Is CRP [C-Reactive Protein] een "risicofactor" voor hartaandoeningen? Prof. Mark Pepys is een eminente expert in immunologie en CRP-onderzoek. Hij bespreekt echt bewijs voor CRP als cardiovasculaire risicomarker en correct gebruik van CRP als signaal voor de aanwezigheid van pathologische processen in het lichaam. Dat is het goede nieuws over C-reactive Protein. Het slechte nieuws is dit. C-reactieve proteïne-test is zo gemakkelijk te doen. Dr. Anton Titov, MD. Mensen hebben het in allerlei andere onderzoeken gedaan en hebben enorm misleidende resultaten opgeleverd. U noemde "C-reactief proteïne is een risicomarker". C-reactief professor dr. Mark Pepys, MD. Eiwit is inderdaad een zeer bescheiden significante risicomarker voor hart- en vaatziekten. Maar dat verhaal was sterk overdreven. Mensen begonnen te praten over CRP als een "risicofactor". Een "risicofactor" is iets dat daadwerkelijk bijdraagt ​​aan de ziekte. Cholesterol is een risicofactor. We weten dat cholesterol atherosclerose veroorzaakt. Je hebt te veel cholesterol. Dan krijg je atherosclerose. Je verlaagt cholesterol. Dan bescherm je je tegen atherosclerose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Nogmaals, los spelen met de woorden! Het is niet alleen spelen met de woorden. Het is ook een ernstige wetenschappelijke fout. De vermenging van associatie met causaliteit. Mensen deden epidemiologische klinische onderzoeken die groot lijken te zijn, omdat er duizenden mensen bij betrokken waren. Dr. Anton Titov, MD. Maar het aantal gebeurtenissen, het aantal hartaanvallen, bijvoorbeeld, was erg klein. Nu maakt het niet uit als je hebt kreeg 10.000 mensen in een klinische proef. Je hebt maar honderd hartaanvallen gehad in een klinische proef. Dan kun je ze verdelen in kwintielen van wat hun CRP een jaar eerder of 10 jaar eerder was. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Je kunt allerlei grappige resultaten krijgen. De oorspronkelijke epidemiologische resultaten suggereerden een fantastisch, ongelooflijk, ongelooflijk hoog verband tussen een verhoogde baseline CRP en het risico van de patiënt om later een hartaanval te krijgen. Maar toen ging de epidemiologie naar de juiste epidemiologische schaal. Honderdduizenden mensen werden getest. Er werden meta-analyses of zeer grote klinische onderzoeken gedaan naar C-reactief proteïne en hartaanvallen. Het bleek dat de associatie veel veel zwakker was. Het is er nog steeds, maar het is vrij bescheiden. Alles wat het echt betekent in niet veel. Je vindt dezelfde associatie met veel andere ontstekingsmarkers. Het is niets specifieks voor CRP. Je vindt een lage associatie met een laag albumine, wanneer de CRP omhoog gaat, gaat albumine omlaag. Sedimentatiesnelheid [ESR], of de cytokines, dat soort dingen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dit was dus een complete samensmelting, een verkeerde samensmelting van associatie en causaliteit. Het werd verergerd omdat mensen in vitro experimenten deden met commercieel geproduceerd CRP. C-reactief proteïne was onzuiver. Het was besmet met bacterieel lipopolysacharide. Het is zeer pro-inflammatoir. Ze plaatsten dat op cellen en de cellen zeiden "whoa!". Onderzoekers zeiden "dit is de CRP die atherosclerose veroorzaakt!". Ze deden zelfs in vivo experimenten, waarbij ze dit vuile spul bij mensen injecteerden. Ze kregen veel ontstekingen. Dr. Anton Titov, MD. Het lichaam reageert sterk op bacteriële polysachariden. Ja. Er werd beweerd dat CRP ontstekingsbevorderend was. Het bleek dat C-reactief proteïne niet ontstekingsbevorderend is. Uiteindelijk waren we erg bezorgd over deze rapporten. We waren niet in staat om ze in vitro of in een dier te reproduceren modellen. We maakten humaan CRP van farmaceutische kwaliteit van menselijk donorbloed. Het was een zeer arbeidsintensief, erg duur proces. We injecteerden C-reactief proteïne bij gezonde vrijwilligers. Raad eens wat er met hen gebeurde? Professor Dr. Mark Pepys, MD. Absoluut niets! Wij toonde aan dat CRP niet pro-inflammatoir is als je gezond bent. Het hele verhaal van CRP als een risicomarker voor atherosclerose en voor cardiovasculair risico is onjuist. Dat is verdampt. De laatste nagel aan de kist was wat "genetische epidemiologie" wordt genoemd. Mendeliaanse randomisatie.Soms vind je de genen die coderen voor verschillende niveaus van C-reactief proteïne [CRP] bij baseline. Bij verschillende acutefasereacties. Zulke genen zijn er. Er zijn verschillende polymorfismen in de menselijke populatie. Sommige mensen hebben genen waardoor ze een lage baseline CRP hebben, 0,1 mg per liter. Dr. Anton Titov, MD. Andere mensen gaan rond met een CRP-baseline van 5 mg per liter. Soms hebben ze een acute fase respons. Dienovereenkomstig gaat de een meer omhoog dan de ander. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Stel je nu voor dat CRP hart- en vaatziekten veroorzaakte. Dan zouden de mensen met de genen die coderen voor meer CRP meer hart- en vaatziekten hebben. Mensen met lagere niveaus van C-reactief proteïne zouden minder hart- en vaatziekten hebben. Het blijkt dat er geen relatie is tussen C-reactive Protein en hartziekte. Genen die de CRP-productie regelen en of u hartaanvallen of beroertes krijgt. Er is geen relatie. Helemaal "nee". Het maakt niet uit wat mensen vonden in in vitro experimenten. Dr. Anton Titov, MD. Ze kunnen discussiëren over experimenten, infusies enzovoort. Het is ondubbelzinnig dat CRP geen hartaanvallen en beroertes veroorzaakt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dat is één kant van het verhaal. De andere kant van het verhaal is dat CRP een bindend eiwit is. CRP is eigenlijk heel nauw verwant aan SAP. We hadden het over amyloïdose. SAP bindt aan amyloïde fibrillen. Waaraan bindt CRP? CRP bindt aan dode of beschadigde cellen. Het herkent fosfocholine-residuen. Dr. Anton Titov, MD. Deze chemische residuen zijn alomtegenwoordig in plasmamembranen, fosfolipiden. Deze resten worden blootgesteld wanneer cellen ziek zijn, sterven of dood zijn. CRP bindt aan dode en stervende cellen. Humaan CRP activeert ook een eiwitsysteem in het bloed dat het complementsysteem wordt genoemd. Dit is een pro-inflammatoir en gastheerafweersysteem. Het wordt door het lichaam gebruikt om bacteriën te verwijderen. Het wordt gebruikt voor het opruimen van puin. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We gebruiken het in onze amyloïdebehandeling om de amyloïdeafzettingen kwijt te raken. Het antilichaam activeert complement. Dat is wat amyloïde afzettingen verwijdert. Het lichaam gebruikt CRP om zich aan dode cellen te binden om complement te activeren. Dat helpt om dode cellen te verwijderen. Maar we toonden het eerst in 1999. Veel mensen hadden hierover "gehinnikt", ze maakten "waarnemingen", "suggereerden het". We deden de eerste definitieve experimenten. We laten zien dat CRP de schade bij een hartaanval eigenlijk erger maakt dan het anders zou zijn. Tijdens een hartaanval is je kransslagader geblokkeerd. Er gaat geen arterieel bloed naar een deel van het myocardium. De cellen sterven aan anoxie. Een stuk van je hartspier sterft. Soms zet je menselijk CRP in zo'n experiment in ratten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Menselijke CRP activeert rattencomplement. Je vergroot de omvang van het infarct aanzienlijk. Dat is complement-afhankelijk. We kennen het mechanisme, we hebben alle moleculen daar laten zien. Dat hebben we in 1999 aangetoond. Dr. Anton Titov, MD. Dat is de validatie van CRP als therapeutisch doelwit. Omdat je naar iedereen kunt kijken die is overleden aan een hartaanval. Je kunt CRP en complement altijd vinden in en rond het infarct. De dode spier is er. C-reactief proteïne is er altijd. Dit zijn de molec die dingen erger maken. We wilden een medicijn maken dat de binding van CRP daar zou voorkomen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We toonden hetzelfde in een rattenmodel van een beroerte. We kunnen rattenslagen groter maken door menselijk CRP toe te voegen. We wilden moleculen maken die de binding van CRP aan dode en beschadigde cellen zouden blokkeren. Dergelijke medicijnen kunnen de schade bij een hartaanval verminderen. We hebben een succesvolle kandidaatverbinding en een familie van verbindingen gemaakt. Dr. Anton Titov, MD. Dit werkte in het diermodel eigenlijk heel erg goed. Maar ze bleken niet ontwikkelbaar als medicijn. Tenminste tot nu toe. We hebben het eerder gehad over de nachtmerrie van de ontwikkeling van medicijnen. Het is echt een nachtmerrie reis. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Er is niets dat de mensheid doet, dit is zo moeilijk, zo langzaam en zo duur. Proberen een nieuw medicijn te ontwikkelen.Het kan tientallen jaren duren en miljarden ponden kosten. Het is dus een onbeschrijfelijke nachtmerrie-reis. Deze specifieke moleculen zagen er in ieder geval zeer gunstig uit voor gebruik als infusiemedicatie. Ze konden niet via de mond worden ingenomen, maar konden via een ader worden toegediend. Dit is prima, als u bijvoorbeeld een patiënt in een ziekenhuis heeft met een hartaanval, een beroerte of een brandwond. Dan draagt ​​CRP ook bij aan de schade, of trauma, en andere zaken. Maar ze waren erg moeilijk te zuiveren op een schaal die nodig zou zijn voor de ontwikkeling van medicijnen. Dr. Anton Titov, MD. Die moleculen zijn gestopt met ontwikkelen. We proberen momenteel met veel moeite andere moleculen uit te vinden die hetzelfde zullen doen. Dit zijn mooie vaste stoffen die in grote hoeveelheden kunnen worden gemaakt tegen acceptabele kosten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We zijn diep in de ingewanden van het ontwikkelen van deze medicijnen. Iemand wil misschien komen en ons een paar miljoen pond geven om die reis verder te helpen. Het zal zeer dankbaar worden ontvangen!