目录
- 要点
- 引言：什么是恶性胸膜间皮瘤？
- 间皮瘤的病因
- 间皮瘤的类型和分子特征
- 症状与诊断
- 分期与预后
- 当前治疗选择
- 间皮瘤治疗的未来
- 患者的临床意义
- 当前知识的局限性
- 给患者的建议
- 常见问题解答
- 信息来源
要点
- 石棉暴露导致90%的恶性胸膜间皮瘤病例。
- 只有5-10%的患者在确诊后存活5年。
- 使用nivolumab联合ipilimumab的免疫疗法将生存期提高到了18.1个月。
- 手术的作用尚不确定；MARS试验显示，根治性手术患者的生存期更短。
- 超过10%的患者存在BAP1基因突变，这可能提示遗传风险。
引言：什么是恶性胸膜间皮瘤？
恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性癌症，发生于肺部的衬里（胸膜）。它占所有间皮瘤病例的90%，通常在晚期才被诊断出。遗憾的是，仅有5-10%的患者在确诊后存活5年。虽然石棉暴露是主要原因，但其他风险因素（如基因突变）正在逐渐显现。
由于工作场所安全措施的改善，美国的间皮瘤死亡率已从2000年的每100万人14例下降至2015年的每100万人11例。然而，英国仍报告每100万人中有77例死亡。尽管在预防方面取得了进展，但治疗方面的进步却相对滞后。本综述探讨了当前疗法影响有限的原因，并展望了免疫治疗等充满希望的新方法。
间皮瘤的病因
石棉暴露导致了大多数间皮瘤病例。一项20世纪60年代在南非进行的研究发现，所有33名接受检查的患者均有显著的石棉暴露史。石棉因其防火和耐用特性而被广泛使用，但由于其与癌症的关联，许多国家现已禁止其使用。俄罗斯（2017年产量为710,200公吨）、哈萨克斯坦（192,700吨）和巴西（135,000吨）仍在进行开采，并向印度（318,000吨）和中国（235,000吨）等使用量高的国家出口。
该疾病具有20至50年的潜伏期。虽然石棉纤维和慢性炎症会触发癌症，但其确切机制仍不清楚。活性氧会损伤DNA，导致突变。遗传因素也起着作用：
- 胚系突变（遗传性DNA改变）发生在>10%的患者中
- BAP1基因突变可加速小鼠和人类的间皮瘤发展
- PALB2和BRCA1/2 DNA修复基因缺陷会增加风险
间皮瘤的类型及分子特征
存在三种主要亚型，预后各不相同：
- 上皮样间皮瘤（占病例的50-60%）：生存前景最佳
- 肉瘤样间皮瘤（10%）：高度侵袭性且对治疗耐药
- 双相型间皮瘤（30-40%）：两种亚型的混合
最新研究表明，这些亚型存在于一个连续谱系中，而非独立的类别。分子分析显示频繁出现抑癌基因突变：
- BAP1（在60%的上皮样病例中缺失）
- CDKN2A
- NF2
- SETD2
BAP1缺失与癌前病变相关，提示存在早期干预的机会。
症状与诊断
由于早期生长缓慢，大多数患者就医较晚。主要症状包括：
- 呼吸困难（由积液或肺包裹引起）
- 胸痛（提示肿瘤浸润）
- 疲劳、体重减轻和盗汗
诊断涉及影像学和组织学检查：
第一步：胸部CT扫描，有时辅以PET-CT或MRI以获取更详细的信息。
第二步：积液分析（胸腔积液）或活检。对于肉瘤样间皮瘤类型，活检的可靠性更高。
第三步：使用以下标志物进行免疫组织化学检测：
- 阳性指标：Calretinin、Wilms’肿瘤1抗原
- 阴性指标：甲状腺转录因子1（用于排除肺癌）
BAP1核染色缺失有助于确诊60%的上皮样间皮瘤病例。
分期与预后
最新的国际肺癌研究协会TNM分期系统（第8版）根据以下因素对癌症进行分期：
- 肿瘤大小/浸润程度（T）
- 淋巴结受累情况（N）
- 转移情况（M）
然而，分期存在局限性。尸检研究揭示隐匿性扩散至：
- 淋巴结（53%的病例）
- 肝脏（32%）
- 骨（14%）
- 脑（3%）
组织学亚型对生存期有显著影响，但未纳入TNM分期。上皮样患者通常比肉瘤样患者生存期更长。
当前治疗选择
治疗取决于癌症分期、亚型和患者健康状况。所有方法均包括症状管理。
胸腔积液管理
引流液体（胸腔积液）可缓解呼吸困难。选项包括：
- 临时引流+滑石粉给药（成功率与手术相似）
- 留置导管
- 手术（并发症风险较高）
手术
手术旨在切除可见肿瘤，但无法治愈。有四种方法：
- 部分胸膜切除术：切除部分胸膜
- 胸膜剥脱术：切除受累的胸膜
- 扩大胸膜剥脱术：增加膈肌/心包切除
- 胸膜肺切除术：切除肺、胸膜、膈肌和心包
MARS试验显示，根治性手术（14.4个月）的生存期短于非手术治疗（19.5个月）。正在进行的MARS2试验正在测试将较温和的手术与化疗相结合。
放射治疗
尚未证实能延长生存期。SAKK 17/04试验发现，手术后无复发生存期没有改善。有时使用放射治疗来预防肿瘤沿穿刺道浸润，但两项主要试验（PIT和SMART）均未显示获益。
肿瘤电场治疗
这款经FDA批准的设备将电场与化疗结合使用。其获批基于II期研究（无对照组），因此实际疗效仍不确定。
全身治疗
一线化疗：顺铂联合培美曲塞可将生存期延长至12.1个月，而单用顺铂为9.3个月（EMPHACIS试验）。加入贝伐珠单抗（MAPS试验）将生存期延长至18.8个月，但副作用也增加了。
免疫治疗突破：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗将生存期延长至18.1个月，而化疗为14.1个月（2020年FDA批准）。对于复发疾病，单用纳武利尤单抗较安慰剂使生存期延长了3个月（CONFIRM试验）。
间皮瘤治疗的未来
关键研究领域包括：
- 免疫治疗联合方案（如检查点抑制剂）
- 初始化疗后的维持治疗
- 长春瑞滨化疗试验（结果预计2021年公布）
- 靶向BAP1及其他遗传通路
了解间皮瘤的分子异质性可能实现个性化治疗。
对患者的临床意义
这些发现意味着：
- 免疫治疗（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）现已成为具有生存获益的一线选择
- 手术的作用尚不确定——就手术建议寻求第二诊疗意见
- 基因检测可能揭示遗传风险（BAP1突变）
- 临床试验可提供接触新兴疗法的机会
始终讨论治疗毒性；例如，贝伐珠单抗联合化疗虽带来适度的生存获益，但会增加副作用。
当前知识的局限性
仍存在关键空白：
- 未发现石棉特异性突变特征
- 分期系统会遗漏尸检中发现的隐匿性转移灶
- 手术试验统计效力不足（MARS试验仅纳入50名参与者）
- 免疫疗法的长期数据尚待公布
- PD-L1等生物标志物无法预测治疗反应
分子异质性使得“一刀切”式治疗无效。
给患者的建议
基于现有证据：
- 通过活检和BAP1检测确认诊断
- 如符合资格，将免疫疗法作为一线治疗进行讨论
- 前往高病例量中心进行准确分期
- 考虑参与临床试验以获取新型疗法
- 早期处理症状：主动管理呼吸困难和疼痛
- 遗传咨询：如果家族史提示BAP1综合征
对于复发疾病，可选择铂类-培美曲塞再挑战或长春瑞滨治疗。
常见问题
恶性胸膜间皮瘤的病因是什么？
石棉暴露是主要病因，占病例的90%。该病具有20至50年的长潜伏期。新兴风险因素包括BAP1、PALB2以及BRCA1/2缺陷等基因突变。俄罗斯和巴西等国仍在进行石棉开采，并向印度和中国等高使用国家出口。
症状有哪些？如何诊断？
常见症状包括呼吸困难、胸痛、疲劳、体重减轻和盗汗。诊断涉及胸部CT扫描、体液分析或活检，以及免疫组织化学检测。关键标志物包括calretinin和Wilms'肿瘤1抗原阳性，BAP1核染色缺失有助于确认上皮样病例。
有哪些治疗方法？
目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗和免疫治疗。使用顺铂（cisplatin）和培美曲塞进行的一线化疗可将生存期延长至12.1个月。纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）的免疫治疗现已成为一线选项，可将生存期延长至18.1个月。手术的益处尚不确定，且放疗尚未证实能带来生存获益。
为什么间皮瘤在治疗后会复发？
间皮瘤经常复发是因为目前的治疗方法无法治愈。该疾病具有高度异质性，其分子亚型对治疗具有抵抗性。手术会残留微小的病灶，而化疗可能无法清除所有癌细胞。免疫治疗可以改善预后，但长期数据仍在等待中，且像PD-L1这样的生物标志物并不能可靠地预测疗效。
手术在间皮瘤治疗中的作用是什么？
手术旨在切除可见的肿瘤，但无法治愈。MARS试验显示，根治性手术的生存期（14.4个月）短于不手术者（19.5个月）。较少激进的手术联合化疗的作用仍在MARS2试验中进行测试。
恶性胸膜间皮瘤患者何时应就手术或免疫治疗寻求第二诊疗意见？
当推荐进行手术时，第二诊疗意见尤其有价值，因为MARS试验显示根治性手术的生存期（14.4个月）短于不手术者（19.5个月），且较少激进的手术的作用仍在测试中。在考虑一线免疫治疗时，寻求第二诊疗意见也很有用，因为纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）将生存期延长至18.1个月，而化疗仅为14.1个月。基因检测可能会发现遗传性BAP1突变，这可能影响家族咨询。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Authors: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Journal: The New England Journal of Medicine
Publication Date: September 23, 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the original publication.
