Verständnis des malignen Pleuramesothelioms: Ursachen, Behandlungen und neue Hoffnung

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Was ist das maligne Pleuramesotheliom?
• Ursachen des Mesothelioms
• Arten und molekulare Merkmale des Mesothelioms
• Symptome und Diagnose
• Stadieneinteilung und Prognose
• Aktuelle Behandlungsoptionen
• Die Zukunft der Mesotheliom-Behandlung
• Klinische Implikationen für Patienten
• Einschränkungen des aktuellen Wissensstands
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die Exposition gegenüber Asbest verursacht 90 % der Fälle von malignem Pleuramesotheliom.
• Nur 5–10 % der Patienten überleben fünf Jahre nach der Diagnosestellung.
• Die Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab verbesserte die Überlebenszeit auf 18,1 Monate.
• Die Rolle der Chirurgie ist ungewiss; die MARS-Studie zeigte eine kürzere Überlebenszeit bei radikaler Chirurgie.
• BAP1-Genmutationen finden sich bei über 10 % der Patienten und können auf ein vererbtes Risiko hinweisen.

Einleitung: Was ist malignes Pleuramesotheliom?

Malignes Pleuramesotheliom ist eine aggressive Krebsart, die in der Lungenpleura (Pleura) entsteht. Es macht 90 % aller Mesotheliomfälle aus und wird meist in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Leider überleben nur 5–10 % der Patienten fünf Jahre nach der Diagnose. Obwohl die Asbestexposition die Hauptursache ist, treten andere Risikofaktoren wie genetische Mutationen zunehmend zutage.

In den Vereinigten Staaten sind die Todesfälle von 14 pro 1 Million Menschen im Jahr 2000 auf 11 pro 1 Million im Jahr 2015 zurückgegangen, was auf sicherere Arbeitspraktiken zurückzuführen ist. Im Vereinigten Königreich werden jedoch weiterhin 77 Todesfälle pro 1 Million gemeldet. Trotz der Fortschritte in der Prävention hinken die Therapiefortschritte hinterher. Dieser Überblick untersucht, warum aktuelle Therapien nur begrenzte Auswirkungen haben, und erörtert vielversprechende neue Ansätze wie die Immuntherapie.

Ursachen des Mesothelioms

Asbestexposition verursacht die meisten Mesotheliomfälle. Eine wegweisende Studie aus den 1960er Jahren in Südafrika ergab, dass alle 33 untersuchten Patienten einer signifikanten Asbestexposition ausgesetzt waren. Asbest wurde aufgrund seiner Feuerfestigkeit und Haltbarkeit weit verbreitet eingesetzt, doch viele Länder haben ihn aufgrund der Krebsgefahr verboten. Der Bergbau wird weiterhin in Russland (710.200 metrische Tonnen im Jahr 2017), Kasachstan (192.700 Tonnen) und Brasilien (135.000 Tonnen) betrieben, mit Exporten in hochverbrauchende Länder wie Indien (318.000 Tonnen) und China (235.000 Tonnen).

Die Krankheit weist eine Latenzzeit von 20 bis 50 Jahren auf. Während Asbestfasern und chronische Entzündungen Krebs auslösen, bleiben die genauen Mechanismen unklar. Reaktive Sauerstoffspezies schädigen die DNA und führen zu Mutationen. Genetische Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle:

• Keimbahnmutationen (vererbte DNA-Veränderungen) treten bei >10 % der Patienten auf
• BAP1-Genmutationen beschleunigen Mesotheliom bei Mäusen und Menschen
• Defekte in den DNA-Reparaturgenen PALB2 und BRCA1/2 erhöhen das Risiko

Arten und molekulare Merkmale des Mesothelioms

Es gibt drei Hauptuntertypen mit unterschiedlichen Prognosen:

1. Epitheloides Mesotheliom (50–60 % der Fälle): Beste Überlebenschance
2. Sarkomatoides Mesotheliom (10 %): Hochinvasiv und therapieresistent
3. Biphasisches Mesotheliom (30–40 %): Mischung aus beiden Unterarten

Neuere Forschungen zeigen, dass diese Untertypen eher ein Spektrum als separate Kategorien bilden. Die molekulare Analyse zeigt häufige Mutationen in Tumorsuppressorgenen:

• BAP1 (in 60 % der epitheloiden Fälle verloren)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Ein Verlust von BAP1 ist mit prämalignen Veränderungen verbunden, was auf Möglichkeiten für eine frühe Intervention hindeutet.

Symptome und Diagnose

Die meisten Patienten suchen aufgrund des langsamen frühen Wachstums erst spät ärztliche Hilfe. Zu den wichtigsten Symptomen gehören:

• Atemnot (durch Flüssigkeitsansammlung oder Umhüllung der Lunge)
• Brustschmerzen (deuten auf Tumorinvasion hin)
• Müdigkeit, Gewichtsverlust und Nachtschweiß

Die Diagnose umfasst Bildgebung und Gewebstests:

Schritt 1: CT-Untersuchung der Brust, gegebenenfalls mit PET-CT oder MRT zur Detailgenauigkeit.
Schritt 2: Analyse der Flüssigkeit (Pleuraerguss) oder Biopsie. Eine Biopsie ist bei sarkomatoiden Typen zuverlässiger.
Schritt 3: Immunhistochemische Tests mit Markern wie:

• Positiv: Calretinin, Wilms-Tumor-1-Antigen
• Negativ: Schilddrüsen-transkriptionsfaktor 1 (schließt Lungenkrebs aus)

Der Verlust der BAP1-Kernfärbung hilft bei der Bestätigung der Diagnose in 60 % der epitheloiden Fälle.

Stadieneinteilung und Prognose

Das neueste TNM-System (8. Auflage) der International Association for the Study of Lung Cancer stuft den Krebs basierend auf Folgendem ein:

1. Tumorgröße/Invasion (T)
2. Beteiligung der Lymphknoten (N)
3. Metastasierung (M)

Die Stadieneinteilung hat jedoch Grenzen. Obduktionsstudien zeigen eine versteckte Ausbreitung auf:

• Lymphknoten (53 % der Fälle)
• Leber (32 %)
• Knochen (14%)
• Gehirn (3%)

Der histologische Subtyp hat großen Einfluss auf die Überlebenszeit, wird aber in der TNM-Staging nicht berücksichtigt. Patienten mit epitheloidem Mesotheliom leben im Allgemeinen länger als solche mit sarkomatoidem Mesotheliom.

Aktuelle Behandlungsoptionen

Die Behandlung hängt vom Krebsstadium, dem Subtyp und der Gesundheit des Patienten ab. Alle Ansätze beinhalten die Symptomkontrolle.

Management von Pleuraerguss

Das Abfließen von Flüssigkeit (Pleuraerguss) lindert die Atemnot. Optionen:

• Temporäre Drainage + Talc-Gabe (Erfolgsrate ähnlich wie bei der Chirurgie)
• Verweilkatheter
• Chirurgie (höheres Komplikationsrisiko)

Chirurgie

Die Chirurgie zielt darauf ab, sichtbare Tumoren zu entfernen, ist aber nicht kurativ. Vier Ansätze:

1. Partielle Pleurektomie: Entfernt einen Teil der Pleura
2. Pleurektomie-Dekortikation: Entfernt die erkrankte Pleura
3. Erweiterte Pleurektomie-Dekortikation: Fügt die Entfernung von Zwerchfell und Perikard hinzu
4. Extrapleurale Pneumonektomie: Entfernt Lunge, Pleura, Zwerchfell und Perikard

Die MARS-Studie zeigte eine kürzere Überlebenszeit bei radikaler Chirurgie (14,4 vs. 19,5 Monate ohne Chirurgie). Die laufende MARS2-Studie testet weniger radikale Chirurgie in Kombination mit Chemotherapie.

Strahlentherapie

Kein nachgewiesener Überlebensvorteil. Die SAKK 17/04-Studie fand keine Verbesserung der rezidivfreien Überlebenszeit nach der Chirurgie. Strahlentherapie wird manchmal eingesetzt, um das Eindringen von Tumorzellen entlang des Operationswegs zu verhindern, aber zwei große Studien (PIT und SMART) zeigten keinen Nutzen.

Tumor-Treating-Fields

Dieses von der FDA zugelassene Gerät kombiniert elektrische Felder mit einer Chemotherapie. Die Zulassung erfolgte auf Basis einer Phase-2-Studie (ohne Vergleichsgruppe), sodass die tatsächliche Wirksamkeit weiterhin ungewiss bleibt.

Systemische Therapie

Chemotherapie in der Erstlinie: Die Kombination aus Cisplatin und Pemetrexed verbessert das Überleben auf 12,1 Monate im Vergleich zu 9,3 Monaten bei alleiniger Gabe von Cisplatin (EMPHACIS-Studie). Die Zugabe von bevacizumab (MAPS-Studie) verlängerte das Überleben auf 18,8 Monate, erhöhte jedoch die Nebenwirkungen.

Durchbruch in der Immuntherapie: Nivolumab + ipilimumab verbesserte das Überleben auf 18,1 Monate im Vergleich zu 14,1 Monaten bei Chemotherapie (Zulassung durch die FDA im Jahr 2020). Bei rezidivierter Erkrankung verlängerte nivolumab allein das Überleben um 3 Monate im Vergleich zu Placebo (CONFIRM-Studie).

Die Zukunft der Mesotheliom-Behandlung

Zu den wichtigsten Forschungsbereichen gehören:

• Kombinationen aus Immuntherapien (z. B. Checkpoint-Inhibitoren)
• Erhaltungstherapien nach der initialen Chemotherapie
• Studien zur Vinorelbin-Chemotherapie (Ergebnisse für 2021 erwartet)
• Angriffspunkte auf BAP1 und andere genetische Signalwege

Das Verständnis der molekularen Heterogenität des Mesothelioms kann personalisierte Behandlungen ermöglichen.

Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten

Diese Erkenntnisse bedeuten:

• Immuntherapie (nivolumab + ipilimumab) ist nun eine Erstlinien-Option mit nachgewiesenem Überlebensvorteil
• Die Rolle der Chirurgie ist ungewiss – lassen Sie sich bei chirurgischen Empfehlungen unbedingt eine zweite Meinung einholen
• Genetische Tests können auf vererbte Risiken hinweisen (BAP1-Mutationen)
• Klinische Studien bieten Zugang zu neuartigen Therapien

Besprechen Sie stets die Toxizität der Behandlung; beispielsweise erhöht bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie die Nebenwirkungen, obwohl der Überlebensvorteil bescheiden ist.

Begrenzungen des aktuellen Wissensstands

Es bestehen weiterhin kritische Wissenslücken:

• Keine asbestspezifische mutationale Signatur identifiziert
• Staging-Systeme übersehen versteckte Metastasen, die bei Autopsien gefunden werden
• Chirurgie-Studien waren unterpowert (MARS umfasste nur 50 Teilnehmer)
• Langzeitdaten zur Immuntherapie stehen noch aus
• Biomarker wie PD-L1 sagen das Ansprechen auf die Behandlung nicht vorher

Die molekulare Heterogenität macht "One-size-fits-all"-Therapien unwirksam.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf der aktuellen Evidenz:

1. Diagnose bestätigen durch Biopsie und BAP1-Testung
2. Immuntherapie besprechen als Erstlinientherapie, wenn geeignet
3. Zentren mit hoher Fallzahl aufsuchen für eine genaue Stadieneinteilung
4. Klinische Studien in Betracht ziehen für neuartige Therapien
5. Symptome früh angehen: Atemnot und Schmerzen proaktiv behandeln
6. Genetische Beratung: Wenn die Familiengeschichte auf ein BAP1-Syndrom hindeutet

Bei rezidivierter Erkrankung kommen eine Platin-Pemetrexed-Rechallenge-Therapie oder Vinorelbin in Frage.

Häufig gestellte Fragen

Was verursacht malignes Pleuramesotheliom?

Asbestexposition ist die Hauptursache und für 90 % der Fälle verantwortlich. Die Erkrankung hat eine lange Latenzzeit von 20 bis 50 Jahren. Zu den neu auftretenden Risikofaktoren gehören genetische Mutationen wie BAP1, PALB2 sowie Defekte in BRCA1/2. Der Asbestabbau wird weiterhin in Ländern wie Russland und Brasilien betrieben, mit Exporten in hochverbrauchende Nationen wie Indien und China.

Was sind die Symptome und wie wird die Erkrankung diagnostiziert?

Häufige Symptome sind Atemnot, Brustschmerzen, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Die Diagnose umfasst CT-Untersuchungen der Lunge, Flüssigkeitsanalysen oder Biopsien sowie Immunhistochemie-Tests. Wichtige Marker sind ein positives Calretinin und Wilms-Tumor-1-Antigen; der Verlust der BAP1-Kernfärbung hilft, epitheloide Fälle zu bestätigen.

Welche Behandlungen stehen zur Verfügung?

Zu den aktuellen Behandlungen gehören Chirurgie, Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie. Die Erstlinientherapie mit Cisplatin und Pemetrexed verbessert das Überleben auf 12,1 Monate. Die Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab ist nun eine Option in der Erstlinie und verbessert das Überleben auf 18,1 Monate. Der Nutzen der Chirurgie ist ungewiss, und die Strahlentherapie hat keinen nachgewiesenen Überlebensvorteil.

Warum kehrt Mesotheliom nach der Behandlung zurück?

Mesotheliom tritt häufig zurück, weil aktuelle Behandlungen nicht kurativ sind. Die Erkrankung ist hochgradig heterogen, mit molekularen Subtypen, die auf Therapien resistent sind. Chirurgie hinterlässt mikroskopische Erkrankungen, und Chemotherapie eliminiert möglicherweise nicht alle Krebszellen. Immuntherapie kann die Ergebnisse verbessern, aber Langzeitdaten stehen noch aus, und Biomarker wie PD-L1 sagen das Ansprechen nicht zuverlässig voraus.

Welche Rolle spielt die Chirurgie bei der Behandlung von Mesotheliom?

Die Chirurgie zielt darauf ab, sichtbare Tumoren zu entfernen, ist aber nicht kurativ. Die MARS-Studie zeigte ein kürzeres Überleben bei radikaler Chirurgie (14,4 Monate) im Vergleich zu keiner Chirurgie (19,5 Monate). Die Rolle der weniger radikalen Chirurgie in Kombination mit Chemotherapie wird noch in der MARS2-Studie untersucht.

Wann sollte ein Patient mit malignem Pleuramesotheliom eine zweite Meinung zur Chirurgie oder Immuntherapie einholen?

Eine zweite Meinung ist besonders wertvoll, wenn eine Chirurgie empfohlen wird, da die MARS-Studie ein kürzeres Überleben bei radikaler Chirurgie (14,4 Monate) im Vergleich zu keiner (19,5 Monate) zeigte und die Rolle der weniger radikalen Chirurgie noch untersucht wird. Sie ist auch nützlich bei der Erwägung einer Erstlinientherapie mit Immuntherapie, da Nivolumab plus Ipilimumab das Überleben auf 18,1 Monate im Vergleich zu 14,1 Monaten mit Chemotherapie verbesserte. Genetische Tests können vererbte BAP1-Mutationen aufdecken, die die genetische Beratung der Familie beeinflussen könnten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Authors: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Journal: The New England Journal of Medicine
Publication Date: September 23, 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the original publication.