In de afgelopen 40 jaar ben je op het ontdekkingspad geweest van een bepaalde methode om amyloïdose te behandelen. Dr. Anton Titov, MD. Kunt u uw methode van amyloïdosebehandeling in meer detail beschrijven? Wat is de ontdekking die je hebt gedaan? Professor Dr. Mark Pepys, MD. Welnu, mijn behandelmethode voor elke behandeling is in de eerste plaats om de pathobiologie van ziekte te begrijpen. Inclusief amyloïdose. Het is essentieel om voor elke ziekte een nieuwe behandeling te bedenken. Dr. Anton Titov, MD. Wat is de onderliggende afwijking in de biologie? Wat is het functioneren van de persoon die ziek is geworden van amyloïdose. In de eerste plaats bestudeer ik dat al jaren. Welke processen zijn betrokken bij de vorming van amyloïden? Waarom gedragen deze eiwitten zich op de manier zoals ze doen? Dr. Anton Titov, MD. Wat zijn de eigenschappen van het amyloïde als het eenmaal is gevormd? Hoe beschadigt amyloïde het weefsel? We kwamen tot deze conclusie. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dit is mogelijk een van de redenen waarom het lichaam amyloïde vezels niet verwijdert. Omdat er altijd een ander eiwit aan verbonden is. zoals ik al eerder zei, er zijn ongeveer 30 verschillende moleculen. Het zijn verschillende eiwitten die amyloïde fibrillen in het lichaam kunnen vormen. We zien ze bij verschillende soorten amyloïdose. Maar het is ongeacht het eiwit dat de amyloïde fibrillen maakt. Er is altijd een ander eiwit dat aan de eiwitfibrillen is gebonden. Dat eiwit wordt "serumamyloïde P-component" genoemd. Het is kortweg "SAP". Professor Dr. Mark Pepys, MD. Voordat ik begon te werken op het gebied van amyloïdose. Het was bekend dat dit eiwit in alle amyloïdafzettingen aanwezig was. Het was altijd aanwezig. Maar niemand wist waarom SAP er was. Dr. Anton Titov, MD. Wat het daar deed? Mijn eerste interesse in amyloïde werd gewekt door mijn ontdekking over SAP. Het eiwit SAP kon binden aan amyloïde fibrillen. Inderdaad, SAP-eiwit kan op een calciumafhankelijke methode aan een aantal andere dingen binden. Calcium is natuurlijk een mineraal. Iedereen heeft calcium in zijn bloed. Je moet het hebben om te leven. In het lichaam en buiten de cellen, er is altijd calcium. Er is altijd een redelijk overvloedige hoeveelheid calcium. In aanwezigheid van dit calcium bindt SAP zich aan alle amyloïde fibrillen. Amyloïde fibrillen kunnen zich overal in het menselijk lichaam vormen. Maar ze hebben altijd een SAP-coating. Ik was geïntrigeerd vanaf het begin door dit feit.Alle amyloïde afzettingen co dit eiwit bevatten. Deze is altijd aanwezig. Het is of een verbazingwekkend epifenomeen of het heeft iets te maken met de amyloïdose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik loop al een aantal jaren met dat idee rond. We verzamelden geleidelijk een overtuigende hoeveelheid bewijsmateriaal. De SAP-binding aan amyloïde fibrillen draagt ​​inderdaad bij aan zowel de vorming als de persistentie van amyloïdose. We hebben veel van dit bewijs ontwikkeld. Andere mensen hebben bevestigend bewijs. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dus in de jaren tachtig kwam ik voor het eerst op het idee om te proberen de SAP te scheiden van amyloïde-afzettingen. We ontdekten voor het eerst een klein molecuul. Dit molecuul zou in vitro SAP kunnen dissociëren van amyloïde afzettingen in organen van overleden mensen. We homogeniseren deze organen met onze kleine chemische stof. Dan scheiden we deze twee componenten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik schreef een wetenschappelijk artikel waarin ik dit voorstel als een mogelijke therapeutische behandelmethode. Daarna bezocht ik alle grote farmaceutische bedrijven ter wereld. Ik zei. "Ik heb een nieuw idee voor de mogelijke behandeling van amyloïdose". Dr. Anton Titov, MD. Ze zeiden tegen mij. "Wat is amyloïdose?" Het was een zeldzame ziekte en niemand was er erg in geïnteresseerd. In die tijd zouden farmaceutische bedrijven geen moeite doen om een ​​behandeling voor een zeldzame ziekte te ontwikkelen. Tenzij de ziekte op zijn minst een markt van enkele honderden miljoenen ponden per jaar zou hebben. Dat is in de decennia daarna veranderd. In de jaren negentig hadden we veel meer bewijs van SAP als doelwit van de behandeling van amyloïdose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik vond een scherm met hoge doorvoer uit om te screenen op moleculen die zouden doen wat ik wilde doen.Dit zou zijn om SAP te verwijderen of te voorkomen dat SAP zich bindt aan amyloïde fibrillen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Toen kon ik Roche, het farmaceutische bedrijf in Bazel, overtuigen. Ze spraken af ​​om daaraan samen te werken. Ze deden een screening op medicijnen. We hebben een leidend molecuul gevonden als een mogelijk medicijn voor amyloïdose. Heel snel en met succes hebben we een veelbelovend medicijn geproduceerd. Dit medicijn was bedoeld om alle SAP uit amyloïde afzettingen te verwijderen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We hebben ze zojuist in staat gesteld een programma voor het ontdekken van medicijnen te starten, dat was alles. Maar het punt dat ik maak is dat. Op dat moment, 10 jaar na de oorspronkelijke suggestie, toen ze in de jaren negentig nog niet eens van amyloïdose hadden gehoord. De farmaceutische bedrijven waren erg geïnteresseerd in amyloïde. Want intussen had een man genaamd George Glenner in Amerika het eiwit geïdentificeerd. Het maakt de amyloïde afzettingen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer. Ik werkte aan systemische amyloïdose. Dit is zeer zeldzaam. Dr. Anton Titov, MD. Maar de ziekte van Alzheimer is waarschijnlijk de vierde of vijfde meest voorkomende doodsoorzaak in de ontwikkelde wereld. Het is verreweg het duurst in termen van de kosten voor de samenleving en gezinnen. Ze waren erg geïnteresseerd in een behandeling voor de ziekte van Alzheimer. Dat ik vooral geïnteresseerd was in amyloïdose was voor hen maar een bijzaak. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Natuurlijk wil ik ook de ziekte van Alzheimer genezen. Daar hebben we graag aan meegewerkt. Wat we ontwikkelden was een molecuul. Het leek op een mogelijk medicijn. We hoopten dat het SAP zou verwijderen uit amyloïde-afzettingen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer. Het zal ook amyloïde verwijderen bij systemische amyloïdose. Hoewel Roche daar niet zo in geïnteresseerd was. Op dat moment waren we klaar met de medicatievoorraad. Al het regelgevende materiaal was aanwezig. Toxicologie was gedaan. De medicatie bleek zeer veilig te zijn en werd goed verdragen door dieren. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We waren klaar om een ​​klinische proef te doen. Farmaceutisch bedrijf Roche besloot de ontwikkeling niet verder voort te zetten. Het was om de redenen die van invloed zijn op alle grote farmaceutische bedrijven. Ze hebben beperkte middelen. Klinische proeven zijn ongelooflijk duur. Daarom besloten ze dat dit een te speculatief idee was of wat dan ook. Dr. Anton Titov, MD. Er waren een aantal redenen. Hier hoeven we niet op in te gaan. Maar ze besloten er mee te stoppen. Maar heel genereus lieten ze ons doorgaan met het bestuderen van de medicatie bij amyloïdose. We hebben dit medicijn in dat stadium niet bestudeerd bij de ziekte van Alzheimer. We hebben het alleen bij amyloïdose bestudeerd. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Hier in dit centrum gaven we de medicatie voor het eerst aan mensen met systemische amyloïdose. Tot onze verbazing verdween de SAP uit de bloedsomloop van patiënt met amyloïdose. Dit was niet het doel van onze behandeling. Het doel was om te voorkomen dat SAP zich aan de amyloïde-afzettingen zou binden. We wilden het SAP verwijderen dat al op de amyloïdeafzettingen zat. We wilden het volledig verwijderen. Omdat mijn hypothese was dat de SAP de amyloïde beschermt tegen afbraak. SAP voorkomt dat amyloïde door de cellen wordt verwijderd, dit zou dit moeten doen. Dit is nog steeds mijn hypothese van amyloïdose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Het lichaam moet amyloïde uit de afzettingen verwijderen. Precies! De cellen die de amyloïde verwijderen. Ze hebben geen receptoren. Er is geen herkenningsmechanisme voor SAP. Dus de cellen zien een klomp amyloïde bedekt met SAP in de weefsels. Het lijkt net SAP dat cellen elkaar elke dag in het bloed ontmoeten. Het ziet er niet uit als iets abnormaals voor cellen. Mijn hoop was dat. Mijn hoop is nog steeds potentieel dit. We moesten alle SAP verwijderen. Dan zouden de cellen abnormale amyloïde fibrilstructuren zien. Ze zouden amyloïde fibrillen verwijderen bij amyloïdose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We kunnen fibrillen in vitro aan cellen voeden, in de reageerbuis. Ze verwijderen ze heel mooi. Maar ze doen het niet in het lichaam. Dr. Anton Titov, MD. Dat was dus de hypothese. We gaven de medicijnen aan mensen met systemische amyloïdose. Professor dr.Mark Pepys, MD Patiënten hadden het eerst. Er werden geen klinische proeven met gezonde vrijwilligers met dit molecuul gedaan. Omdat het een veilig molecuul was. In dat tijdperk van medicijnontwikkeling stond de wet je toe dat te doen. Het ging rechtstreeks naar patiënten met ernstige amyloïdose. Ze verdroegen het heel goed. Het is voor zover wij weten volkomen veilig. We hebben nu bijna 20 jaar ervaring met dat medicijn. Het lijkt een zeer veilige molecuul te zijn. Het verwijderde de SAP uit het bloed. We hebben een nieuw farmacologisch mechanisme ontdekt. Het kwam tot stand omdat de medicatie paren van de SAP-moleculen in het bloed met elkaar verbindt. Het verandert ze in een abnormaal complex. Dit wordt door de levercellen als abnormaal herkend. De lever verwijdert dit abnormale amyloïdecomplex. Zodra je dit medicijn bij mensen stopt, daalt de SAP-concentratie snel in het bloed. Over een dag of zo is SAP vrijwel helemaal verdwenen. Het wordt niet volledig verwijderd, omdat het lichaam het blijft maken. Maar het is bijna allemaal weg. Dat was een verrassing en een nieuwe ontdekking. Het was een nieuwe uitvinding. Hierdoor konden we er patent op aanvragen. Dr. Anton Titov, MD. Dit is een essentiële eerste stap voor de commerciële ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel om amyloïdose te genezen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We hoopten dat dit proces de SAP uit de amyloïde zou verwijderen. Het bleek dat de medicatie niet sterk genoeg was. Het is niet gebonden aan SAP met voldoende affiniteit om succesvol te concurreren met de binding van SAP aan amyloïde. Onze medicatie haalt het SAP uit het bloed. Het verwijdert veel SAP uit het amyloïde. Omdat de amyloïde met SAP-interactie omkeerbaar is. we verwijderen veel SAP uit het amyloïde. Maar er blijft altijd wat amyloïde achter. We ontdekten verschillende bevindingen in onze klinische proef met 30 patiënten. patiënten met amyloïdose werden één tot twee jaar behandeld. Professor Dr. Mark Pepys, MD. De medicatie is wonderbaarlijk veilig. Er waren geen bijwerkingen van de medicatie. Er waren geen nadelige effecten van de uitputting van SAP. Maar amyloïde-afzettingen gingen niet weg. Dit is wat we wilden gebeuren. Amyloïdose ging niet weg. We zaten toen vast. Dr. Anton Titov, MD. Wat te doen? Ik heb hier over nagedacht. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Het stelde me in staat om een ​​ander nieuw idee te hebben. Dit is een belangrijke methode van amyloïdosetherapie. Het lichaam verwijdert vuil. Het lichaam verwijdert abnormale dingen die in het lichaam terechtkomen. Dit is het gebruik van antilichamen. Soms krijg je bacteriën in je lichaam of virussen. Het lichaam reageert door antistoffen aan te maken. Dit zijn specifieke eiwitten die juist dat abnormale object herkennen. Dan zijn er nog een heleboel mechanismen waarbij veel andere eiwitten en complexe mechanismen en cellen betrokken zijn. Antilichamen kunnen de verwijdering van doelobjecten activeren. Antilichamen binden zich aan dingen die uit het lichaam verwijderd moeten worden. We hadden een antilichaam tegen SAP dat zich zou richten op amyloïde afzettingen. Maar dat kon je niet geven aan mensen die nog SAP in hun omloop hadden. Onze medicatie met kleine moleculen verwijderde al het SAP effectief uit het bloed. Maar het verwijderde niet alle SAP van amyloïde. Het maakte het voor het eerst mogelijk om antilichamen tegen SAP te geven om het resterende SAP in de amyloïde afzettingen aan te pakken. We kunnen fysiologische verwijderingsprocessen in gang zetten. Dit was een heel nieuw concept. We hebben het experiment eerst bij muizen gepland. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We kunnen amyloïde-afzettingen bij muizen experimenteel induceren. Muizen zijn het enige hanteerbare experimentele model voor het bestuderen van amyloïdose. Dit gingen we doen. We hadden de muizen die transgeen waren gemaakt voor menselijk SAP. Ze zijn als mensen in termen van SAP. Ze hebben muisamyloïde met menselijk SAP erop. We kunnen ze onze kleine moleculen medicatie geven. Dan geven we ze een injectie met antistoffen en kijken wat er gebeurt. We hebben dit besproken in het laboratorium. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik zei tegen mijn collega's over de behandeling van amyloïdose. "Er kunnen twee dingen gebeuren. De muizen kunnen exploderen. Omdat we vreselijke gevolgen zullen hebben van deze reactie die plaatsvindt in hun organen die vol zitten met amyloïde. Of het systeem zal doen wat het moet doen. Dr. Anton Titov, MD.Dit is het verwijderen van amyloïdose-afval. Ik had het amyloïdose-antilichaam speciaal ontworpen om te werken in de weg van het verwijderen van het afval. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dat is wat er gebeurde. Wij hebben de behandeling gedaan. We hebben de muizen één injectie antilichaam gegeven. Geen van hen stierf. Niemand werd ziek. We hebben ze een maand later bekeken. Alle amyloïde was weg, als magie! Dat was dus een dramatische stap voorwaarts, dat was 2005. Toen moesten we het meer onderzoeken en laten zien dat het reproduceerbaar was. Het is 100% reproduceerbaar. Het gebeurde altijd in de experimenten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Daarna hebben we patenten aangevraagd op het antilichaam tegen amyloïdose. Het zou uiteindelijk gecommercialiseerd kunnen worden. Uiteindelijk werd in 2009 de amyloïdose-uitvinding in licentie gegeven aan GlaxoSmithKline. Tussen de jaren 2000 gaven we de CPHPC medicatie. Dit is de naam van onze medicatie met kleine moleculen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We gaven dat voor het eerst aan patiënten. Tussen die tijd en de latere tijd had Roche het kleine amyloïdosetherapiemolecuul volledig aan ons verkocht. We vormden een spin-outbedrijf van University College London. Wij waren er eigenaar van. We waren in staat om het samen met de nieuwe patenten op de nieuwe uitvinding in licentie te geven. Dr. Anton Titov, MD. Dat ging naar GlaxoSmithKline. Ze ontwikkelen amyloïdosebehandeling voor patiënten. Tot nu toe ziet het er veelbelovend uit. Fase 1-onderzoek naar amyloïdose werd in juli 2015 gerapporteerd in de New England Journal of Medicine. We toonden aan dat patiënten met systemische amyloïdose deze behandeling kregen. Een klein molecuulmedicijn genaamd CPHPC verwijderde SAP uit het bloed. Er bleef wat SAP achter in het amyloïde. Een enkele dosis en nu een paar doses amyloïdosemedicatie werd geprobeerd. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We hebben tot drie doses gegeven aan sommige van deze patiënten met amyloïdose. Behandeling verwijdert geleidelijk het amyloïde. Het verwijderde amyloïde op dramatische wijze uit de lever, de milt en de nieren. We hebben in die eerste amyloïdose-studie geen patiënten getest die een grote hartaandoening hadden. We deden het om veiligheidsredenen. Omdat dit een zeer revolutionaire en ongebruikelijke behandeling van amyloïdose is. Het is nog nooit eerder gegeven. We waren er dus heel voorzichtig mee. Tot nu toe lijkt een medicijn redelijk goed verdragen te worden. Het is veilig geweest om amyloïdose te behandelen. Het is effectief geweest. De plannen gaan door om een ​​Fase 2 klinische proef uit te voeren om amyloïdose te behandelen. Het zal kijken naar cardiale amyloïdose. Dr. Anton Titov, MD. Dit is het belangrijkste dat we moeten behandelen. Het wordt een effectief medicijn om amyloïdose te genezen.