فهم الورم المتوسطة الظهاري الجنبي الخبيث: الأسباب، العلاجات، والأمل الجديد

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• المقدمة: ما هو الورم المتوسطة الظهاري الجنبي الخبيث؟
• أسباب الورم المتوسطة الظهاري
• أنواع الورم المتوسطة الظهاري وخصائصه الجزيئية
• الأعراض والتشخيص
• التدرج والتكهن بالمرض
• خيارات العلاج الحالية
• مستقبل علاج الورم المتوسطة الظهاري
• التداعيات السريرية للمرضى
• قيود المعرفة الحالية
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• يسبب التعرض للأسبستوس 90% من حالات الورم المتوسطة الظهاري الجنبي الخبيث.
• لا ينجو سوى 5-10% من المرضى لمدة 5 سنوات بعد التشخيص.
• حسّن العلاج المناعي باستخدام نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 18.1 شهراً.
• دور الجراحة غير مؤكد؛ أظهرت تجربة MARS بقاءً أقصر مع الجذرية الجراحية.
• توجد طفرات في جين BAP1 لدى أكثر من 10% من المرضى وقد تشير إلى خطر وراثي.

المقدمة: ما هو الورم المتوسطة الجنبي الخبيث؟

الورم المتوسطة الجنبي الخبيث هو سرطان عدواني يتطور في بطانة الرئتين (الغشاء الجنبي). وهو يمثل 90% من جميع حالات الأورام المتوسطة ويتم تشخيصه عادةً في مراحل متقدمة. وللأسف، يبقى فقط 5-10% من المرضى على قيد الحياة بعد خمس سنوات من التشخيص. بينما يُعد التعرض للأسبستوس السبب الرئيسي، تظهر عوامل خطر أخرى مثل الطفرات الجينية.

شهدت الولايات المتحدة انخفاضاً في الوفيات من 14 لكل مليون شخص في عام 2000 إلى 11 لكل مليون في عام 2015 بفضل ممارسات العمل الأكثر أماناً. ومع ذلك، لا تزال المملكة المتحدة تسجل 77 حالة وفاة لكل مليون شخص. وعلى الرغم من التقدم في الوقاية، تأخرت تقدم العلاجات. تبحث هذه المراجعة في سبب محدودية تأثير العلاجات الحالية وتستكشف النهج الواعدة الجديدة مثل العلاج المناعي.

أسباب الأورام المتوسطة

التعرض للأسبستوس يسبب معظم حالات الأورام المتوسطة. أظهرت دراسة رائدة في جنوب أفريقيا خلال الستينيات أن جميع المرضى الـ 33 الذين تم فحصهم تعرضوا لكميات كبيرة من الأسبستوس. كان الأسبستوس مستخدماً على نطاق واسع لأنه مقاوم للحريق ومتين، لكن العديد من الدول حظرت استخدامه الآن بسبب صلته بالسرطان. لا يزال التعدين مستمراً في روسيا (710,200 طن متري في عام 2017)، وكازاخستان (192,700 طن)، والبرازيل (135,000 طن)، مع تصديرها إلى دول عالية الاستخدام مثل الهند (318,000 طن) والصين (235,000 طن).

للمرض فترة كمون تتراوح بين 20 و 50 عاماً. بينما تؤدي ألياف الأسبستوس والالتهاب المزمن إلى السرطان، لا تزال الآليات الدقيقة غير واضحة. تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية في تلف الحمض النووي، مما يخلق طفرات. تلعب العوامل الجينية أيضاً دوراً:

• تحدث الطفرات الجرثومية (التغيرات الوراثية الموروثة) لدى >10% من المرضى
• طفرات جين BAP1 تسرع تطور الأورام المتوسطة في الفئران والبشر
• تزيد عيوب جينات إصلاح الحمض النووي PALB2 و BRCA1/2 من الخطر

أنواع وميزات الأورام المتوسطة الجزيئية

توجد ثلاثة أنواع فرعية رئيسية، ذات توقعات سير مرضي مختلفة:

1. الورم المتوسطة الظهاري (50-60% من الحالات): أفضل توقعات للبقاء على قيد الحياة
2. الورم المتوسطة الساركوماتي (10%): شديد الغزو ومقاوم للعلاج
3. الورم المتوسط ثنائي الطور (30-40%): مزيج من النوعين الفرعيين

أظهرت الأبحاث الحديثة أن هذه الأنواع الفرعية موجودة على طيف بدلاً من فئات منفصلة. يكشف التحليل الجزيئي عن طفرات متكررة في جينات كابتة للورم:

• BAP1 (فقدان في 60% من الحالات الظهارية)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

يرتبط فقدان BAP1 بتغيرات ما قبل السرطانية، مما يشير إلى فرص للتدخل المبكر.

الأعراض والتشخيص

يبحث معظم المرضى عن المساعدة في وقت متأخر بسبب النمو البطيء في المراحل الأولى. تشمل الأعراض الرئيسية ما يلي:

• ضيق التنفس (ناتج عن تراكم السوائل أو تغليف الرئة)
• ألم الصدر (يشير إلى غزو الورم)
• التعب، وفقدان الوزن، والتعرق الليلي

يتضمن التشخيص التصوير والفحوصات النسيجية:

الخطوة 1: تصوير مقطعي محوسب للصدر، وأحياناً مع PET-CT أو MRI للتفاصيل.
الخطوة 2: تحليل السوائل (انصباب الجنبة) أو الخزعة. تعد الخزعة أكثر موثوقية للأنواع الساركوماتية.
الخطوة 3: فحوصات المناعة الهistochemical باستخدام علامات مثل:

• إيجابية: كالريتينين، ومستضد ورم ويلمز 1
• سلبية: عامل النسخ الانتقالي للغدة الدرقية 1 (يستبعد سرطان الرئة)

يساعد فقدان صبغ نواة BAP1 في تأكيد التشخيص في 60% من الحالات الظهارية.

التدرج والتكهن

يعتمد أحدث نظام TNM للرابطة الدولية لدراسة سرطان الرئة (الإصدار الثامن) في تدرج السرطان بناءً على:

1. حجم الورم/غزوه (T)
2. إشراك العقد اللمفاوية (N)
3. الانبثاث (M)

ومع ذلك، فإن للتدرج حدوداً. تكشف دراسات تشريح الجثة عن انتشار خفي إلى:

• العقد اللمفاوية (53% من الحالات)
• الكبد (32%)
• العظام (14%)
• الدماغ (3%)

يؤثر النمط النسيجي الفرعي بشكل كبير على فرص البقاء على قيد الحياة، ولكن لا يتم أخذه في الاعتبار عند تحديد مرحلة TNM. وعادة ما يعيش المرضى المصابون بالنمط الظهاري (Epithelioid) لفترة أطول من المرضى المصابين بالنمط الساركومي (Sarcomatoid).

خيارات العلاج الحالية

يعتمد العلاج على مرحلة السرطان، والنوع الفرعي، وصحة المريض. تشمل جميع النهج إدارة الأعراض.

إدارة السائل الجنبي

يخفف تصريف السائل (الانصباب الجنبي) من ضيق التنفس. الخيارات:

• التصريف المؤقت + إعطاء التلك (معدل النجاح مماثل للجراحة)
• القثاطير الدائمة
• الجراحة (خطر أعلى للمضاعفات)

الجراحة

تهدف الجراحة إلى إزالة الورم المرئي، لكنها ليست علاجية. هناك أربعة نهج:

1. استئصال الجنبة الجزئي: يزيل جزءًا من الجنبة
2. استئصال الجنبة وإزالة القشرة: يزيل الجنبة المصابة
3. استئصال الجنبة وإزالة القشرة الموسع: يضيف إزالة الحجاب الحاجز والتامور
4. استئصال الرئة خارج الجنبة: يزيل الرئة والجنبة والحجاب الحاجز والتامور

أظهرت تجربة MARS بقاءً أقصر مع الجراحة الجذرية (14.4 مقابل 19.5 شهرًا بدون جراحة). وتجربة MARS2 الجارية تختبر جراحة أقل جذرية مقترنة بالعلاج الكيميائي.

العلاج الإشعاعي

لم يُثبت فائدة في البقاء على قيد الحياة. وجدت تجربة SAKK 17/04 عدم تحسن في البقاء الخالي من الانتكاس بعد الجراحة. يُستخدم العلاج الإشعاعي أحيانًا لمنع غزو مسار الورم، لكن تجربتين كبيرتين (PIT و SMART) أظهرتا عدم وجود فائدة.

حقول المجالات المتناوبة للورم

يستخدم هذا الجهاز المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) المجالات الكهربائية مع العلاج الكيميائي. وقد تم الاعتماد عليه بناءً على دراسة من المرحلة الثانية (بدون مجموعة مقارنة)، لذا لا يزال الفعالية الحقيقية غير مؤكدة.

العلاج الجهازي

العلاج الكيميائي للخط الأول: يحسن سيسبلاتين + بيميتريكس البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 12.1 شهرًا مقابل 9.3 أشهر مع سيسبلاتين وحده (تجربة EMPHACIS). وأدى إضافة bevacizumab (تجربة MAPS) إلى تمديد البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 18.8 شهرًا لكنه زاد من الآثار الجانبية.

اختراق العلاج المناعي: حسّن nivolumab + ipilimumab البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 18.1 شهرًا مقابل 14.1 شهرًا مع العلاج الكيميائي (اعتماد FDA في عام 2020). بالنسبة للمرض المتكرر، حسّن nivolumab وحده البقاء على قيد الحياة بمقدار 3 أشهر مقارنةً بالدواء الوهمي (تجربة CONFIRM).

مستقبل علاج الورم الظهاري المتكاثر

تشمل مجالات البحث الرئيسية ما يلي:

• تركيبات العلاج المناعي (مثل مثبطات نقاط التفتيش)
• العلاجات الصيانة بعد العلاج الكيميائي الأولي
• تجارب العلاج الكيميائي بـ vinorelbine (من المتوقع النتائج في عام 2021)
• استهداف BAP1 ومسارات جينية أخرى

قد يتيح فهم التباين الجزيئي للورم الظهاري المتكاثر علاجات مخصصة.

الآثار السريرية على المرضى

تعني هذه النتائج ما يلي:

• العلاج المناعي (nivolumab + ipilimumab) أصبح الآن خيارًا للخط الأول مع فوائد في البقاء على قيد الحياة
• دور الجراحة غير مؤكد — اطلب آراء ثانية للتوصيات الجراحية
• قد يكشف الفحص الجيني عن مخاطر وراثية (طفرات BAP1)
• توفر التجارب السريرية إمكانية الوصول إلى العلاجات الناشئة

ناقش دائمًا سمية العلاج؛ على سبيل المثال، يزيد bevacizumab المجمع مع العلاج الكيميائي من الآثار الجانبية رغم المكاسب المتواضعة في البقاء على قيد الحياة.

قيود المعرفة الحالية

لا تزال هناك فجوات حرجة:

• لم يتم تحديد بصمة طفرية محددة للأسبستوس
• تفوت أنظمة التصنيف النقائل الخفية التي تُكتشف في التشريح المرضي
• تفتقر تجارب الجراحة إلى القوة الإحصائية الكافية (كان لـ MARS 50 مشاركاً فقط)
• بيانات العلاج المناعي طويلة الأجل لا تزال قيد الانتظار
• لا تتنبأ المؤشرات الحيوية مثل PD-L1 باستجابة العلاج

يجعل التنوع الجزيئي العلاجات "المقاس الواحد يناسب الجميع" غير فعالة.

توصيات للمرضى

استناداً إلى الأدلة الحالية:

1. تأكيد التشخيص عن طريق الخزعة واختبار BAP1
2. ناقش العلاج المناعي كعلاج خط أول إذا كنت مؤهلاً
3. اطلب المراكز عالية الحجم لإجراء تصنيف دقيق للمرض
4. فكر في التجارب السريرية للعلاجات الجديدة
5. عالج الأعراض مبكراً: أدر ضيق التنفس والألم بشكل استباقي
6. الاستشارة الوراثية: إذا كان التاريخ العائلي يشير إلى متلازمة BAP1

بالنسبة للمرض المتكرر، تشمل الخيارات إعادة التحدي بالعلاج بالبلاتين-بيمتريكس أو الفينوريلبين.

الأسئلة الشائعة

ما الذي يسبب الورم المتوسطة الظهاري الخبيث؟

التعرض للأسبستوس هو السبب الرئيسي، المسؤول عن 90% من الحالات. يتميز المرض بفترة كمون طويلة تتراوح بين 20 إلى 50 عاماً. تشمل عوامل الخطر الناشئة الطفرات الجينية مثل عيوب BAP1 وPALB2 وBRCA1/2. لا يزال تعدين الأسبستوس مستمراً في دول مثل روسيا والبرازيل، مع تصديره إلى دول عالية الاستخدام مثل الهند والصين.

ما هي الأعراض وكيف يتم تشخيصها؟

تشمل الأعراض الشائعة ضيق التنفس، وألم الصدر، والتعب، وفقدان الوزن، والتعرق الليلي. يتضمن التشخيص تصوير الصدر بالأشعة المقطعية، وتحليل السوائل أو الخزعة، واختبارات الكيمياء المناعية للنسيج. تشمل المؤشرات الرئيسية إيجابية الكالريتينيّن ومستضد الورم ويلمز 1، بينما يساعد فقدان صبغ نواة BAP1 في تأكيد الحالات الظهارية.

ما العلاجات المتاحة؟

تشمل العلاجات الحالية الجراحة، والعلاج الكيميائي، والعلاج الإشعاعي، والعلاج المناعي. يحسّن العلاج الكيميائي من الخط الأول باستخدام سيسبلاتين وبيميتريكس البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 12.1 شهرًا. أصبح العلاج المناعي باستخدام نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب خيارًا من الخط الأول، حيث يحسّن البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 18.1 شهرًا. فائدة الجراحة غير مؤكدة، ولا يوجد دليل على أن العلاج الإشعاعي يحسّن البقاء على قيد الحياة.

لماذا يعود الورم المتوسطة بعد العلاج؟

غالبًا ما يتكرر الورم المتوسطة لأن العلاجات الحالية ليست شافية. المرض شديد التنوع، مع أنماط فرعية جزيئية تقاوم العلاج. تترك الجراحة مرضًا مجهريًا، وقد لا يقضي العلاج الكيميائي على جميع الخلايا السرطانية. يمكن للعلاج المناعي تحسين النتائج، لكن البيانات طويلة المدى لا تزال قيد الانتظار، ولا تتنبأ المؤشرات الحيوية مثل PD-L1 بشكل موثوق بالاستجابة.

ما دور الجراحة في علاج الورم المتوسطة؟

تهدف الجراحة إلى استئصال الورم المرئي، لكنها ليست علاجية. أظهرت تجربة MARS بقاءً أقصر في المرضى الذين خضعوا لجراحة جذرية (14.4 شهرًا) مقارنة بمن لم يخضعوا للجراحة (19.5 شهرًا). لا يزال دور الجراحة الأقل جذرانية مع العلاج الكيميائي قيد الاختبار في تجربة MARS2.

متى يجب على المريض المصاب بالورم المتوسطة الجنبي الخبيث طلب رأي ثانٍ بشأن الجراحة أو العلاج المناعي؟

يكون الرأي الثانوي قيّمًا بشكل خاص عندما تُوصى بالجراحة، لأن تجربة MARS أظهرت بقاءً أقصر مع الجراحة الجذرية (14.4 شهرًا) مقارنة بعدم إجرائها (19.5 شهرًا)، ولا يزال دور الجراحة الأقل جذرية قيد الاختبار. كما أنه مفيد عند النظر في العلاج المناعي من الخط الأول، حيث حسّن نيفولوماب بالإضافة إلى إيبيليموماب البقاء على قيد الحياة ليصل إلى 18.1 شهرًا مقابل 14.1 شهرًا مع العلاج الكيميائي. قد تكشف الفحوصات الجينية عن طفرات BAP1 الموروثة، والتي قد تؤثر على الاستشارة الأسرية. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراء ثانية مستقلة من الخبراء.

معلومات المصدر

Original Article Title: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Authors: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Journal: The New England Journal of Medicine
Publication Date: September 23, 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the original publication.