de cáncer de mama.

¿Cómo se toma la neratinib y qué afecta su absorción?

La neratinib es una tableta oral que se toma en casa. Se descompone principalmente por la enzima hepática CYP3A4. Una comida rica en grasas aumenta su absorción, y la acidez estomacal también la afecta. La vida media es de 7 a 17 horas, con niveles máximos en sangre de 2 a 8 horas después de tomarla. Su médico le indicará cómo tomarla.

¿Cuándo debería un paciente con cáncer de mama HER2 positivo que se ha diseminado al cerebro buscar una segunda opinión?

Vale la pena considerar una segunda opinión cuando hay metástasis cerebrales, porque las decisiones de tratamiento difieren de las del cáncer fuera del sistema nervioso central. La neratinib es una molécula pequeña que puede entrar en el sistema nervioso central, a diferencia del trastuzumab, y en el ensayo NEfERT-T la tasa de recurrencia en el sistema nervioso central fue del 8,3 % con neratinib frente al 17,3 % con trastuzumab. En el ensayo NALA, se necesitó intervención en el sistema nervioso central en el 22,8 % frente al 29,2 %. Una segunda opinión puede ayudar a aclarar si un régimen basado en neratinib es adecuado. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Departamento de Oncología, Hospital Ruijin, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China
• Departamento de Patología, Primer Hospital Popular de la Ciudad de Yancheng, Yancheng, China
• Departamento de Cirugía General, Hospital Ruijin, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China
• Departamento de Cirugía General, Séptimo Hospital Popular de Shanghái, Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái, Shanghái, China
• Centro Médico sobre el Envejecimiento del Hospital Ruijin, MCARJH, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original es una revisión de acceso abierto publicada bajo una Licencia Internacional Creative Commons Atribución 4.0. Este resumen tiene fines educativos y no debe reemplazar la consulta con un proveedor de atención médica calificado. Los pacientes deben discutir sus opciones de tratamiento individuales con su equipo médico.