Wat is microsatelliet-instabiliteit bij colorectale kanker? Wat betekent hoge microsatelliet-instabiliteit voor de prognose van kanker? Hoe chemotherapie selecteren bij kankerpatiënten met hoge microsatelliet-instabiliteit? Toonaangevende genetica van colorectale kanker bespreekt darmkanker. Dr. C. Richard Boland, MD. Precisiegeneeskunde bij de behandeling van colorectale kanker betekent dat we het begrip darmkanker als één geheel moeten scheiden - in vele darmkankers die verschillen door de verschillende moleculaire aard van de tumoren. Ongeveer 15% van de colorectale kankertumoren heeft een specifieke genetische verandering die microsatelliet-instabiliteit wordt genoemd. Microsatelliet-instabiliteit bij darmkanker is erg belangrijk voor de selectie van behandelingen en de prognose. Wat is microsatelliet-instabiliteit bij darmkanker? Wat is de rol van microsatelliet-instabiliteit voor het personaliseren van de behandeling en het beoordelen van de prognose bij colorectale kanker? Oké, uitstekende vraag! Laten we teruggaan en een beetje historisch perspectief krijgen. Vroeger, vóór het midden van de jaren negentig, waren de enige kenmerken die we konden gebruiken om de ene darmkanker van de andere te onderscheiden: was het "goed gedifferentieerd" of was het "slecht gedifferentieerd" en maakte veel mucine? Geen van die dingen was erg nuttig. En we hebben ze helemaal niet gebruikt voor therapeutische beslissingen. Toen werd microsatelliet-instabiliteit ontdekt in colorectale kankertumoren. Microsatelliet-instabiliteit is een soort genetische handtekening. Microsatellietsequenties zijn korte repetitieve nucleotidesequenties in DNA. Bijvoorbeeld een hele reeks adenines op een rij. Of een hele reeks "CA"-nucleotiden die steeds weer in het DNA worden herhaald. Microsatellietsequenties worden exact gerepliceerd van oudercel tot dochtercel. Maar ze hebben het DNA-mismatch-reparatiesysteem nodig om replicatie correct te laten plaatsvinden. Dus bij kankers met defecte DNA-mismatch-reparatieactiviteit kunnen cellen die sequenties niet goed repliceren. En de tumor krijgt honderdduizenden mutaties in deze microsatellietsequenties. Dus selecteerden we microsatellietsequenties die erg gevoelig zijn voor het verlies van DNA-mismatchherstelactiviteit. U kunt dan een eenvoudige test doen. Als er twee of meer microsatellietsequenties zijn die gemuteerd zijn, is dat microsatellietinstabiliteit. Dr. C. Richard Boland, MD. Dus het eerste dat we vonden, leidde ons naar bijna alle Lynch-syndroom-darmkankers en nog eens 12% van de gevallen van colorectale kanker met gen-uitschakeling veroorzaakt door methylering van het MLH1-gen. Dat vertelde ons over de overerving van colorectale kanker in families. We realiseerden ons ook dat tumoren met microsatelliet-instabiliteit niet op dezelfde manier reageerden op chemotherapie - ze kregen geen extra voordeel van chemotherapie. Er was extra schade door chemotherapie bij darmkanker met microsatelliet-instabiliteit. Maar ook darmkankers met microsatelliet-instabiliteit hadden een beter natuurlijk beloop, dus er waren twee concurrerende fenomenen. Patiënten met microsatelliet-instabiliteit in colorectale tumoren hadden meer kans om kanker te overleven. Maar het was ook onwaarschijnlijk dat we deze patiënten zouden helpen door ze te behandelen met standaardchemotherapie. Dat was dus de eerste stap naar gepersonaliseerde geneeskunde voor de behandeling van darmkanker. Dr. Anton Titov, MD.