Neratinib per il Carcinoma Mammario HER2-Positivo: Un'Opzione di Trattamento Trascurata

Indice dei Contenuti

• Punti Chiave
• Contesto: Perché Questa Ricerca è Importante
• Comprendere il Carcinoma Mammario HER2-Positivo
• La Sfida delle Metastasi Cerebrali
• Che Cos'è Neratinib?
• Come Funziona Neratinib
• Come il Corpo Elabora Neratinib
• Studi Clinici su Neratinib
• Studi di Fase 1: Trovare la Dose Giusta
• Studi di Fase 1/2: Primi Dati di Efficacia
• Studi di Fase 2: Test nel Cancro Avanzato
• Studi di Fase 3: Confronto dei Trattamenti
• Neratinib e Metastasi del Sistema Nervoso Centrale
• Neratinib per Tumori HER2-Negativi e con Mutazione di HER2
• Meccanismi di Resistenza a Neratinib
• Sicurezza ed Effetti Collaterali
• Implicazioni Cliniche per i Pazienti
• Limiti delle Evidenze
• Raccomandazioni e Direzioni Future
• Domande Frequenti
• Informazioni sulla Fonte

Punti Chiave

• Neratinib è un inibitore della tirosin-chinasi orale approvato per il carcinoma mammario HER2-positivo, utilizzato come terapia adiuvante estesa e nella malattia avanzata con capecitabina.
• La diarrea è l'effetto collaterale più comune, riportato fino all'88% dei pazienti in uno studio di fase 1, e può essere gestita con loperamide e aggiustamenti della dose.
• Nello studio NEfERT-T, la recidiva del sistema nervoso centrale è stata dell'8,3% con neratinib più paclitaxel rispetto al 17,3% con trastuzumab più paclitaxel.
• Lo studio ExteNET su 2.840 pazienti ha mostrato una sopravvivenza libera da malattia invasiva a 5 anni del 90,2% con neratinib rispetto all'87,7% con placebo.
• Neratinib ha mostrato una certa attività nei carcinomi mammari con mutazione di HER2, ma sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne l'uso ottimale in quel contesto.

Contesto: Perché Questa Ricerca è Importante

Il cancro al seno è il tumore più comune tra le donne in tutto il mondo. È anche la seconda causa principale di morte correlata al cancro. I ricercatori hanno compiuto progressi significativi nel trattamento di un particolare sottotipo di cancro al seno chiamato carcinoma mammario HER2-positivo. Tuttavia, rimangono delle sfide, specialmente quando il cancro si diffonde al cervello.

Questo articolo di revisione si concentra su un farmaco chiamato neratinib. Gli autori hanno esaminato tutte le ricerche pubblicate su neratinib per comprenderne l'efficacia, la sicurezza e il potenziale ruolo nel trattamento del cancro al seno. Hanno prestato particolare attenzione a come neratinib potrebbe aiutare i pazienti il cui cancro si è diffuso al sistema nervoso centrale (SNC), che include il cervello e il midollo spinale.

Il sistema nervoso centrale è protetto da barriere che rendono difficile per molti farmaci antitumorali raggiungere i tumori in quella sede. Questo è stato un ostacolo importante nel trattamento del cancro al seno che si diffonde al cervello. Gli autori hanno voluto esplorare se neratinib, grazie alle sue proprietà uniche, potesse superare questa barriera e fornire una nuova opzione per i pazienti.

Comprendere il Carcinoma Mammario HER2-Positivo

Il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) è una proteina che aiuta le cellule a crescere e dividersi. In circa il 20%-30% dei pazienti con cancro al seno, questa proteina è sovraprodotta, il che è chiamato sovraespressione di HER2. Questo rende il cancro più aggressivo e più resistente ai trattamenti tradizionali.

Prima che i medici sviluppassero farmaci che colpiscono specificamente HER2, i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avevano una prognosi sfavorevole. L'introduzione di trattamenti anti-HER2, come l'anticorpo monoclonale trastuzumab (Herceptin), ha migliorato notevolmente gli esiti sia per il carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale che avanzato.

Tuttavia, trastuzumab non è privo di limiti. Molti pazienti alla fine sviluppano resistenza a trastuzumab, il che significa che il farmaco smette di funzionare. Inoltre, trastuzumab è una molecola di grandi dimensioni che non può attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica. Ciò significa che non può raggiungere le cellule tumorali che si sono diffuse al cervello.

È qui che entrano in gioco gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) come neratinib. I TKI sono piccole molecole che possono entrare nel sistema nervoso centrale. Offrono un potenziale vantaggio rispetto agli anticorpi monoclonali per il trattamento del cancro che si è diffuso al cervello.

La Sfida delle Metastasi Cerebrali

Il carcinoma mammario che si è diffuso al cervello, chiamato metastasi cerebrale da carcinoma mammario (BCBM), è una complicanza grave. È una causa importante di malattia e morte nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC), che indica un tumore che si è diffuso oltre la mammella e i linfonodi vicini.

Le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo presentano un rischio particolarmente elevato di sviluppare metastasi cerebrali. Questo rende la ricerca di trattamenti efficaci per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale una priorità critica.

Il trattamento delle metastasi cerebrali è complesso. I medici utilizzano in genere un approccio multidisciplinare, il che significa che un'équipe di specialisti lavora insieme. Gli obiettivi del trattamento sono controllare le lesioni metastatiche, migliorare i sintomi, mantenere la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza il più possibile.

Le opzioni di trattamento per le metastasi cerebrali includono:

• Chirurgia per rimuovere i tumori
• Radioterapia, inclusa la radiochirurgia stereotassica (SRS) e la radioterapia dell'intero encefalo (WBRT)
• Chemioterapia
• Terapia di supporto per gestire i sintomi

L'approccio generale è di dare priorità alla chirurgia e/o alla radioterapia per le lesioni del sistema nervoso centrale quando le condizioni generali della paziente lo consentono. La terapia sistemica, che tratta l'intero organismo, viene quindi presa in considerazione.

Tuttavia, tre barriere principali limitano la capacità dei farmaci di raggiungere i tumori nel sistema nervoso centrale:

1. La barriera emato-encefalica (BBB), che protegge il cervello dalle sostanze nocive presenti nel sangue
2. La barriera emato-tumorale (BTB), che si forma attorno ai tumori
3. La barriera ematoliquorale, che protegge il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale

Queste barriere impediscono a molti farmaci antitumorali di raggiungere concentrazioni efficaci nel cervello. Questo è il motivo per cui i farmaci a piccole molecole come neratinib sono di grande interesse. Hanno il potenziale di attraversare queste barriere e raggiungere le cellule tumorali nel sistema nervoso centrale.

Che cos'è Neratinib?

Neratinib, venduto con il nome commerciale Nerlynx, è un farmaco orale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2017. Appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori delle tirosin-chinasi (TKI).

Neratinib è un TKI pan-umano, il che significa che ha come bersaglio multipli recettori del fattore di crescita epidermico umano. Nello specifico, si lega in modo irreversibile a HER1 (chiamato anche EGFR), HER2 e HER4. Questo è diverso da altri TKI che si legano in modo reversibile.

Neratinib è stato sviluppato da un composto chiamato pelitinib. È un TKI di seconda generazione progettato per essere una piccola molecola in grado di entrare nelle cellule e bloccare specifiche vie di segnalazione che guidano la crescita del cancro.

Il farmaco è prodotto da Puma Biotechnology Inc. a Los Angeles, California. È disponibile come compressa orale, il che lo rende conveniente per le pazienti da assumere a casa.

Come funziona Neratinib

Neratinib agisce bloccando l'attività dei recettori HER1, HER2 e HER4. Questi recettori si trovano sulla superficie delle cellule e normalmente aiutano a regolare la crescita e la divisione cellulare. Nel carcinoma mammario HER2-positivo, questi recettori sono iperattivi, portando a una crescita tumorale incontrollata.

Quando neratinib si lega a questi recettori, impedisce loro di inviare segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. Nello specifico, neratinib blocca l'interazione tra questi recettori e l'adenosina trifosfato (ATP), che è la molecola energetica che le cellule usano per alimentare molti processi. Bloccando questa interazione, neratinib impedisce l'attivazione dei recettori.

Neratinib inibisce anche diverse vie di segnalazione a valle coinvolte nella crescita tumorale. Queste includono:

• La via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK
• La via di segnalazione PI3K-AKT-mTOR
• La via di segnalazione MAPK
• La via di segnalazione AKT

Queste vie regolano processi cellulari importanti, tra cui la proliferazione cellulare (crescita) e l'apoptosi (morte cellulare programmata). Bloccando queste vie, neratinib può rallentare o fermare la crescita tumorale e promuovere la morte delle cellule tumorali.

Inoltre, neratinib può invertire la resistenza multifarmaco attraverso i trasportatori ATP-binding cassette (ABC). La resistenza multifarmaco è un problema importante nel trattamento del cancro, in cui le cellule tumorali diventano resistenti a più farmaci. Invertendo questa resistenza, neratinib può aiutare altri farmaci antitumorali a funzionare meglio.

Neratinib riduce anche l'espressione di altri recettori tirosin-chinasici (RTK) e delle proteine RAS mutate. Inibisce potentemente la proliferazione delle cellule che esprimono EGFR e HER2. Questa inibizione è associata all'arresto del ciclo cellulare nella transizione dalla fase G1 alla fase S, il che significa che le cellule tumorali smettono di dividersi. Neratinib induce anche l'apoptosi, che è la morte cellulare programmata.

Altri effetti di neratinib includono l'aumento dell'espressione di una proteina chiamata Proteina 27 e la diminuzione dell'espressione della Ciclina D1. Anche questi cambiamenti contribuiscono agli effetti antitumorali del farmaco.

Come l'organismo elabora Neratinib

Comprendere come l'organismo elabora un farmaco, chiamato farmacocinetica, è importante per determinare il dosaggio corretto e prevedere gli effetti collaterali.

Neratinib è metabolizzato (scomposto) principalmente da un enzima nel fegato chiamato CYP3A4. Una proporzione minore è metabolizzata da un altro enzima chiamato Flavin containing Monooxygenase (FMO).

Il farmaco è escreto principalmente nelle feci. L'emivita di neratinib, che è il tempo necessario perché metà del farmaco venga eliminata dall'organismo, è di 7-17 ore. Il tempo di picco del farmaco, cioè quando raggiunge la sua concentrazione più alta nel sangue, è di 2-8 ore dopo l'assunzione.

Il cibo può influenzare l'assorbimento di neratinib. Un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l'assorbimento di neratinib. L'assorbimento del farmaco è influenzato anche dal pH gastrico, che è il livello di acidità nello stomaco. Questi fattori potrebbero dover essere considerati quando si consiglia ai pazienti come assumere il farmaco.

Studi clinici su Neratinib

L'efficacia di neratinib per il trattamento del carcinoma mammario è stata studiata in numerosi studi clinici. Questi includono studi di fase 1, fase 2 e fase 3, che rappresentano fasi di ricerca progressivamente più ampie e rigorose.

Gli studi di fase 1 sono studi piccoli progettati principalmente per determinare la dose più sicura di un farmaco e identificarne gli effetti collaterali. Gli studi di fase 2 verificano se il farmaco funziona in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di fase 3 confrontano il nuovo farmaco con i trattamenti esistenti in popolazioni ancora più ampie.

Studi di fase 1: trovare la dose giusta

Il primo studio di fase 1 sull'uomo su neratinib è stato uno studio in aperto. Ciò significa che sia i ricercatori sia i pazienti sapevano quale trattamento veniva somministrato. Lo studio è stato progettato per determinare la tossicità dose-limitante (DLT). La DLT è la dose alla quale si verificano effetti collaterali inaccettabili. Lo studio ha inoltre determinato la dose massima tollerata (MTD). La MTD è la dose più alta che i pazienti possono assumere senza gravi effetti collaterali.

Questo studio ha arruolato 72 pazienti con tumori solidi HER2-positivi o EGFR-positivi. I tipi di cancro includevano:

• Carcinoma mammario (40% dei pazienti)
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; 21%)
• Carcinoma ovarico (8%)
• Cancro del colon-retto (6%)
• Glioblastoma (6%)
• Carcinoma renale (4%)
• Carcinoma pancreatico (3%)
• Altri tipi di cancro (13%)

I pazienti hanno inizialmente ricevuto dosi orali singole di neratinib comprese tra 40 mg e 500 mg al giorno, assunte con il cibo. A ciò è seguito un periodo di osservazione di una settimana per valutare i profili farmacocinetici della dose singola e gli eventi avversi (EA).

Neratinib è stato ben tollerato. L'evento avverso più comune è stata la diarrea, verificatasi nell'88% dei pazienti. Eventi avversi correlati a neratinib di grado 3 o superiore si sono verificati nel 39% di tutti i pazienti. La dose massima tollerata è stata determinata in 320 mg al giorno.

Tra i 25 pazienti con carcinoma mammario valutati per l'efficacia del trattamento, è stata osservata una risposta parziale (PR) in 8 pazienti (32%) e una malattia stabile (SD) in 1 paziente (4%).

Un altro studio multicentrico, in aperto, di fase 1 con incremento della dose è stato condotto in pazienti giapponesi con tumori solidi avanzati. Questo studio ha arruolato 21 pazienti, inclusi 3 con carcinoma mammario. Anche in questo caso la dose massima tollerata di neratinib è stata determinata in 320 mg. Due pazienti con carcinoma mammario hanno avuto risposte parziali. Gli eventi avversi correlati a neratinib di grado 3 in due o più pazienti sono stati diarrea e anoressia (perdita di appetito). I profili di sicurezza, efficacia e farmacocinetica di neratinib sono risultati coerenti con quelli riportati per i pazienti non giapponesi.

Un terzo studio di fase 1 in aperto con incremento della dose è stato condotto dal NSABP Foundation Research Program. Questo studio ha reclutato 21 pazienti per determinare la dose massima tollerata, la sicurezza e l'efficacia di neratinib a dosi da 120 a 240 mg al giorno. Il farmaco è stato somministrato in combinazione con trastuzumab e paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattate con agenti anti-HER e un taxano.

Risposte obiettive si sono verificate in 8 pazienti (38%). Risposta completa (CR) più risposta parziale più malattia stabile per almeno 24 settimane si sono verificate in 11 pazienti (52%). Il tempo mediano alla progressione tumorale (TTP) è stato di 3,7 mesi.

In termini di sicurezza, la tossicità gastrointestinale come la diarrea è rimasta l'evento avverso più comune. Diarrea di grado 3 si è verificata in 8 pazienti (38%). Nessun paziente ha manifestato diarrea di grado 4.

Un successivo studio multicentrico, in aperto, di fase 1b con incremento della dose denominato NSABP Foundation Trial FB-10 ha valutato trastuzumab-emtansine (T-DM1) più neratinib in donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Cinque istituzioni hanno arruolato 27 pazienti che erano progredite durante il trattamento con trastuzumab, pertuzumab e un taxano.

Le pazienti sono state trattate con T-DM1 a 3,6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane e neratinib con incremento della dose a 120, 160, 200 o 240 mg al giorno per via orale. Tra le pazienti valutabili a tutte le dosi di neratinib, il 63% ha avuto una risposta obiettiva e il 7% una risposta completa.

Lo studio ha inoltre suggerito che il meccanismo di resistenza agli anticorpi anti-HER2 può coinvolgere l'internalizzazione di p185 HER2 e l'elevata espressione di p95 HER2. La diarrea è stata l'evento avverso più comune, con tutti i gradi verificatisi in 23 pazienti (93%) e grado 3 nel 22%. La diarrea che si sviluppava precocemente durante il trattamento poteva essere facilmente controllata e ben gestita. La gestione includeva l'interruzione temporanea o la riduzione della dose del farmaco e/o l'uso di farmaci antidiarroici intensivi come profilassi (trattamento preventivo).

L'evento avverso più comune di neratinib è stata la tossicità gastrointestinale, come la diarrea. Nelle pazienti con carcinoma mammario, il tasso di risposta di neratinib è stato almeno del 32%. Il tasso di risposta è stato più elevato quando neratinib è stato utilizzato insieme ad altri agenti anti-HER2, raggiungendo il 63% quando è stato combinato con T-DM1.

Questi dati di fase 1 hanno gettato le basi per ulteriori studi di fase 2 per determinare meglio l'efficacia e la sicurezza dei regimi a base di neratinib. La dose massima tollerata di neratinib nella fase 1 è stata di 320 mg al giorno. Tuttavia, un'ulteriore esperienza clinica ha indicato tassi inaccettabili di diarrea a questa dose. Come monoterapia, la dose di 240 mg al giorno è stata utilizzata per gli studi di fase 2.

Studi di Fase 1/2: Primi Dati di Efficacia

Uno studio di fase 1/2 condotto da Awada A e colleghi ha valutato la sicurezza e l'efficacia di neratinib e vinorelbina in pazienti con tumori solidi, incluso il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Dodici pazienti sono state arruolate nella fase 1 e 79 pazienti sono state arruolate nella fase 2.

Nella fase 1 con 12 pazienti, neratinib a 240 mg più vinorelbina a 25 mg/m2 è stata stabilita come dose massima tollerata. Nella fase 2 con 79 pazienti, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 41% nelle pazienti senza precedente trattamento con lapatinib e dell'8% nelle pazienti con precedente trattamento con lapatinib.

Un totale di 26 pazienti (29%) ha manifestato diarrea di grado 3. Tre pazienti (3%) hanno interrotto il trattamento a causa della diarrea.

In un altro studio di fase 1/2, in aperto, in due parti, è stata valutata la dose massima tollerata. La dose era di neratinib orale a 240 mg una volta al giorno più paclitaxel endovenoso a 80 mg/m2 nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. Questo studio ha arruolato 110 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 73%. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 57 settimane.

Un altro studio di fase 1/2 ha valutato neratinib a 240 mg per via orale più capecitabina a 1.500 mg/m2 per via orale nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questo studio ha arruolato 105 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 64% nelle pazienti senza precedente trattamento con lapatinib e del 57% nelle pazienti con precedente trattamento con lapatinib. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 40,3 settimane nelle pazienti senza precedente lapatinib e di 35,9 settimane nelle pazienti con precedente lapatinib.

Studi di Fase 2: Sperimentazione nel Cancro Avanzato

Diversi studi di fase 2 hanno valutato neratinib in vari contesti per il trattamento del carcinoma mammario.

Uno studio multinazionale di fase 2 condotto da Burstein HJ e colleghi ha valutato neratinib a 240 mg per via orale al giorno in 136 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 24% nelle pazienti con precedente trattamento con trastuzumab e del 56% nelle pazienti senza precedente trattamento con trastuzumab. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 22,3 settimane nelle pazienti con precedente trastuzumab e di 39,6 settimane nelle pazienti senza precedente trastuzumab. La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 19,7 mesi rispetto a 23,6 mesi.

Un altro studio multinazionale di fase 2 condotto da Martin M e colleghi ha confrontato neratinib a 240 mg per via orale al giorno rispetto a lapatinib a 1.250 mg per via orale al giorno. Entrambi i farmaci sono stati combinati con capecitabina a 2.000 mg/m2 nei Giorni da 1 a 14 di ogni ciclo di 21 giorni. Questo studio ha arruolato 233 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4,5 mesi rispetto a 6,8 mesi. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 29% rispetto al 41%. Il tasso di risposta completa è stato dell'8%.

Uno studio multinazionale di fase 2 condotto da Freedman e colleghi ha valutato neratinib a 240 mg per via orale al giorno in 40 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo e metastasi cerebrali (BCBM). La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,7 mesi. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 1,9 mesi. Il tasso di risposta delle lesioni cerebrali è stato dell'8% e solo tre pazienti hanno avuto una risposta parziale.

Uno studio di fase 2 condotto da Park JW e colleghi ha valutato neratinib a 240 mg per via orale al giorno rispetto a trastuzumab. Trastuzumab è stato somministrato a una dose di carico di 4 mg/kg seguita da una dose di mantenimento di 2 mg/kg per via endovenosa per il primo ciclo. Successivamente trastuzumab è stato somministrato a 4 mg/kg per i cicli da 2 a 12. Lo studio ha incluso 139 pazienti con carcinoma mammario precoce. Il tasso di risposta patologica completa è stato del 56% rispetto al 33%.

Uno studio multinazionale di fase 2 condotto da Awada A e colleghi ha valutato neratinib a 240 mg per via orale combinato con paclitaxel. Paclitaxel è stato somministrato a 80 mg/m2 per via endovenosa nei Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni. Lo studio ha incluso 479 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico. Questo studio è stato chiamato NEfERT-T. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 74,8% rispetto al 77,6%. Il tasso di recidiva del sistema nervoso centrale è stato dell'8,3% rispetto al 17,3%. Il tempo mediano alla comparsa di metastasi del sistema nervoso centrale è stato di 13,4 mesi rispetto a 12,9 mesi. Il tasso di risposta patologica completa è stato del 38% rispetto al 33%.

Uno studio multinazionale di fase 2 condotto da Jacobs SA e colleghi ha valutato tre bracci di trattamento in 162 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato. Il Braccio 1 ha ricevuto trastuzumab a una dose di carico di 4 mg/kg per via endovenosa seguita da 2 mg/kg settimanali per un totale di 16 dosi, più paclitaxel a 80 mg/m2 per via endovenosa nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Il Braccio 2 ha ricevuto paclitaxel a 80 mg/m2 per via endovenosa nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni più neratinib a 240 mg per via orale al giorno. Il Braccio 3 ha ricevuto trastuzumab e paclitaxel come nel Braccio 1, più neratinib a 200 mg per via orale al giorno. Il tasso di risposta patologica completa è stato del 38% rispetto al 33% rispetto al 50%.

Studi di Fase 3: Confronto dei Trattamenti

Gli studi di fase 3 sono il tipo più rigoroso di sperimentazione clinica. Confrontano un nuovo trattamento con l'attuale standard di cura in un gran numero di pazienti.

Lo studio ExteNET è stato uno studio multinazionale di fase 3 condotto da Chan A e colleghi. Questo studio ha valutato neratinib a 240 mg per via orale una volta al giorno rispetto al placebo in 2.840 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 2 anni è stato del 93,9% rispetto al 91,6%. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva a 5 anni è stato del 90,2% rispetto all'87,7%. La sopravvivenza libera da progressione media è stata di 8,8 mesi rispetto a 6,6 mesi.

Lo studio NALA è stato uno studio di fase 3 multinazionale condotto da Saura C e colleghi. Questo studio ha valutato neratinib alla dose di 240 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina alla dose di 1.500 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questo regime è stato confrontato con lapatinib alla dose di 1.250 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina alla dose di 2.000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Lo studio ha incluso 621 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,6 mesi rispetto a 5,5 mesi. La sopravvivenza globale media è stata di 24,0 mesi rispetto a 22,2 mesi. L'incidenza cumulativa di intervento sul sistema nervoso centrale è stata del 22,8% rispetto al 29,2%. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 32,8% rispetto al 26,7%. La durata mediana della risposta è stata di 8,5 mesi rispetto a 5,6 mesi.

Lo studio NALA ha incluso anche un'analisi della malattia del sistema nervoso centrale. L'incidenza cumulativa di intervento sul sistema nervoso centrale è stata del 22,8% per neratinib più capecitabina rispetto al 29,2% per lapatinib più capecitabina.

Uno studio di fase 3 condotto da Geyer CE e colleghi ha valutato la terapia di combinazione. La terapia di combinazione era lapatinib a 1.250 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina a 2.000 mg/m2 per via orale nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questa combinazione è stata confrontata con lapatinib da solo a 1.500 mg per via orale al giorno. È stata anche confrontata con capecitabina da sola a 2.500 mg/m2 per via orale nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Lo studio ha incluso 324 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato. Il tempo mediano alla progressione della malattia è stato di 8,4 mesi rispetto a 4,4 mesi.

Uno studio di fase 3 multinazionale condotto da Goss PE e colleghi ha valutato lapatinib a 1.500 mg per via orale al giorno rispetto al placebo in 3.161 pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo. Il tasso di risposta patologica completa è stato del 51,3% rispetto al 29,5%.

Uno studio di fase 3 multinazionale condotto da Baselga J e colleghi, denominato NeoALTTO, ha valutato lapatinib a 1.500 mg per via orale più paclitaxel a 80 mg/m2 settimanalmente. Lo studio ha anche valutato trastuzumab a 4 mg/kg per via endovenosa seguito da 2 mg/kg settimanalmente. Lo studio ha anche valutato lapatinib più trastuzumab. Lo studio ha incluso 455 pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo. Il tasso di risposta patologica completa è stato del 51,3% rispetto al 29,5% rispetto al 46,8%.

Uno studio di fase 2 condotto da Ma F e colleghi ha valutato pyrotinib a 400 mg per via orale una volta al giorno rispetto a lapatinib a 1.250 mg per via orale una volta al giorno. Entrambi i farmaci sono stati combinati con capecitabina a 1.000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Lo studio ha incluso 128 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 18,1 mesi rispetto a 7,0 mesi. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 11,1 mesi rispetto a 4,1 mesi.

Uno studio di fase 3 condotto da Yan M e colleghi, denominato PHENIX, ha valutato la terapia di combinazione. La terapia di combinazione era pyrotinib a 400 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina a 1.000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questo regime è stato confrontato con placebo più capecitabina. Lo studio ha incluso 279 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 12,5 mesi rispetto a 6,8 mesi.

Uno studio di fase 3 condotto da Xu B e colleghi, denominato PHOEBE, ha valutato la terapia di combinazione. La terapia di combinazione era pyrotinib a 400 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina a 1.000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questo regime è stato confrontato con lapatinib a 1.250 mg per via orale una volta al giorno più capecitabina. Lo studio ha incluso 267 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 12,5 mesi rispetto a 6,8 mesi.

Uno studio di fase 2 condotto da Kim e colleghi ha valutato poziotinib a 12 mg per via orale una volta al giorno con uno schema di 14 giorni di trattamento/7 giorni di pausa in 106 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4,04 mesi. La sopravvivenza globale mediana non era stata raggiunta.

Uno studio di fase 3 condotto da Curigliano e colleghi ha valutato la terapia di combinazione. La terapia di combinazione era tucatinib a 300 mg per via orale due volte al giorno più trastuzumab a 6 mg/kg ogni 3 settimane. La terapia di combinazione includeva anche capecitabina a 1.000 mg/m2 per via orale due volte al giorno nei Giorni da 1 a 14 di un ciclo di 21 giorni. Questo regime è stato confrontato con placebo più trastuzumab più capecitabina. Lo studio ha incluso 612 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni è stato del 51% rispetto al 40%.

Neratinib e metastasi del sistema nervoso centrale

Uno degli aspetti più promettenti di neratinib è il suo potenziale nel trattare e prevenire il cancro che si è diffuso al sistema nervoso centrale. Questo è particolarmente importante per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, che hanno un alto rischio di metastasi cerebrali.

A differenza degli anticorpi monoclonali come trastuzumab, che sono molecole di grandi dimensioni che non possono attraversare la barriera emato-encefalica, neratinib è una piccola molecola che può entrare nel sistema nervoso centrale. Questo conferisce a neratinib un potenziale vantaggio per il trattamento delle metastasi cerebrali.

Lo studio NEfERT-T ha fornito prove importanti a riguardo. In questo studio, i pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto paclitaxel più neratinib hanno avuto tassi più bassi di metastasi del sistema nervoso centrale rispetto a quelli che hanno ricevuto paclitaxel più trastuzumab. Nello specifico, il tasso di recidiva nel sistema nervoso centrale è stato dell'8,3% per neratinib rispetto al 17,3% per trastuzumab. Ciò ha suggerito che neratinib potrebbe essere efficace nel prevenire o ritardare le metastasi cerebrali.

Lo studio NALA ha anche dimostrato l'attività di neratinib sul sistema nervoso centrale. In questo studio, l'incidenza cumulativa di intervento sul sistema nervoso centrale è stata del 22,8% per i pazienti che ricevevano neratinib più capecitabina rispetto al 29,2% per quelli che ricevevano lapatinib più capecitabina. Ciò significa che un minor numero di pazienti nel regime con neratinib ha avuto bisogno di un intervento per metastasi cerebrali.

Sulla base dei risultati dello studio NALA, la FDA ha approvato neratinib più capecitabina. Questa approvazione è per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato che hanno ricevuto più di 2 linee di terapia anti-HER2. Questa approvazione include sia l'efficacia sistemica che l'attività intracranica (all'interno del cervello).

Questi risultati suggeriscono che neratinib ha il potenziale per controllare e prevenire efficacemente le metastasi cerebrali nei pazienti con carcinoma mammario avanzato. Ciò fornisce una strategia terapeutica specifica per il carcinoma mammario HER2-positivo con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Neratinib per tumori HER2-negativi e con mutazione di HER2

Sebbene neratinib sia utilizzato principalmente per il carcinoma mammario HER2-positivo, i ricercatori hanno anche esplorato il suo uso in altri tipi di carcinoma mammario.

Il carcinoma mammario HER2-negativo non presenta una sovraespressione della proteina HER2. Tuttavia, alcuni tumori HER2-negativi possono presentare mutazioni nel gene HER2, che sono cambiamenti nel DNA che possono influenzare il funzionamento del gene. Questi sono chiamati tumori con mutazione di HER2.

Neratinib ha mostrato una certa attività nei carcinomi mammari con mutazione di HER2. Poiché neratinib ha come bersaglio il recettore HER2, può essere efficace anche quando il recettore non è sovraespresso ma è mutato.

Gli autori hanno discusso il potenziale uso di neratinib per i carcinomi mammari HER2-negativi e con mutazione di HER2. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l'uso ottimale di neratinib in questi contesti.

Meccanismi di resistenza a neratinib

Come tutti i farmaci antitumorali, neratinib può alla fine smettere di funzionare quando le cellule tumorali sviluppano resistenza. Comprendere come insorge la resistenza è importante per sviluppare strategie per superarla.

Un meccanismo di resistenza coinvolge l'internalizzazione di p185 HER2 e l'elevata espressione di p95 HER2. Ciò è stato suggerito dallo studio NSABP Foundation Trial FB-10, che ha valutato T-DM1 più neratinib.

Altri potenziali meccanismi di resistenza includono l'attivazione di vie di segnalazione alternative che bypassano i recettori HER bloccati. Le cellule tumorali possono anche sviluppare mutazioni nei recettori bersaglio che impediscono a neratinib di legarsi efficacemente.

Gli autori hanno osservato che neratinib ha una certa efficacia nell'invertire la farmacoresistenza nelle pazienti con carcinoma mammario che hanno precedentemente sviluppato resistenza agli anticorpi monoclonali anti-HER2 o ai farmaci mirati. Ciò suggerisce che neratinib possa essere utile come trattamento di linea successiva per le pazienti il cui tumore ha smesso di rispondere ad altre terapie.

Sicurezza ed effetti collaterali

L'evento avverso più comune associato a neratinib è la diarrea. Ciò è stato osservato costantemente in tutti gli studi clinici.

Nello studio di fase 1 first-in-human, la diarrea si è verificata nell'88% dei pazienti. Eventi avversi correlati a neratinib di grado 3 o superiore si sono verificati nel 39% di tutti i pazienti.

Nello studio NSABP Foundation Trial FB-10, diarrea di tutti i gradi si è verificata in 23 pazienti (93%) e diarrea di grado 3 si è verificata nel 22% dei pazienti.

Nello studio di fase 1/2 su neratinib più vinorelbina, 26 pazienti (29%) hanno manifestato diarrea di grado 3. Tre pazienti (3%) hanno interrotto il trattamento a causa della diarrea.

È importante notare che la diarrea che si sviluppa precocemente durante il trattamento può essere facilmente controllata e ben gestita. Le strategie includono:

• Interruzione temporanea del farmaco
• Riduzione della dose del farmaco
• Uso di farmaci antidiarroici intensivi come profilassi (trattamento preventivo)

È stato dimostrato che il farmaco antidiarroico loperamide riduce l'incidenza, la gravità e la durata della diarrea di grado 3 correlata a neratinib. Si tratta di un risultato importante perché significa che i pazienti possono adottare misure proattive per gestire questo effetto collaterale.

Altri eventi avversi segnalati negli studi clinici includono:

• Anoressia (perdita di appetito)
• Nausea
• Affaticamento
• Vomito

Il profilo di sicurezza di neratinib è risultato coerente tra le diverse popolazioni di pazienti, inclusi i pazienti giapponesi. Gli eventi avversi di grado 3 correlati a neratinib più comuni in due o più pazienti sono stati diarrea e anoressia.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Le evidenze attuali suggeriscono che neratinib ha un'efficacia promettente nei pazienti con carcinoma mammario. Gli autori hanno osservato che neratinib è almeno non inferiore rispetto ai precedenti regimi terapeutici.

Neratinib è indicato per il trattamento adiuvante prolungato del carcinoma mammario precoce HER2-positivo. Il trattamento adiuvante è un trattamento somministrato dopo il trattamento iniziale, come la chirurgia, per ridurre il rischio di recidiva del cancro. Lo studio ExteNET ha dimostrato che neratinib ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 2 anni (93,9% contro 91,6%) e a 5 anni (90,2% contro 87,7%).

Neratinib è anche indicato in combinazione con altri farmaci, tra cui trastuzumab, capecitabina e paclitaxel, per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo avanzato. Ciò è particolarmente rilevante per i tumori con metastasi del sistema nervoso centrale, dove neratinib può ridurre il rischio di recidiva del carcinoma mammario.

Per i pazienti con metastasi cerebrali, neratinib offre una potenziale opzione in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Lo studio NEfERT-T ha mostrato tassi inferiori di metastasi del sistema nervoso centrale con neratinib rispetto a trastuzumab. Lo studio NALA ha dimostrato che neratinib più capecitabina ha ridotto la necessità di intervento sul sistema nervoso centrale rispetto a lapatinib più capecitabina.

Sulla base dei risultati dello studio NALA, la FDA ha approvato neratinib più capecitabina per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo avanzato che hanno ricevuto più di 2 linee di terapia anti-HER2. Questa approvazione include sia l'efficacia sistemica che l'attività intracranica.

Gli autori hanno sottolineato che neratinib ha il potenziale per controllare e prevenire efficacemente le metastasi cerebrali nei pazienti con carcinoma mammario avanzato. Ciò fornisce una strategia terapeutica specifica per il carcinoma mammario HER2-positivo con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Limiti delle evidenze

Sebbene gli studi clinici su neratinib abbiano mostrato risultati promettenti, vi sono dei limiti da considerare.

Molti degli studi erano studi di fase 1 o fase 2, che sono più piccoli e meno rigorosi degli studi di fase 3. Sebbene questi studi forniscano informazioni preziose su dosaggio, sicurezza ed efficacia preliminare, non possono dimostrare in modo definitivo che neratinib sia superiore ad altri trattamenti.

Gli studi di fase 3 condotti, come ExteNET e NALA, forniscono evidenze più solide. Tuttavia, anche questi studi presentano dei limiti, tra cui le specifiche popolazioni di pazienti studiate e la durata del follow-up.

La diarrea rimane un effetto collaterale significativo che può influire sulla qualità della vita e portare all'interruzione del trattamento. Sebbene la loperamide possa aiutare a gestire questo effetto collaterale, non tutti i pazienti tollerano bene neratinib.

La dose ottimale di neratinib è stata oggetto di dibattito. La dose massima tollerata negli studi di fase 1 era di 320 mg al giorno, ma un'ulteriore esperienza clinica ha indicato tassi inaccettabili di diarrea a questa dose. Come monoterapia, la dose di 240 mg al giorno è stata utilizzata per gli studi di fase 2.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l'uso ottimale di neratinib in diversi contesti, tra cui:

• Quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da neratinib
• La dose e lo schema posologico migliori per le diverse popolazioni di pazienti
• Come gestire al meglio gli effetti collaterali
• Se neratinib debba essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci
• Il ruolo di neratinib nei carcinomi mammari HER2-negativi e con mutazione di HER2

Raccomandazioni e direzioni future

Sulla base delle evidenze attuali, neratinib rappresenta una valida aggiunta alle opzioni di trattamento per il carcinoma mammario HER2-positivo. Gli autori hanno evidenziato diversi punti chiave sul suo utilizzo.

Per le pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo, neratinib può essere utilizzato come terapia adiuvante estesa dopo trastuzumab. Ciò significa assumere neratinib per un periodo prolungato dopo il completamento del trattamento iniziale per ridurre il rischio di recidiva del cancro.

Per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, neratinib può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci come capecitabina. Ciò è particolarmente rilevante per le pazienti il cui cancro si è diffuso al sistema nervoso centrale.

Le pazienti a cui viene prescritto neratinib devono essere informate sul rischio di diarrea e sulle strategie per gestirla. L'uso proattivo di loperamide e di altri farmaci antidiarroici può aiutare a prevenire la diarrea grave e consentire alle pazienti di continuare il trattamento.

Gli autori hanno inoltre sottolineato la necessità di ulteriori ricerche. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi su:

1. Identificare biomarcatori che predicano quali pazienti trarranno il massimo beneficio da neratinib
2. Sviluppare strategie per superare la resistenza a neratinib
3. Esplorare l'uso di neratinib nei carcinomi mammari HER2-negativi e con mutazione di HER2
4. Ottimizzare la dose e lo schema di somministrazione di neratinib per ridurre al minimo gli effetti collaterali mantenendo l'efficacia
5. Studiare le combinazioni di neratinib con altre terapie mirate e immunoterapie

Gli autori hanno concluso che neratinib ha un'efficacia promettente nelle pazienti con carcinoma mammario e ha il potenziale per controllare e prevenire efficacemente la metastasi cerebrale. Ciò fornisce una strategia terapeutica per il carcinoma mammario HER2-positivo, specialmente per le pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Domande frequenti

Che cos'è neratinib e per chi è approvato?

Neratinib, commercializzato come Nerlynx, è un inibitore della tirosin-chinasi orale approvato dalla FDA nel 2017. È utilizzato per il carcinoma mammario HER2-positivo. È indicato come trattamento adiuvante esteso per la malattia in stadio precoce e, in combinazione con capecitabina, per il carcinoma mammario HER2-positivo avanzato dopo più di due linee di terapia anti-HER2.

Come agisce neratinib contro il carcinoma mammario?

Neratinib si lega in modo irreversibile ai recettori HER1, HER2 e HER4, bloccando i segnali che guidano la crescita del cancro. Inibisce anche le vie di segnalazione a valle come PI3K-AKT-mTOR e RAS-RAF-MEK-ERK. Ciò può rallentare o arrestare la divisione delle cellule tumorali e promuovere la morte cellulare programmata. Essendo una piccola molecola, può anche entrare nel sistema nervoso centrale.

Qual è l'effetto collaterale più comune di neratinib?

La diarrea è l'effetto collaterale più comune, riportato fino all'88% dei pazienti in uno studio di fase 1. Può essere gestita con loperamide, riduzione della dose o interruzione temporanea. Altri effetti collaterali includono perdita di appetito, nausea, affaticamento e vomito. La diarrea precoce durante il trattamento è spesso facilmente controllata con farmaci antidiarroici proattivi.

La neratinib può essere d'aiuto nel carcinoma mammario che si è diffuso al cervello?

La neratinib è una piccola molecola che può attraversare la barriera emato-encefalica, a differenza del trastuzumab. Nello studio NEfERT-T, la recidiva nel sistema nervoso centrale è stata dell'8,3% con neratinib più paclitaxel rispetto al 17,3% con trastuzumab più paclitaxel. Nello studio NALA, un numero inferiore di pazienti trattati con neratinib più capecitabina ha richiesto un intervento sul sistema nervoso centrale rispetto a lapatinib più capecitabina.

Cosa ha dimostrato lo studio ExteNET per il carcinoma mammario precoce HER2-positivo?

Lo studio ExteNET ha confrontato la neratinib con il placebo in 2.840 pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia invasiva a 2 anni è stato del 93,9% con neratinib rispetto al 91,6% con placebo. A 5 anni, è stato del 90,2% rispetto all'87,7%. Ciò supporta l'uso della neratinib come terapia adiuvante estesa dopo il trattamento iniziale.

La neratinib è efficace per il carcinoma mammario HER2-negativo o con mutazione di HER2?

La neratinib ha mostrato una certa attività nei carcinomi mammari con mutazione di HER2, dove il gene HER2 è mutato ma non sovraespresso. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il suo uso ottimale nei contesti HER2-negativo e con mutazione di HER2. Attualmente non è approvata per questi tipi di carcinoma mammario.

Come si assume la neratinib e cosa influenza il suo assorbimento?

La neratinib è una compressa orale da assumere a casa. Viene principalmente degradata dall'enzima epatico CYP3A4. Un pasto ad alto contenuto di grassi ne aumenta l'assorbimento e anche l'acidità gastrica lo influenza. L'emivita è compresa tra 7 e 17 ore, con livelli ematici di picco da 2 a 8 ore dopo l'assunzione. Il medico Le consiglierà come assumerla.

Quando un paziente con carcinoma mammario HER2-positivo che si è diffuso al cervello dovrebbe richiedere un secondo parere?

Un secondo parere è da prendere in considerazione quando sono presenti metastasi cerebrali, perché le decisioni terapeutiche differiscono da quelle per il cancro al di fuori del sistema nervoso centrale. La neratinib è una piccola molecola che può entrare nel sistema nervoso centrale, a differenza del trastuzumab, e nello studio NEfERT-T il tasso di recidiva nel sistema nervoso centrale è stato dell'8,3% con neratinib rispetto al 17,3% con trastuzumab. Nello studio NALA, è stato necessario un intervento sul sistema nervoso centrale nel 22,8% rispetto al 29,2%. Un secondo parere può aiutare a chiarire se un regime a base di neratinib sia adatto. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Dipartimento di Oncologia, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Cina
• Dipartimento di Patologia, The First People's Hospital of Yancheng City, Yancheng, Cina
• Dipartimento di Chirurgia Generale, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, Cina
• Dipartimento di Chirurgia Generale, Shanghai Seventh People's Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, Cina
• Centro Medico sull'Invecchiamento dell'Ospedale Ruijin, MCARJH, Scuola di Medicina dell'Università Jiao Tong di Shanghai, Shanghai, Cina

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è una revisione ad accesso aperto pubblicata sotto licenza Creative Commons Attribuzione 4.0 Internazionale. Questa sintesi è intesa a scopo educativo e non deve sostituire la consultazione con un operatore sanitario qualificato. I pazienti devono discutere le proprie opzioni terapeutiche individuali con la propria équipe medica.