Hoe de ziekte van Alzheimer en amyloïdose verschillen? Wat hebben zij gemeen met elkaar? “Wat maakt je dement bij de ziekte van Alzheimer? Waardoor verlies je je cognitieve functie? Het is de dood van zenuwcellen, de dood van cellen in de hersenen. Niemand weet zeker wat de oorzaak is van het afsterven van zenuwcellen. Het feit dat het amyloïde aanwezig is, is een interessante pathologische associatie. Het is gecorreleerd met de ziekte. Het betekent niet dat het de ziekte veroorzaakt. 's Werelds topexpert op het gebied van amyloïdosebehandeling, Dr. Mark Pepys. Hoe zou uw medicatie kunnen werken voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer? Dr. Anton Titov, MD. De ziekte van Alzheimer is een heel andere ziekte dan systemische amyloïdose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik heb het er tot nu toe over. Bij de ziekte van Alzheimer zijn er amyloïde-afzettingen in de hersensubstantie. Dit krijg je nooit met systemische amyloïdose. U kunt amyloïde hebben bij systemische amyloïdose in de membranen die de hersenen omringen. Amyloïde wordt afgezet in de bloedvaten die de hersenen bevoorraden. Maar je hebt het niet echt in de hersensubstantie. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Bij de ziekte van Alzheimer zijn er amyloïde-afzettingen in de hersensubstantie. Maar ze zijn microscopisch klein. De totale hoeveelheid amyloïde in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer is in milligrammen. Het is een klein aantal milligram, misschien 100 milligram. Zoiets. Het is absoluut klein! Dr. Anton Titov, MD. Bij klinisch manifesterende mensen met de ziekte van Alzheimer is er slechts een kleine hoeveelheid amyloïde. Het is een zeer kleine hoeveelheid amyloïde bij de ziekte van Alzheimer. Er zijn kleine microscopisch kleine plaques. Ze worden kleine amyloïde-afzettingen genoemd. Professor Dr. Mark Pepys, MD. De neuropathologen noemen ze plaques. Er zijn andere abnormale eiwitstructuren. Dit worden neurofibrillaire tangles genoemd. Ze zijn niet echt bonafide amyloïde. Maar ze lijken erg op de methode waarmee eiwitten worden gevouwen, enzovoort. Dit zijn de neuropathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Maar ze zijn heel erg klein in hoeveelheid. In de lever van iemand met systemische amyloïdose zou je 5 kilo amyloïd kunnen hebben. Het is een totaal andere situatie. 5 kilogram versus enkele milligrammen? Ja. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik noem de ziekte van Alzheimer geen "amyloïdose". In de geneeskunde is het erg belangrijk om de ziekte correct te benoemen. Omdat de neurowetenschappers en veel biochemici en biofysici op dit gebied werken. Maar het zijn geen klinische artsen. Ze gebruiken woorden op een heel losse manier. Dit is nogal een controversieel gebied. U kunt een klinische arts zijn die voor patiënten zorgt. Dr. Anton Titov, MD. Hoe je dingen noemt, doet er echt toe. U gebruikt een specifiek woord, dit is één diagnose en heeft één behandeling. Dan gebruik je hetzelfde woord voor iemand anders, die een andere ziekte heeft. Dat vraagt ​​een heel andere behandeling. Het is een ramp! Professor Dr. Mark Pepys, MD. Helaas is er tegenwoordig een mode. Dit is waarschijnlijk niet te verhelpen. Deze invloed van de fundamentele wetenschappers is tot op zekere hoogte afgedwaald in de klinische wereld. En mensen noemen de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington. Ze noemen die ziekten "amyloïdose". Omdat ze allemaal op moleculair niveau een bepaalde overeenkomst delen. Er is een bepaalde methode voor abnormale structuren van eiwitten. Maar het is geen amyloïdose. Bij de ziekte van Huntington bevindt het abnormale spul zich in de kern van de cel. Bij de ziekte van Parkinson bevindt amyloïde zich in het cytoplasma van de cel. Bij de ziekte van Alzheimer bevindt amyloïde zich buiten de cellen. Dit is goed begrepen. Het is alsof amyloïdose elders is. Maar al deze ziekten zijn compleet anders. Ze zijn meer verschillend dan proberen een verspringen op aarde, verspringen op de maan en verspringen op Mars. Die verschillen om voor de hand liggende redenen: geen atmosfeer, andere zwaartekracht. Maar de omgeving in de kern, in het cytoplasma en buiten de cel is totaal anders Professor Dr. Mark Pepys, MD Het is erg belangrijk om deze dingen niet door elkaar te halen.Samensmelting in deze methode is erg gevaarlijk. Ook binnen systemische amyloïdose kun je een fout maken. U stelt de diagnose AL-amyloïdose bij een patiënt. De behandeling is dan cytotoxische chemotherapie. Dit kan de patiënt gemakkelijk doden. Chemotherapie voor AL-amyloïdose doodt patiënten, omdat het zeer giftig is. Andere patiënten met amyloïdose kunnen een genmutatie hebben. Ze hebben geen cytotoxische chemotherapie nodig. Deze fout maken is een ramp. Dr. Anton Titov, MD. Als clinici zijn we erg gevoelig voor het juiste gebruik van woorden. Dat is heel belangrijk. Het onderstreept het punt dat een correcte algemene diagnose, "amyloïdose", "kanker van dit orgaan", niet voldoende is. Er moet een nauwkeurige en volledige diagnose zijn. Diagnose moet nauwkeurig zijn op moleculair niveau. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Absoluut! Omdat het een enorm verschil maakt in de behandeling! Dat doet het absoluut! Het probleem is dat mensen nu naar het moleculaire niveau zijn gegaan. Ze zeggen dat al deze ziekten worden gekenmerkt door verkeerd gevouwen eiwitten. Verkeerd gevouwen eiwitten aggregeren op een bepaalde manier. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Tuurlijk, die dingen zijn er. Maar in het geval van de ziekte van Alzheimer weten we niet of de amyloïde plaques iets met neurodegeneratie te maken hebben. Dr. Anton Titov, MD. Wat maakt je dement bij de ziekte van Alzheimer? Waardoor verlies je je cognitieve functie? Het is de dood van zenuwcellen, de dood van cellen in de hersenen. We weten niet, niemand weet het zeker, waardoor die zenuwcellen afsterven. Het feit dat het amyloïde aanwezig is, is een interessante pathologische associatie. Het is gecorreleerd met de ziekte. Het betekent niet dat het de ziekte veroorzaakt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We weten dat het eiwit dat de amyloïde fibrillen vormt bij de ziekte van Alzheimer. Het wordt amyloïde bèta genoemd. Het is afkomstig van een voorlopereiwit dat zich op het oppervlak van zenuwcellen bevindt. Precursor-eiwit wordt gesplitst. Dit kleine fragment komt eruit. Het aggregeert en maakt amyloïde afzettingen. We weten dat die route van het zogenaamde amyloïde voorlopereiwit naar de A-bèta. Het maakt amyloïde fibrillen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We weten dat amyloïde bèta nauw verwant is aan de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Omdat er enkele zeldzame families zijn die mutaties in dat eiwit hebben. Er zijn andere mensen die mutaties hebben in de enzymen die dat eiwit verwerken. Als u een van deze mutaties heeft, verhoogt dit de productie van het A-bètafragment. Deze patiënten krijgen de erfelijke vroege ziekte van Alzheimer. Het is duidelijk dat die weg belangrijk is. Maar wat precies de zenuwcellen doodt, is nog niet bekend. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dus op dit moment beschouw ik de ziekte van Alzheimer of een andere ziekte niet als het gevolg van amyloïdafzetting. Diabetes type 2 is een andere ziekte waarbij er altijd amyloïde in de alvleesklier wordt afgezet. Pancreas is een doelorgaan van diabetes type 2. We weten niet of deze lokale amyloïdeafzettingen de ziekte daadwerkelijk veroorzaken of niet. Amyloïde afzettingen zijn erg klein in omvang en hoeveelheid. Het kunnen gewoon bijproducten, bijwerkingen of iets dergelijks zijn. We weten het niet. Dr. Anton Titov, MD. Dat is het eerste wat erover gezegd wordt. Laten we terugkeren naar mijn voorstellen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Aanvankelijk wilde ik dat het lichaam de amyloïde-afzettingen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer zou verwijderen. Dat doe je door het SAP uit de hersenen te verwijderen. U kunt onze kleinmoleculige medicatie gebruiken. Dat vind ik nog steeds een heel goed idee. We staan ​​op het punt een klinische proef te starten om precies die therapie bij de ziekte van Alzheimer te testen. Dat was de oorspronkelijke redenering. Mogelijk vindt u een behandeling die ervoor zorgt dat het amyloïde uit de hersenen verdwijnt bij mensen met de ziekte van Alzheimer. De ziekte van Alzheimer stopt met vorderen. Of patiënten worden op wonderbaarlijke wijze beter. Dat is zeer onwaarschijnlijk als je eenmaal hersencellen hebt verloren. Je kunt dode neuronen niet echt vervangen. Professor Dr. Mark Pepys, MD.Je zou in ieder geval de progressie in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer kunnen stoppen. Dan zou het een dramatisch effect hebben op het klinische beeld van de ziekte van Alzheimer. . Of de amyloïde-afzettingen zelf de schade aanrichten bij de ziekte van Alzheimer. Maar tot nu toe heeft niemand zo'n behandeling van de ziekte van Alzheimer. Dr. Anton Titov, MD. Er zijn verschillende pogingen gedaan om antistoffen te gebruiken tegen A beta. Antilichamen zouden in de hersenen kunnen doen wat ik heb gedaan met systemische amyloïdose in andere organen. Er zijn miljarden dollars uitgegeven aan klinische onderzoeken naar de ziekte van Alzheimer. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ze hebben nog geen succes gehad. Er zijn recentelijk enkele mogelijk veelbelovende resultaten. Soms neemt u patiënten met een milde vorm van de ziekte van Alzheimer die vroeg worden behandeld. Dan ziet het er veelbelovend uit. Misschien is er een signaal dat patiënten kunnen verbeteren met de juiste toediening van antilichamen. Maar het is nog lang niet bewezen. De meeste van deze behandelingen van de ziekte van Alzheimer hebben gefaald vanwege een gebrek aan werkzaamheid of vanwege toxiciteit. Mijn behandelmethode van de ziekte van Alzheimer is anders. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik heb een medicijn dat SAP volledig verwijdert. Het verwijdert het SAP-eiwit min of meer volledig uit het bloed. SAP wordt alleen in de lever gemaakt. Er zit SAP in de hersenen. Het is normaal gesproken in een zeer lage concentratie aanwezig. Een duizendste van de concentratie die het is in de bloedsomloop. Maar het verwijderen van al het SAP uit het bloed resulteert in het verwijderen van alles uit de hersenen. We hebben een voorstudie gedaan bij 5 patiënten met de ziekte van Alzheimer. Ze hadden onze medicatie drie maanden. Het verwijderde alle SAP volledig uit de cerebrospinale vloeistof. CSF baadt de hersenen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Onlangs hebben we dierproeven gedaan. We hebben een model van de ziekte van Alzheimer met amyloïde in de hersenen. We laten zien dat onze medicatie al het SAP verwijdert uit die amyloïde afzettingen in de hersenen. Er is zeer sterk bewijs dat het medicijn effectief zal zijn in het biochemisch doen wat we willen dat het doet. Onze medicatie verwijdert de SAP uit de amyloïde afzettingen in de hersenen. Dat is een manier om een ​​medicijn te maken om de ziekte van Alzheimer te behandelen. Dat is nu een oud idee voor mij. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dat idee heb ik al 20 jaar. Nu staan ​​we op het punt om het te testen. Maar ondertussen hebben verschillende andere laboratoria aangetoond dat menselijk SAP eigenlijk giftig is voor hersenneuronen. Dr. Anton Titov, MD. Soms kweek je hersenneuronen in een weefselkweek. Je stelt neuronen bloot aan menselijk SAP. Dan sterven neuronen. Toen ik deze onderzoeksartikelen over de ziekte van Alzheimer voor het eerst zag, zagen ze er erg interessant uit. Toen ik de kranten las, was ik minder overtuigd. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ik was niet overtuigd van de zuiverheid van het eiwit dat ze gebruikten. Ze gebruikten commercieel gekochte eiwitten. Dit kan wel of niet authentiek zijn, niet puur. Wie weet hoe de ziekte van Alzheimer te behandelen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dus ik was nogal sceptisch over hen. Waarom zou het normale bloedeiwit logischerwijs je hersencellen doden? Het lijkt een beetje vreemd! Maar het feit is dit. We kunnen deze observaties herhalen. Ze zijn robuust reproduceerbaar. Menselijk SAP is slecht voor cerebrale neuronen. Neuronen sterven bij de ziekte van Alzheimer. SAP-eiwit bindt aan neuronen, het komt de cellen binnen, het komt in de kern van de cellen. De cellen sterven vervolgens door een proces dat apoptose wordt genoemd. We kennen de precieze moleculaire mechanismen nog niet. Maar het is een reproduceerbare waarneming met behulp van zeer gezuiverd SAP van farmaceutische kwaliteit. Dit hebben we uniek in ons laboratorium. Dit is nu een overtuigende tweede rechtvaardiging voor onze medicamenteuze behandeling om dat eiwit uit het bloed en uit de hersenen te verwijderen. Mijn huidige hypothese is dat SAP bijdraagt ​​aan de vorming en persistentie van de amyloïde plaques bij de ziekte van Alzheimer. SAP is ook slecht voor de hersenen.Bij de ziekte van Alzheimer heb je deze plaques van amyloïde en de neurofibrillaire tangles. Dit alles is bedekt met SAP. Dr. Anton Titov, MD. Er is een abnormaal verhoogde hoeveelheid SAP in de hersenen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. SAP is slecht voor de hersenen. Laten we er vanaf komen! Dat is de grondgedachte van onze klinische proef. Dit wordt nu gefinancierd door het National Institute for Health Research in het VK. Professor Dr. Mark Pepys, MD. We zullen 100 patiënten met de ziekte van Alzheimer bestuderen in een placebogecontroleerde dubbelblinde klinische studie. Dit duurt drie jaar. We zullen zien of het effect heeft op alles wat mogelijk gemeten kan worden bij de ziekte van Alzheimer. Dit is wat we doen.