Hemofilie A en Hemofilie B zijn belangrijke bloedingsstoornissen. Klassieke therapie omvat factor acht en factor negen vervanging. Dit voorkomt bloedingen, meestal in de gewrichten, in de spieren, wat zeer slopend kan zijn voor patiënten. Maar er zijn nieuwe medicijnen tegen hemofilie die worden ontwikkeld, bijvoorbeeld monoklonale antilichamen. Ze bieden geen vervanging van de stollingsfactor. Wat is de standaardbehandeling voor hemofilie in de huidige tijd, in het tijdperk van de precisiegeneeskunde? Wat zijn de nieuwe behandelingen voor hemofilie A en hemofilie B?

Laten we zeggen dat de steunpilaar, zo niet de gouden standaard voor hemofiliebehandeling, nog steeds de gebrekkige stollingsfactor acht of factor negen vervangt. Behandelingen hebben continue vooruitgang geboekt op het gebied van kwaliteit, zuiverheid, werkzaamheid en ook veiligheid. De halfwaardetijd in het plasma van deze protesten, met name van hemofilie A-factor acht, maar ook van hemofilie B, factor negen, is relatief kort. Het is voor uren. De halfwaardetijd in het plasma van factor acht is 12 uur, de halfwaardetijd van factor negen is 18 uur. En dus om een ​​factor te behouden die de bloeding voorkomt in wat we profylaxe noemen. Het is natuurlijk de steunpilaar van de behandeling; u een zeer frequente intraveneuze infusie nodig heeft. Dit schaadt natuurlijk de kwaliteit van leven van patiënten met hemofilie. Want ook al leerden ze zichzelf in de ader te injecteren, met behulp van poorten. Het is geen gemakkelijk leven om jezelf om de dag te injecteren. Dat gezegd hebbende, zelfs tot de wonderbaarlijke vooruitgang die plaatsvond in de afgelopen tien jaar, was de levensverwachting van patiënten met hemofilie (het zijn mannen) vergelijkbaar geworden met die van hun geslacht, geslachtsgenoten in de algemene bevolking. Ze hebben dus een levensverwachting die vergelijkbaar is met die van de andere mannetjes. Maar met een kwaliteit van leven is dat natuurlijk niet ideaal.

Om dit probleem van de noodzaak van frequente infusie aan te pakken, zijn er verschillende benaderingen geweest. Ze vertegenwoordigen de vooruitgang in de afgelopen tien jaar, vanaf Lego 2010 of 2012. En het is natuurlijk nog steeds lopend onderzoek, met de vooruitzichten op gentherapie die we daarna zullen behandelen. Maar op dit moment is gentherapie nog niet beschikbaar. De eerste stap naar nieuwe hemofilietherapie was de manipulatie van het molecuul van factor acht en, gemakkelijker, van factor negen om deze korte halfwaardetijd te verlengen. Het resultaat was dat patiënten minder frequente infusies nodig hadden. En zo hebben ze een betere kwaliteit van leven. Laten we dat zeggen in plaats van elke dag doordrenkt te worden met een product dat momenteel beschikbaar is. Patiënten kunnen in plaats daarvan om de dag medicatie krijgen toegediend. Voor factor acht kunnen patiënten zichzelf elke drie of vier dagen infuseren. Het is een aanzienlijke vooruitgang. En met factor negen kunnen patiënten één keer per week een infuus krijgen omdat ze het molecuul van factor acht en negen hebben gemanipuleerd. Natuurlijk factor negen, beginnend vanaf een beter punt omdat factor negen zelf een langere halfwaardetijd heeft. Wetenschappers zijn erin geslaagd de halfwaardetijd te verlengen om de belasting van intraveneuze infusie aanzienlijk te verminderen. En er is verdere vooruitgang die aan de gang is. Omdat er waarschijnlijk zeer binnenkort een verdere verlengde halfwaardetijd van hemofiliebehandelingen zal zijn. Ze worden eenmaal per week toegediend, zo niet elke tien dagen.

Natuurlijk hebben ze een intraveneuze infusie nodig. En daar was op dit moment dramatische vooruitgang met de VS. Er is één medicijn, dat een monoklonaal antilichaam is dat de activiteit van factor acht nabootst zonder factor acht te zijn. Maar vanuit het oogpunt van het veiligstellen van hemostase en het voorkomen van bloedingen, is het praktisch gelijk aan het in rekening brengen van acht. Het grote voordeel is dat deze medicatie eenmaal per week subcutaan gegeven kan worden. Soms kan het ook elke twee weken worden gegeven en, in sommige gelukkige gevallen, zelfs elke 50 dagen. Dit is Emicizumab (Hemlibra) dat al een vergunning heeft en beschikbaar is voor een patiënt met alle ernst van hemofilie A. Het is nog niet beschikbaar voor hemofilie B.Maar zoals ik u al eerder vertelde, zijn patiënten met hemofilie B beter af omdat ze beginnen met een betere halfwaardetijd. Met de verlengde halfwaardetijd van medicatie hebben ze een bevredigende behandeling bereikt. Emicizumab (Hemlibra) veranderde dus de kwaliteit van leven van deze patiënten aanzienlijk, omdat ze zichzelf nu subcutaan kunnen injecteren. Dit is natuurlijk veel gemakkelijker, om voor de hand liggende reden, dan de intraveneuze infusie.

Ze vormen de pijplijn van andere medicatieproducten, die we non-factortherapie noemen. Het zijn geen factorvervangingen. Het zijn non-factor medicijnen. Zoals ik je al zei, Emicizumab (Hemlibra) is geen factor acht, ook al gedraagt ​​Emicizumab zich als fabrieks acht. Deze producten zitten in de pijplijn. Een daarvan is, ik zal u niet de merknaam vertellen, maar de generieke naam. Het is fitusiran. Er zijn ook monoklonale antilichamen tegen de remmer van de weefselfactorroute. Maar ze hebben nog geen vergunning voor klinisch gebruik. Hun werkingsmechanisme verschilt van die van Emicizumab. Ze brengen de hemostase in evenwicht door het natuurlijk voorkomende antistollingsmiddel, antitrombine, proteïne C. Ik noemde het aan het begin van het verhaal van leverziekte. Dus brengen ze de hemostase in evenwicht door de activiteit van de natuurlijk voorkomende remmer te blussen en daardoor de vorming van trombine te bevorderen. Dit komt zelfs voor bij patiënten met een tekort aan factor acht of factor negen. Wat zijn de voordelen van deze nieuwe non-factor hemofiliebehandelingen? We weten het nog niet, omdat ze nog geen vergunning hebben; ze zijn niet beschikbaar. Ze bevinden zich in een vergevorderde ontwikkelingsfase. Mogelijk krijgen ze dit jaar een licentie.

Het voordeel is dat waarschijnlijk niet-factor hemofilie medicatie subcutaan kan worden gegeven, zoals Emicizumab. Maar zelfs een langer ruimte-interval, bijvoorbeeld een keer per maand, is een ander voordeel. Ze kunnen ook worden gegeven aan patiënten met hemofilie B omdat ze zich in een situatie bevinden waarin er een defect is in de vorming van de laatste stollingsstap, namelijk een trombus. Ze kunnen dus worden gebruikt bij hemofilie B. Emicizumab is specifiek voor factor acht. Het werkt niet bij hemofilie B. Emicizumab kan ook worden gebruikt bij andere zeldzame stollingsdefecten omdat hun werking berust op het uitdoven van het natuurlijk voorkomende antistollingsmiddel. Dus herbalancering van de hemostase vindt plaats, vergelijkbaar met wat ik u aan het begin van de discussie vertelde, voor leverziekte. Het is dus een noviteit; het is nog niet beschikbaar, Emicizumab is nog niet beschikbaar.

Dat gezegd hebbende, tenzij je een specifieke vraag hebt, kan ik naar het laatste laatste punt gaan, naar de kwestie van een nieuwe therapie. Patiënten met hemofilie hebben het afgelopen decennium al, zelfs daarvoor, een uitstekende kwaliteit van leven genoten. De levensverwachting is vergelijkbaar met die van de mens in de algemene bevolking. Maar er is natuurlijk een probleem met de kwaliteit van leven, vanwege de verschillende behoeften van patiënten of frequentie-intervallen van injecties. En oké, onderhuidse injecties zijn makkelijker, maar toch is het vervelend. En dus willen patiënten met hemofilie genezen worden. Ik spreek met mijn patiënten over deze wonderbaarlijke vooruitgang in de afgelopen tien jaar. Patiënten zeggen: oké, oké, dat is waar, dat is beter, en ze profiteren van deze vooruitgang. Ook al is de vooruitgang in de afgelopen jaren fantastisch geweest sinds het begin van mijn lange carrière. Zoals je kunt zien, heb ik een mooie toekomst achter mijn schouders. Dus ik heb hemofilie gezien en behandeld in een tijd dat al deze therapieën niet beschikbaar waren.

Maar patiënten met hemofilie willen genezen worden. En voor hen is de remedie gentherapie. En gentherapie is de overdracht, de correctie van het gendefect, de overdracht met vectoren die het gecorrigeerde gen in het lichaam brengen. Wat betreft de vectoren zijn er op dit moment alleen virusvectoren. De genproducerende factor acht of factor negen, die nu het belangrijkste doelwit is bij gentherapie van hemofilie. Ze gaan de lever in en in de lever stimuleren ze de productie van Factor Acht of Factor Negen.En inderdaad, we zijn in een vergevorderd stadium met zowel factor negen als factor acht gentherapie. Factor negen was de eerste die werd geprobeerd in gentherapieproeven. Waarom? Omdat het gen kleiner is. Het was dus gemakkelijker om een ​​gentherapievector te vinden die dit relatief kleine gen bevat. Factor Eight duurde langer omdat het een groter gen is. Maar uiteindelijk was dit probleem opgelost. Dus nu is dat geen probleem meer.

We hebben nu bewijs dat er in beide gevallen een endogene productie is door het transgen, door het nieuwe gen van Factor of Nine en Factor Eight. We hebben bewijs van deze endogene productie. De patiënten met hemofilie waren voorheen niet in staat zichzelf te maken. Nu kan transgen de stolling normaliseren en de noodzaak van vervangende therapie vermijden. En veel van deze hemofiliepatiënten stopten met profylactische behandeling, vroege behandeling. Maar er zijn nog enkele openstaande problemen die het vermelden waard zijn. Meerdere antwoorden weten we niet. De eerste, en waarschijnlijk voor mij meest belangrijke onbekende kwestie is dat gentherapie niet aan kinderen kan worden gegeven; gentherapie kan alleen aan volwassenen worden gegeven. Waarom? Omdat transgenen naar de lever gaan. En natuurlijk integreren ze niet in het gen. Gentherapievectoren gaan naar perisomen. En natuurlijk ook als de lever aan het regenereren is. En de lever van de kinderen regenereert, hun eigen cellen nemen het natuurlijk over en het transgen verdwijnt. Dus nu zijn de onderzoeken al gedaan bij volwassenen. En natuurlijk, als ik met de moeder of de patiënt spreek, zijn dat meestal moeders of kinderen. Ze willen meer genezen worden dan de volwassenen. Zelfs de volwassenen natuurlijk, maar kinderen willen veel meer een genezing van hemofilie. Dus dat is tot nu toe het grootste probleem. En om de reden die ik noemde, zie ik op dit moment geen oplossing. Deze onderzoeken zijn gedaan bij volwassenen ouder dan 20 jaar, wat natuurlijk erg belangrijk is. En ik weet zeker dat het probleem van hemofilie-gentherapie uiteindelijk zal worden aangepakt. Maar op dit moment wil ik de nadruk leggen op een variantie in het hemofilie-gentherapieproduct dat ik noemde. Er is geen licentie voor gentherapie voor hemofilie. Het is dus nog experimenteel, het is experimenteel, het is in een vergevorderd stadium.

En er zijn ook enkele vragen naast de vragen die ik noemde. Het is niet van toepassing op kinderen. Dat is het ware doelwit van genezing van hemofilie. Als je nadenkt over het probleem is dat de transgenen naar de lever worden geleid. Dus gentherapie-transgenen veroorzaken wat leverproblemen, wat toename van transaminasen. Sommige van mijn collega's noemen dit transaminitis. Maar het 'transaminitis' noemen is om het fenomeen te bagatelliseren. Een toename van transaminasen betekent dat sommige levercellen dood gaan. Dit is dus necrose. Dus ik maak me een beetje zorgen. En dus is het een probleem. Het is ook een probleem, vooral bij Factor Eight-gentherapie. De productie van Factor Eight uit het transgen neemt na enkele jaren enigszins af. Met dit gezegd zijnde, is de ideale behandelingssituatie voor hemofilie-gentherapie een enkele intraveneuze infusie die eens voor het leven wordt gegeven. Het gaat niet gebeuren. En u heeft een herhaalde infusie nodig. En hier zijn problemen, want op dit moment zijn de vectoren virussen. En de virussen zorgen voor de ontwikkeling van een antilichaam tegen de virussen. Er zijn mogelijkheden om dit probleem aan te pakken. Maar hij is niet iets heel prettigs. Natuurlijk weet ik zeker dat het probleem zal worden opgelost. En ik wil benadrukken dat de ontwikkeling van hemofilie-gentherapie, de onderzoeken in een vergevorderd stadium zijn. Maar geen enkele bereikte de goedkeuringen van de regelgevende instantie. Noch de EMEA in Europa, noch de FDA in de Verenigde Staten heeft deze gentherapie voor hemofilie al goedgekeurd, die alleen in een experimentele setting beschikbaar is.

Ja, zijn er nog andere technologieën die misschien in de onderzoeksfase komen voor hemofilie-gentherapie die totaal anders is, waarvoor geen targeting op de lever nodig is?

Er zijn pogingen om bijvoorbeeld de transgenen te breken via microvesicles. Maar op dit moment zijn er slechts twee studies. Alle onderzoeken die momenteel gaande zijn, zijn gebaseerd op de adeno-geassocieerde virale vectoren. Er is een poging om lentivirus te gebruiken. Dit is natuurlijk het virus dat hiv en aids veroorzaakt. Maar lentivirale vectoren zullen natuurlijk naakt zijn. Ze zouden voor- of nadelen hebben. Het voordeel zou zijn dat lentivirussen zullen integreren in het DNA. Ze kunnen dus ook bij kinderen worden gebruikt. Maar het nadeel is dat integratie in het genoom geen probleem kan opleveren, maar wel problemen kan geven. Dus de vorming van oncogen zoals het vele jaren geleden gebeurde. De zaak van die jongen, ik weet het niet meer, in Pennsylvania, ik denk dat hij is opgelost. Dat gebeurde, als ik me goed herinner, in het eerste decennium van het derde millennium. En dat probleem is opgelost. Tot dusverre waren de bijwerkingen die ik noemde een leverziekte, voornamelijk leverziekte. Ook het feit dat ze antistoffen tegen het virus ontwikkelen. Dus dat, denk ik, tot nu toe zo goed, laten we zeggen, in de afgelopen tien jaar. Natuurlijk hebben we een langetermijnevaluatie nodig [van patiënten met hemofilie na gentherapie]. Het is dus nog voorbarig om [conclusies te trekken]. Ik zal zeggen dat ik daar erg blij mee ben. De regelgevende instantie verschilt in beoordeling van de producenten van deze gentherapieproducten. Ze zijn erg traag in het goedkeuringsproces. En ze blijven vragen om een ​​langere follow-up. Ik weet zeker dat Biomarin Pharmaceutical verwacht dat het hemofilie-gentherapieproduct binnen een jaar een licentie krijgt. Het is Biomarin, een producent van het Factor Eight-gentherapieproduct. Ze voorspellen ook dat gentherapie voor hemofilie 2 miljoen zal kosten. En nogmaals, een kleine opmerking. Het is een enorm bedrag. Maar als het eenmaal in het leven wordt gedaan, zijn de kosten van hemofiliebehandeling nog steeds aanzienlijk. En dus denk ik dat dat waarschijnlijk de moeite waard zal zijn, maar alleen als het maar één keer in het leven wordt gegeven. En tot nu toe hebben we progressieve gegevens gezien. Er is ook veel variabiliteit tussen patiënten onder meer dan 100 patiënten met hemofilie die werden behandeld in fase drie klinische studie voor Factor Eight-gentherapie met Biomarin. Er is minstens één patiënt geweest die gewoon helemaal niet reageerde. Andere patiënten reageerden met een enorm niveau van Factor Eight-productie, die vervolgens stabiliseerde. Maar over het algemeen was het gemiddelde niveau van Factory Eight-productie na gentherapie ongeveer 20% tot 30%. Dit is meer dan voldoende om spontane bloedingen te voorkomen. Ze hebben mogelijk een aanvullende Factor Eight-behandeling nodig voor een operatie. Maar het probleem is dat het behandeleffect langzaam verdwijnt. En ook het lage vermogen om de variabiliteit van reacties te voorspellen: mijn reactie versus jouw reactie versus haar reactie. Dat is dus nog een openstaande kwestie. En als ik het was, zou ik nog een goed jaar wachten, zo niet langer, om deze gentherapie voor hemofilie in licentie te geven. Ik weet het niet. Er kunnen overigens wat problemen zijn.

Nou, het kan nog vijf tot tien jaar duren voordat de gentherapie voor hemofilie een vergunning krijgt?

Nee, misschien ben ik te pessimistisch; 5 tot 10 jaar is waarschijnlijk te pessimistisch. Maar ik bedoel, ik heb geen glazen bol om te voorspellen. En zeker, ik hoop dat ondanks de druk van de fabrikant van hemofilie-gentherapie, maar ook een deel van de patiënten, maar ik zou liever heel voorzichtig zijn. Dus nogmaals, ook omdat we moeten bedenken dat, zoals ik al eerder zei, wat er in de afgelopen 30 jaar is gebeurd, een soort wonderbaarlijk was. En deze hemofiliebehandelingen en andere zijn beschikbaar. Maar ook met wat beschikbaar is, de verlengde halfwaardetijd Factor Acht en factor Negen, Emicizumab (Hemlibra). Er is een enorme vooruitgang geboekt in de behandeling van hemofilie.Dus dat is ook het feit dat ik zeker weet dat de regelgevende instanties er rekening mee houden. We hebben niet te maken met de ziekte die wanhopig is, waarvoor geen behandeling bestaat zoals voor veel neurologische ziekten. Het is de moeite waard om daar een risico te nemen omdat er geen andere behandeling is, zoals bij spierdystrofie, omwille van een voorbeeld. De situatie is minder dramatisch voor cystische fibrose of hemofilie of thalassemie. Die ziekten zijn de meest voorkomende monogene ziekten. Voor die ziekten is er geen levensverwachting die vergelijkbaar is met die van mensen in de algemene bevolking. Dus nogmaals, hier moet rekening mee worden gehouden, vooral door mensen zoals ik, die nogal senior zijn. Zoals ik al zei, ik heb een mooie toekomst achter hun schouders. Dus dat is mijn persoonlijke mening. Dus mijn collega's en sommige patiënten hebben misschien een gedurfde houding.