Mutaties in tumoren krijgen de meeste aandacht als we het hebben over precisiegeneeskunde. Maar andere soorten genetische veranderingen in tumoren spelen een even belangrijke rol bij het ontstaan ​​en de progressie van kanker. Wat is epigenetica? Hoe verhoogt DNA-methylatie in tumoren en bij patiënten het risico op kanker? Toonaangevende genetica van colorectale kanker bespreekt darmkanker. Dr. C. Richard Boland, MD. Kankergenetica en genomica is de drijvende kracht achter de revolutie in kankerdiagnostiek en -behandeling, de Precision Medicine. De meeste aandacht gaat uit naar mutaties in tumorveroorzakende genen. Maar u hebt uitgebreid onderzoek gedaan naar een andere belangrijke vorm van genetische veranderingen bij colorectale kanker, genaamd Еpigenetica. Epigenetische mechanismen werken als een uit-aan-hoofdschakelaar voor kankerverwekkende of kankerbestrijdende genen. Als zodanig zijn epigenetische mechanismen erg belangrijk voor het ontstaan ​​van darmkanker en de progressie van darmkanker. Wat zijn de belangrijkste epigenetische factoren bij colorectale kanker? Hoe helpt epigenetische informatie bij het voorkomen, diagnosticeren en behandelen van darmkanker? Epigenetica is de studie van veranderingen in genexpressie die optreden zonder een verandering in de DNA-sequentie. Het eerste epigenetische fenomeen dat werd ontdekt, was DNA-methylatie. Er zijn dus DNA-sequenties die uit veel "C" en "G" bestaan. Dit worden "CpG"-sites genoemd. "C" staat voor cytosine, "P" staat voor fosfodiesterbinding, "G" staat voor guanine. De meeste CpG-sites zijn uit het genoom verwijderd. Degenen die overblijven bevinden zich voornamelijk in de promotorregio's van cellen. ["Promotor" is het deel van het gen dat genactivering initieert.] Er kan een methyleringsstap van het cytosine plaatsvinden. Het is zeer zorgvuldig geregeld. Als je veel van de cytosines in de CpG-sites methyleert, verandert dit de configuratie van DNA. Hierdoor wordt de promotor van het gen uitgeschakeld. Dus die aan-uitschakelaar is nu vergrendeld in een UIT-stand, en dat zet dat gen het zwijgen op. En bepaalde genen worden voor normale fysiologische doeleinden tot zwijgen gebracht. In de meeste cellen heb je de meeste genen niet nodig. Soms veroorzaakt overmatige ontsteking overmatige DNA-methylatie. Dr. C. Richard Boland, MD. Grotendeels weten we de redenen niet, maar in bepaalde situaties wordt DNA-methylatie excessief en begint genen af ​​te sluiten die de cel echt nodig heeft om succesvol te zijn. En als dat gebeurt, kun je tumorsuppressorgenen uitschakelen, en kanker kan optreden door een constellatie van tumorsuppressorgenen tot zwijgen te brengen. Wanneer dit gebeurt, noemen we het het "CpG Island Methylator Fenotype" of "CIMP". Deze abnormale DNA-methylatie drijft waarschijnlijk 30 tot 40% van alle kankers aan. We werden ons bewust van het belang van het "CpG Island Methylator-fenotype" toen we Lynch-syndroom [erfelijke colorectale kanker] bestudeerden. We ontdekten dat 15% van alle darmkankers microsatelliet-instabiliteit had, met andere woorden, ze hadden kenmerken van Lynch syndroom colorectale kanker. Maar we wisten dat het een te groot aandeel was - 15% van alle darmkankerpatiënten kon niet allemaal te wijten zijn aan het Lynch-syndroom. We ontdekten dat van deze 15% van de colorectale kankers met microsatelliet-instabiliteit, slechts ongeveer 3% het Lynch-syndroom had. Maar nog eens 12% had methylering en silencing van een van de DNA-mismatchherstelgenen. Dr. C. Richard Boland, MD. In het bijzonder het MLH1-gen. Dus die darmkankertumor heeft niet alleen veel methylatie en CIMP-darmkankertype. Daarna vindt genmethylering enkele jaren plaats - door toeval, denken we - beide allelen van het MLH1-gen worden gemethyleerd en tot zwijgen gebracht. Nu krijg je microsatelliet-instabiliteit gelaagd bovenop genmethylering. Dus het vinden van de rol van het MLH1-gen was waarschijnlijk de eerste grote stap voorwaarts om de rol van methylering bij darmkanker te begrijpen. Toen vonden we andere tumorsuppressorgenen. We vonden bijvoorbeeld het P-16-gen en andere genen die vaak werden gemethyleerd bij kanker. Dus dat was een groot deel van epigenetisch kankeronderzoek. Om te kijken naar genmethylering. Dr. Anton Titov, MD.