Verständnis des Leberkrebsrisikos und der Prävention: Ein umfassender Leitfaden für Patienten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum die Prävention von Leberkrebs wichtig ist
• Verständnis der Krebspräventionsstrategien
• Die Herausforderungen des Leberkrebs-Screenings
• Klinische Risikoscores: Vorhersage des individuellen Risikos
• Molekulare Risikoscores: Die Zukunft der Risikovoraussage
• Aktuelle und neuartige Screening-Tools
• Personalisiertes Screening: Anpassung der Intensität an das Risiko
• Prävention bei Hepatitis B
• Prävention bei Hepatitis C
• Einschränkungen und Herausforderungen
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Leberkrebs ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache, und die Sterblichkeitsraten steigen in Europa, Nordamerika, Südamerika und Afrika.
• Weniger als 20 % der Patienten mit erhöhtem Risiko erhalten das empfohlene Screening, weit unterhalb des Schwellenwerts von 34 %, der für eine kosteneffektive Screening-Strategie erforderlich ist.
• Die Sensitivität des Ultraschalls kann so niedrig wie 32 % betragen, und AFP-Spiegel können aus von Krebs unabhängigen Gründen ansteigen, was die aktuellen Screening-Verfahren einschränkt.
• Eine antivirale Behandlung reduziert das Leberkrebsrisiko bei Hepatitis B und C, schließt es jedoch nicht aus, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose.
• Ein personalisiertes, risikobasiertes Screening unter Verwendung klinischer oder molekularer Scores war in einer jüngsten Bewertung kosteneffektiver als ein einheitliches halbjährliches Screening.

Hintergrund: Warum die Prävention von Leberkrebs wichtig ist

Leberkrebs, vorwiegend hepatozelluläres Karzinom (HCC, die häufigste Form des primären Leberkrebses), ist weltweit der zweithäufigste Krebs mit tödlichem Ausgang. Im Gegensatz zu vielen anderen Krebsarten, bei denen die Sterblichkeitsraten rückläufig sind, steigt die Leberkrebssterblichkeit in Europa, Nordamerika, Südamerika und Afrika weiter an. Dies steht im scharfen Kontrast zu Ostasien, wo die Leberkrebstodesfälle rückläufig sind.

Die Zahlen erzählen eine deutliche Geschichte. Zirrhose (schwere Lebervernarbung) verursachte 2013 schätzungsweise über 1,2 Millionen Todesfälle, was 2 % aller Todesfälle weltweit entspricht. Dies entspricht einem Anstieg um 47 % seit 1990. Zirrhose und Leberkrebs sind die wichtigsten lebensverkürzenden Folgen fortschreitender Lebererkrankungen.

Die Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:

• Virale Ursachen: Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Metabolische Ursachen: Alkoholmissbrauch und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD, heute oft als metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung bezeichnet)

In den Vereinigten Staaten ist Leberkrebs die am schnellsten wachsende Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Die Sterblichkeitsrate ist in fast allen Landkreisen über die letzten drei Jahrzehnte gestiegen. Dieser Anstieg ist bei zwei Gruppen besonders bemerkenswert: weißen Männern im Alter von 55 bis 64 Jahren mit HCV-Infektion und Hispanics in der Texas-Region, die an NAFLD erkrankt sind.

Computermodelle, die Trends bis zum Jahr 2030 prognostizieren, sagen voraus, dass die Leberkrebsraten in bestimmten Gruppen weiter ansteigen werden. Dazu gehören Menschen, die zwischen 1950 und 1959 geboren wurden, hispanische Männer und schwarze Frauen.

Warum ist Leberkrebs so gefährlich? Die Antwort liegt in der Schwierigkeit einer erfolgreichen Behandlung. Selbst nach chirurgischer Entfernung des Tumors oder Ablation (Zerstörung des Tumors durch Hitze oder andere Methoden) erleiden 70 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren einen Rückfall der Krebserkrankung. Sobald Tumoren ein fortgeschrittenes Stadium erreichen, bieten die derzeit verfügbaren medizinischen Therapien nur einen marginalen Überlebensvorteil und sind nicht kosteneffektiv.

Die genetische Komplexität von Leberkrebs-Tumoren erschwert die Entwicklung wirksamer Behandlungen noch weiter. Tumore enthalten hochkomplexe und heterogene genetische Anomalien, die die Identifizierung wirksamer Behandlungsstrategien behindern, trotz der wachsenden Zahl verfügbarer molekular zielgerichteter Antikrebsmittel.

Diese Realität führt zu einer wichtigen Schlussfolgerung: Es ist sinnvoller, die Entwicklung von Leberkrebs bei Risikopatienten zu verhindern, als eine fortgeschrittene Erkrankung mit begrenztem gesundheitlichem Nutzen zu behandeln. Dennoch bleibt die Prävention trotz klaren Wissens über die Faktoren, die Patienten für das Fortschreiten der Lebererkrankung hin zur Zirrhose und Krebs prädisponieren, extrem herausfordernd. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Leberkrebs liegt weiterhin unter 15 %.

Verständnis von Krebspräventionsstrategien

Die Krebsprävention umfasst eine breite Palette medizinischer Interventionen. Das Verständnis der verschiedenen Ebenen der Prävention hilft Patienten und Ärzten, den am besten geeigneten Ansatz zu planen.

Primärprävention konzentriert sich auf die Vermeidung der Exposition gegenüber krebserregenden Faktoren oder deren Beseitigung in einem frühen Stadium. Dies kann durch Impfung, Lebensstiländerungen oder umweltbezogene Interventionen erreicht werden, die auf spezifische Ursachen zugeschnitten sind.

Sekundärprävention umfasst die Früherkennung und Chemoprävention (Einsatz von Medikamenten zur Krebsverhütung) des Auftretens von Leberkrebs bei Patienten, die bereits krankheitsauslösenden Agenzien ausgesetzt waren.

Tertiärprävention erfolgt nach radikaler Leberkrebsbehandlung und zielt darauf ab, zwei Arten von Rückfällen zu reduzieren:

• Disseminierter Rückfall: Krebs, der durch die Ausbreitung verbliebener Tumorzellen zurückkehrt
• De-novo-Rezidiv: Neue Krebsarten, die in der verbliebenen vernarbten oder zirrhotischen Leber entstehen

Die Entwicklung einer chemopräventiven Strategie war herausfordernd, mit nur geringen Fortschritten in den vergangenen Jahrzehnten. Die Mechanismen, wie menschliche Krebsarten beginnen, bleiben schwer fassbar. Es ist nicht möglich, die aus Laborstudien abgeleiteten Mechanismen der Karzinogenese beim Patienten zu überprüfen. Dies liegt daran, dass es ethisch und logistisch schwierig ist, krebsfreie Personen über lange Zeiträume hinweg mit molekularen Untersuchungen zu überwachen, bis sich ein Krebs entwickelt.

Um diese Herausforderung zu bewältigen, haben Forscher einen Ansatz des "Reverse-Engineering" vorgeschlagen. Bei dieser Methode werden zunächst klinisch relevante Ziele in Patientengruppen mit abgeschlossenem langfristigen Follow-up identifiziert. Diese Ziele werden anschließend in experimentellen Systemen validiert.

Ein weiterer Faktor, der die Entwicklung der Chemoprävention begrenzt, ist, dass Tiermodelle der menschlichen Erkrankung möglicherweise nicht ähneln. Dies kann zu falschen Entdeckungen von Chemopräventionszielen und Biomarkern führen. Ausgefeiltere Modellierungsstrategien könnten diese Ansätze verbessern.

Der relativ schwierige Zugang zu Lebergewebe-Proben ist ein weiterer limitierender Faktor. Dies steht im Gegensatz zum leichteren Zugang zu Proben aus anderen Geweben, wie Haut-, Zervix- und gastrointestinalen Tumoren, die eine fortschrittlichere Entwicklung der Chemoprävention ermöglicht haben. Die Liquid Biopsy (Untersuchung von Blutproben auf Krebsmarker) könnte das Problem der Probengewinnung lösen, obwohl noch unklar ist, ob informative Biomoleküle im Blutkreislauf vorhanden sind.

Eine große Schwierigkeit besteht im Design und in der Durchführung von klinischen Studien zur Chemoprävention, die im Allgemeinen sehr ressourcenintensiv sind. Chemopräventionsstudien erfordern aus mehreren Gründen typischerweise große Stichprobengrößen und lange Beobachtungszeiträume:

• Eine suboptimale Potenz von Chemopräventionsmitteln, die hohen Sicherheitsanforderungen genügen müssen
• Unzureichende Anreicherung von Hochrisiko-Patientengruppen
• Fehlen zuverlässiger Surrogat-Endpunkte für definitive langfristige klinische Ergebnisse

Zum Beispiel scheiterten zwei große europäische und US-amerikanische Studien zur Leberkrebs-Chemoprävention, die Patienten mit fortgeschrittener Fibrose einschlossen, daran, einen Effekt der Erhaltungstherapie mit niedrig dosiertem interferon auf die Inzidenz von Leberkrebs in der gesamten Studiengruppe nachzuweisen. In Subgruppenanalysen von Patienten mit fortgeschrittenerer Erkrankung (Zirrhose oder portale Hypertonie, also hoher Blutdruck in den Blutgefäßen der Leber) wurde jedoch eine Reduktion der Leberkrebsinzidenz beobachtet. Dies unterstützt das Konzept, Hochrisikopatienten in Chemopräventionsstudien zu identifizieren, um Behandlungseffekte mit kleineren Stichprobengrößen im Vergleich zur konventionellen "All-comer"-Rekrutierung besser zu erfassen.

Interessanterweise zeigte sich in retrospektiven und prospektiven Bewertungen von interferon und anderen Wirkstoffen bei HCV-infizierten Patienten ein präventiver Effekt gegen Leberkrebs etwa 2 Jahre nach Studienbeginn. Diese Beobachtung könnte darauf hindeuten, dass Forscher die Latenzzeit berücksichtigen müssen, die erforderlich ist, damit subklinische neoplastische Klone (frühe Krebszellen) klinisch erkennbar werden. Forscher müssen diese Latenzzeit bei der Planung von Leberkrebs-Chemopräventionsstudien berücksichtigen.

Regelmäßige halbjährliche Leberkrebs-Screenings werden basierend auf aktuellen Leitlinien empfohlen, ihre Umsetzung in der klinischen Praxis ist jedoch weit davon entfernt, zufriedenstellend zu sein. Darüber hinaus gibt es derzeit keine etablierte Chemopräventions-Therapie für Leberkrebs.

Verschiedene Faktoren, die zu chronischen Lebererkrankungen beitragen, könnten als Ziele für die Chemoprävention dienen. Dazu gehören Hepatitis-Virus-Infektionen, hepatische Entzündungen und Fibrose sowie das metabolische Syndrom. Die oben genannten Hindernisse erschweren jedoch die Entdeckung solcher Chemopräventionsziele und Biomarker.

Diese Herausforderungen verschleiern den optimalen Zeitpunkt und die Dauer chemopräventiver Interventionen während des langen natürlichen Verlaufs der fibrotischen Lebererkrankung, die sich über Jahrzehnte hinweg zu Leberkrebs entwickelt. Die klinische Validierung von Befunden könnte leicht den Rahmen und die Zeitspanne typischer Forschungsstudien und klinischer Studien überschreiten. Dies könnte für das Engagement der pharmazeutischen Industrie weniger attraktiv sein, da Unternehmen möglicherweise eine schnellere Kapitalrendite bevorzugen.

Die Herausforderungen des Leberkrebs-Screenings

Screening ist ein wesentlicher Bestandteil der Krebsprävention. Aktuelle Praxisleitlinien empfehlen regelmäßige Leberkrebs-Screenings durch halbjährlichen Ultraschall mit oder ohne Alpha-Fetoprotein-(AFP, ein Blutmarker)-Testung. Dies gilt für klinisch identifizierbare Populationen mit einem Leberkrebsrisiko, das einen bestimmten Schwellenwert überschreitet.

Eine Reihe von Kohortenstudien und modellbasierten Simulationen deuten darauf hin, dass Leberkrebs-Screenings kosteneffektiv sind und mit einer verbesserten Früherkennung von Tumoren, kurativen Behandlungsquoten und Überlebensraten verbunden sind. Diese Vorteile treten auf, wenn mehr als 34 % der Risikopatienten Zugang zu Screening haben. Die tatsächliche Inanspruchnahme liegt jedoch aufgrund zahlreicher patienten- und anbieterbezogener Faktoren unter 20 %.

Bevölkerungsweite Interventionen wie versandte Outreach-Maßnahmen könnten die Inanspruchrate auf bis zu 50 % steigern. Angesichts der derzeit verfügbaren Ressourcen ist die enorme Größe der Zielgruppe ein weiteres Hindernis. Es wird geschätzt, dass Zirrhose 1–2 % der Weltbevölkerung betrifft und im Jahr 2013 über 1,2 Millionen Todesfälle (2 % aller Todesfälle) verursachte, was einer Zunahme von 47 % seit 1990 entspricht.

Das Ausmaß des Leberkrebsrisikos für aufkommende Populationen muss noch bestimmt werden. Diese Populationen umfassen Patienten mit nicht-zirrhotischer NAFLD und Patienten, die eine Heilung der HCV-Infektion erreicht haben. Screening-Strategien für diese Populationen sind noch nicht etabliert.

Diese Probleme verdeutlichen die Begrenztheit des aktuellen One-size-fits-all-Ansatzes. Dieser Ansatz geht von einem einheitlichen Leberkrebsrisiko bei allen Patienten mit derselben klinischen Erkrankung (z. B. HCV-Zirrhose) aus. Dies führt häufig zu einer schädlichen Überschätzung oder Unterschätzung des Leberkrebsrisikos für den einzelnen Patienten. Daher ist die Vorhersage des individuellen Leberkrebsrisikos entscheidend für die Umsetzung eines effektiven und machbaren Leberkrebs-Screenings.

Klinische Risikoscores: Vorhersage des individuellen Risikos

Forscher haben Kombinationen aus leicht verfügbaren klinischen Symptomen und Laborvariablen ausgewertet, um Leberkrebs-Risikoscores zu entwickeln. Ihre Leistungsfähigkeit ist jedoch begrenzt, und sie sind noch nicht in die klinische Praxis übernommen worden.

Das semi-quantitative histologische Fibrosestadium (Messung der Vernarbung im Lebergewebe) wurde mit einem zukünftigen Leberkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die Probenahmevervariabilität bei der Leberbiopsie erschwert jedoch eine robuste Bestimmung. Die Quantifizierung des kollagenproportionalen Bereichs (Messung der Menge an Narbengewebe) könnte eine zuverlässigere Einschätzung des Leberkrebsrisikos ermöglichen.

Die hämodynamische Messung der portalen Hypertonie, genannt hepatischer venöser Druckgradient (HVPG), wurde mit einem Leberkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die Lebersteifigkeitsmessung (LSM) mittels ultraschallbasierter oder magnetresonanztomographiebasierte Elastographie wurde mit einem erhöhten Leberkrebsrisiko in Verbindung gebracht, vor allem bei viraler Hepatitis, einschließlich ausgeheilter HCV-Infektion. Diese Messung erfasst vermutlich fibrotische und entzündliche Gewebeinhalte.

Rauchen wurde in einer Metaanalyse von 38 Kohortenstudien und 58 Fall-Kontroll-Studien mit einem erhöhten Leberkrebsrisiko in Verbindung gebracht, mit einem relativen Risiko von 1,51. Das Rauchen ist in mehreren Leberkrebs-Risikoscores berücksichtigt. Der populationsattributable Anteil (PAF) des Rauchens für Leberkrebs betrug in den USA 9 %. Passivrauchen wurde ebenfalls mit der Entstehung von Leberkrebs in Verbindung gebracht, mit einer Odds Ratio von 4,86 zu Hause und 2,44 am Arbeitsplatz.

Die Assoziation metabolischer Leberkrebs-Risikofaktoren wird durch Rauchen beeinflusst, mit einem Interaktions-p-Wert von 0,004. Alkoholexposition kann das Risiko ebenfalls erhöhen, wie durch charakteristische somatische DNA-Aberrationen nahegelegt wird.

Molekulare Risikoscores: Die Zukunft der Risikovorsage

Molekulare Biomarker des Leberkrebsrisikos wurden intensiv erforscht. Einige dieser Biomarker wurden mit klinischen prognostischen Faktoren kombiniert, um integrative Leberkrebs-Risikoscores zu entwickeln, die klinische Scoring-Systeme ergänzen und die Vorhersage des Leberkrebsrisikos verfeinern sollen.

Mehrere Keimbahn-Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs, häufige genetische Variationen) wurden als Indikatoren für ein erhöhtes Leberkrebsrisiko mit Odds Ratios von etwa 1,5 in prospektiven und retrospektiven Kohorten identifiziert. Dazu gehören:

• EGF: Bei HBV-infizierten oder HCV-infizierten Patienten
• MPO, DEPDC5 und MICA: Bei HCV-infizierten Patienten
• Region in 1p36.22, STAT4 und HLA-DQ: Bei HBV-infizierten Patienten
• PNPLA3 und TM6SF2: Bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung und NAFLD

Bei Patienten mit NAFLD-bezogenem Leberkrebs wurden kürzere Telomere (schützende Kappen auf Chromosomen) und Keimbahnmutationen im TERT-Gen beobachtet. Ein SNP im MBOAT7-Gen wurde mit Leberkrebs bei nicht-zirrhrotischen NAFLD-Patienten in Verbindung gebracht. Eine aktuelle genomweite Assoziationsstudie identifizierte einen SNP im TLL1-Gen, der mit einem Leberkrebsrisiko nach HCV-Heilung assoziiert ist. Ein 7-Gen-SNP-Panel namens Cirrhosis Risk Score wurde mit dem Fortschreiten der Fibrose bei HCV-infizierten Personen in Verbindung gebracht.

Lebergewebe-abgeleitete Transkriptom-Signaturen (Muster der Genaktivität) wurden mit einem Leberkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Beispielsweise wurde eine 32-Gen-Signatur in fibrotischer Leber als ein ätiologieübergreifender Leberkrebs-Risikoinikator validiert. Dieser Indikator gilt für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, Alkoholmissbrauch und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH, eine schwerere Form der NAFLD).

Die Häufigkeit von Serum- oder Plasmaproteinen wie Insulin-like growth factor 1 (IGF1) und Osteopontin (OPN/SPP1) wurde ebenfalls mit einem Leberkrebsrisiko bei Zirrhose in Verbindung gebracht. Das N-Glykosylierungsmuster des gesamten Serumproteins (genannt GlycoHCCRiskScore) hat eine Untergruppe von Patienten mit kompensierter Zirrhose identifiziert, die einem Leberkrebsrisiko ausgesetzt sind.

Biomarker basierend auf Körperflüssigkeiten (aus Blut oder Urin) werden eine weniger invasive und flexiblere prognostische Vorhersage ermöglichen. Dies ist wichtig angesichts der Abnahme von Leberbiopsien in der klinischen Praxis. Die Gewinnung von Gewebe wird jedoch dazu beitragen, ihre Relevanz für Lebererkrankungen zumindest während des Prozesses der Etablierung solcher Assays sicherzustellen.

Eine wissenschaftlich strenge Validierung von Biomarkern nach vordefinierten Phasen der Biomarker-Entwicklung wird dazu beitragen, die klinische Validität der Biomarker zu gewährleisten. Diese Biomarker sind vielversprechende Kandidaten für die klinische Translation, obwohl die Entwicklung und Implementierung von Assays, die regulatorische Zulassung und die Erstattung schwierige Hürden darstellen.

Aktuelle und neu entwickelte Screening-Tools

Abdominaler Ultraschall und Serum-AFP wurden weitgehend als Haupt-Leberkrebs-Screening-Modalitäten eingesetzt. Die empfohlene minimale Sensitivität für einen kosteneffektiven Leberkrebs-Screentest beträgt 42 %, unter der Annahme einer Screening-Zugriffsrate von 34 %.

Die Sensitivität von Ultraschall und AFP für die Erkennung von Leberkrebs-Tumoren im frühen Stadium überschreitet den Schwellenwert bei etwa 60 %. Dies wird jedoch weiterhin als suboptimal angesehen. Die Operator-Abhängigkeit und patientenbezogene Faktoren wie Fettleibigkeit sind die Hauptursachen für Schwankungen in der Ultraschall-Sensitivität, die so niedrig wie 32 % sein kann.

Serum-AFP-Spiegel können unspezifisch aufgrund einer chronischen hepatitisbedingten Leberregeneration ansteigen. Dies wirft Bedenken hinsichtlich seiner klinischen Nützlichkeit als Screening-Modus auf. Neue Serum- und Plasma-Biomarker wurden als mögliche Ersatzstoffe für AFP erforscht. Einige von ihnen warten noch auf eine größere klinische Validierung für die weitere Entwicklung und den Einsatz.

Integrative Scores, die Serum-Biomarker mit klinischen Variablen kombinieren, wurden vorgeschlagen, um die diagnostische Leistung zu verbessern. Darüber hinaus wurde die Identifizierung spezifischer klinischer Kontexte (zum Beispiel Zirrhose bei Hepatitis-C-Infektion mit normalem Serum-Alaninaminotransferase-[ALT]-Spiegel) als Strategie zur Verbesserung der AFP-Leistung vorgeschlagen.

Computertomographie (CT) und MRT können als Alternativen zum Ultraschall mit besserer Leistung dienen. Diese Bildgebungsverfahren sind frei von inter-operator-Variabilität. Tatsächlich kann CT und MRT die läsionsbasierte Sensitivität für kleine Leberkrebs-Tumoren verdoppeln und bis zu 86 % erreichen. Die hohen Kosten und die Strahlenbelastung (bei CT) schließen jedoch ihren Einsatz als praktische, weit verbreitete Optionen für das Leberkrebs-Screening aus.

Ein verkürzter kontrastmittelaugmentierter MRT (AMRI) wurde als speziell für das regelmäßige Leberkrebs-Screening entwickelte Option entwickelt. Dieser Ansatz kostet die Hälfte eines vollständigen MRT, während er eine hohe Sensitivität von 81 % und Spezifität von 96 % beibehält.

Personalisiertes Screening: Anpassung der Intensität an das Risiko

Das heterogene individuelle Leberkrebsrisiko bei Patienten, das durch klinische oder molekulare Scores erfasst wird, ermöglicht eine rationale Zuteilung begrenzter Ressourcen für das Leberkrebs-Screening. Dieser Ansatz lenkt Ressourcen zu Patienten mit hohem Risiko, die die Intervention am dringendsten benötigen. Er vermeidet auch eine ineffektive und verschwenderische Verteilung aufwändiger Screening-Bemühungen auf Personen mit niedrigem Risiko.

Das derzeit empfohlene Leberkrebs-Screening-Intervall von 6 Monaten wurde basierend auf der geschätzten Verdopplungszeit des Tumorvolumens bestimmt. Gleichmäßig längere oder kürzere Intervalle verbesserten die Erkennung von Leberkrebs nicht. Hochrisiko-Patienten entwickeln jedoch wahrscheinlich häufig und multicentrisch (an mehreren Orten) Leberkrebs. Vor diesem Hintergrund kann die Anpassung der Intensität des Leberkrebs-Screenings an das geschätzte individuelle Leberkrebsrisiko zu einer effizienteren Früherkennung von Tumoren führen.

Eine solche personalisierte, risikobasierte Krebs-Screening-Strategie wurde erfolgreich bei anderen Tumorarten, wie Darm- und Brustkrebs, implementiert. Darüber hinaus können Bildungsprogramme, die auf Hochrisiko-Gemeinschaften mit spezifischem Leberkrebsrisiko basierend auf der Ätiologie abzielen, die Teilnahme von Hochrisiko-Personen am Leberkrebs-Screening effizient verbessern. Ein Beispiel sind in New York City lebende Einwanderer aus Afrika mit einer hohen Prävalenz einer HBV-Infektion.

Der Nettovorteil des Leberkrebs-Screenings wird als Funktion mehrerer Faktoren bestimmt:

• Screening-Intervall
• Leistung der Screening-Modi
• Inzidenz von Leberkrebs in der Zielgruppe
• Zugriffsrate des Screenings

Diese Faktoren wurden durch modellbasierte Kosten-Nutzen-Analysen bewertet. Eine jüngste umfassende Bewertung individueller, risikobasierter und maßgeschneiderter Leberkrebs-Screening-Strategien offenbarte eine überlegene Kostenwirksamkeit des personalisierten Screenings im Vergleich zum derzeit empfohlenen einheitlichen halbjährlichen Screening aller Patienten.

Zum Beispiel ist das ausschließliche Screening von Hochrisiko-Patienten mit AMRI eine robust kosteneffektive Strategie. Ein häufigeres Screening, viermal pro Jahr, ist kosteneffektiv, wenn die jährliche Leberkrebs-Inzidenz größer als 3 % ist. Obwohl diese Ergebnisse klinisch verifiziert werden müssen, ist das Testen solcher Strategien jetzt technisch machbar. Dieses Testen ist mit den bereits in der klinischen Praxis verfügbaren Leberkrebs-Risikotests und neuen Screening-Modi möglich.

Prävention bei Hepatitis B

Eine chronische HBV-Infektion war die dominierende Ursache für Leberkrebs in Südostasien und im subsaharischen Afrika, obwohl die Inzidenz von HBV-induziertem Leberkrebs rückläufig ist. Eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus, eine Lebensmittelkontamination mit Aflatoxin B1, Mikrocystinen und metabolischen Risikofaktoren begünstigen die Entwicklung einer Fibrose oder von Leberkrebs.

Die Integration von HBV-DNA in das Wirtsgenom ist ein einzigartiges Merkmal, das zu einer direkten Aktivierung onkogener Signale und zur Karzinogenese führen kann, ohne dass ein fibrotisches Gewebemikroumfeld erforderlich ist. Serum-HBV-DNA-Spiegel sind mit einem erhöhten Leberkrebsrisiko assoziiert. Bestimmte HBV-Stämme sind ebenfalls mit einem erhöhten Leberkrebsrisiko assoziiert. Beispiele hierfür sind Genotyp C in asiatischen Populationen und Genotyp F in alaskischen Populationen. Mutationen im HBV-Genom sind ebenfalls mit einem erhöhten Leberkrebsrisiko assoziiert. Beispiele hierfür sind die Regionen des pre-Core und des basalen Kernpromotors.

Die universelle HBV-Impfung ist wirksam als primäre Maßnahme zur Leberkrebs-Prävention durch die Reduzierung der vertikalen Übertragung von HBV von der Mutter auf das Neugeborene. In einer 20-Jahres-Nachverfolgung eines nationalen Impfprogramms war die jährliche Leberkrebs-Inzidenz bei geimpften Kindern im Alter von 6 bis 19 Jahren im Vergleich zu nicht geimpften Kohorten signifikant niedriger. Das relative Risiko betrug 0,31.

Antivirale Therapien wurden als sekundäre Prävention evaluiert. In einer Metaanalyse von 12 klinischen Studien mit 2.082 Patienten verringerten Interferon-basierte Schemata die Entwicklung einer Zirrhose und von Leberkrebs, mit relativen Risiken von 0,65 bzw. 0,59.

Die Unterdrückung der HBV-Replikation durch Nukleot(s)id-Analoga (NAs, antivirale Medikamente) reduzierte die Inzidenz von Leberkrebs in einer prospektiven Studie mit 651 taiwanesischen Patienten von 7,4 % auf 3,9 % (Hazard-Ratio 0,49). In einer retrospektiven Erhebung bei 2.795 japanischen Patienten wurde die Inzidenz von Leberkrebs von 13,3 % auf 1,1 % gesenkt.

Retrospektive Studien, die hauptsächlich in Asien durchgeführt wurden, berichteten über eine Verringerung des Leberkrebsrisikos durch neuere First-Line-NAs der neuen Generation, Entecavir und Tenofovir. Die Reduktion betrug etwa 30 % bei Patienten mit Zirrhose und 80 % bei nicht-zirrhotischen Patienten, obwohl die Evidenz bei westlichen Patienten noch begrenzt ist. Eine Kohortenstudie an 330 taiwanesischen Patienten deutete darauf hin, dass Interferon die Entwicklung von Leberkrebs möglicherweise besser verhindern kann als NAs.

Im Kontext der tertiären Prävention (adjuvante Therapie nach kurativer Resektion oder Ablation primärer Leberkrebstumoren) berichtete eine Metaanalyse von 13 Studien mit 6.350 Patienten über ein Ergebnis. Die Verwendung von NAs ist mit einer niedrigeren rezidivfreien Überlebenszeit verbunden, mit einer Hazard-Ratio von 0,66. Dies wurde in einer neueren klinischen Studie mit einer Hazard-Ratio von 0,65 bestätigt.

Beachtenswert ist, dass die Inzidenz von Leberkrebs nach Erreichen einer virologischen Antwort mit einem HBV-DNA-Spiegel, der durch NAs konsequent unter 2.000 IE/mL liegt, signifikant höher war. Diese Inzidenz war höher als die Leberkrebsinzidenz bei inaktiver chronischer Hepatitis B. Dies deutet auf ein Restkrebsrisiko hin, das durch aktuelle antivirale Therapien nicht eliminiert wird. Selbst eine niedriggradige Virämie (unter 2.000 IE/mL) während der Entecavir-Behandlung erhöht das Leberkrebsrisiko mit einer Hazard-Ratio von 1,98. Dieses Risiko ist bei Patienten mit Zirrhose besonders erhöht, mit einer Hazard-Ratio von 2,20 im Vergleich zu Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA.

Prävention bei Hepatitis C

Weltweit sind 71 Millionen Menschen von einer virämischen HCV-Infektion betroffen, was einer Prävalenz von 1 % entspricht. Die Inzidenz und Mortalität von HVC-bedingtem Leberkrebs steigen in bestimmten Teilpopulationen weiter an, wie der Geburtskohorte von 1945–1965 (Babyboomer) und Veteranen in den USA.

Die Beseitigung von HCV durch antivirale Therapien mit einer sustained virologic response (SVR, was bedeutet, dass das Virus nicht mehr nachweisbar ist) reduziert die Leberkrebsinzidenz signifikant. Interferon-basierte Schemata hatten jedoch auf Bevölkerungsebene keinen Einfluss auf die Inzidenz. Dies lag an der geringen Behandlungsrate (1–3 % jährlich) und einer modesten SVR-Rate von 50 % in einer regionalen Studie in Australien.

Trotz der verbesserten SVR-Rate durch direkt wirkende antivirale Medikamente (DAAs) wird prognostiziert, dass die Leberkrebsinzidenz bis 2035 weiter ansteigen wird. Dies wird geschehen, es sei denn, die Behandlungsrate wird bis 2018 um das Fünffache erhöht. Die Eliminierung von HCV wird durch die hohen Kosten der DAAs und das Fehlen umfassender HCV-Screening-Programme in Verbindung mit Behandlungsprogrammen behindert.

Unbekannte HCV-Infektionen machen schätzungsweise 50 % oder mehr des gesamten infizierten Kollektivs aus. Darüber hinaus tragen Risikopopulationen wie Inhaftierte und injizierende Drogenkonsumenten zu den jährlich 3–4 Millionen Neuinfektionen bei. Diese Populationen dienen als Reservoir, das den Pool der HCV-infizierten Personen aufrechterhält.

Einschränkungen und Herausforderungen

Diese Übersicht identifiziert mehrere wichtige Einschränkungen im aktuellen Ansatz zur Prävention und zum Screening von Leberkrebs.

Lücke bei der Implementierung des Screenings: Trotz klarer Leitlinien, die ein regelmäßiges Leberkrebs-Screening empfehlen, erhalten weniger als 20 % der Risikopatienten tatsächlich ein Screening. Dies liegt weit unter dem Schwellenwert von 34 %, der für eine Kosteneffektivität des Screenings erforderlich ist.

Suboptimale Screening-Tools: Aktuelle Screening-Methoden (Ultraschall und AFP) haben erhebliche Einschränkungen. Die Sensitivität des Ultraschalls kann je nach Untersucher und Patientenfaktoren wie Fettleibigkeit so niedrig wie 32 % sein. AFP-Spiegel können aus Gründen, die nichts mit Krebs zu tun haben, ansteigen, was Bedenken hinsichtlich seiner Zuverlässigkeit aufwirft.

Unsicheres Risiko in neu auftretenden Populationen: Das Ausmaß des Leberkrebsrisikos für Patienten mit nicht-zirrhotischer NAFLD und für Patienten, die eine Heilung von HCV erreicht haben, ist noch nicht bestimmt. Screening-Strategien für diese Populationen wurden noch nicht etabliert.

Herausforderungen in der Chemopräventionsforschung: Die Entwicklung wirksamer Therapien zur Chemoprävention hat sich als extrem schwierig erwiesen. Klinische Studien erfordern große Stichprobengrößen und lange Beobachtungszeiträume. Tiermodelle spiegeln die menschliche Erkrankung möglicherweise nicht genau wider. Der Zugang zu Lebergewebeproben ist begrenzt.

Restrisiko trotz Behandlung: Selbst nach erfolgreicher antiviraler Behandlung bleiben Patienten mit Zirrhose einem Risiko für Leberkrebs ausgesetzt. Eine niedriggradige Virämie während der Behandlung erhöht das Leberkrebsrisiko, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose.

Hindernisse für die Eliminierung von HCV: Die hohen Kosten direkt wirkender antiviraler Medikamente und das Fehlen umfassender Screening-Programme behindern die Bemühungen zur Eliminierung von HCV. Unbekannte Infektionen machen 50 % oder mehr der infizierten Bevölkerung aus.

Empfehlungen für Patienten

Basierend auf dieser umfassenden Übersicht sollten Patienten mit chronischer Lebererkrankung die folgenden wichtigsten Punkte beachten:

1. Verstehen Sie Ihr Risiko: Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus oder Hepatitis B, Alkoholmissbrauch und nichtalkoholische Fettlebererkrankung erhöhen alle Ihr Risiko für Leberkrebs. Das Risiko ist am höchsten, wenn sich eine Zirrhose entwickelt hat.
2. Fragen Sie nach Vorsorgeuntersuchungen: Aktuelle Leitlinien empfehlen eine Leberkrebsvorsorge alle 6 Monate mittels Ultraschall, mit oder ohne Bluttest auf AFP. Wenn Sie keine regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen erhalten, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt.
3. Erörtern Sie eine antivirale Behandlung: Wenn Sie an Hepatitis B oder C erkrankt sind, kann eine antivirale Behandlung Ihr Risiko, an Leberkrebs zu erkranken, erheblich senken. Eine erfolgreiche Behandlung schließt das Risiko jedoch nicht vollständig aus, insbesondere wenn Sie eine Zirrhose haben.
4. Berücksichtigen Sie Lebensstilfaktoren: Rauchen erhöht das Risiko für Leberkrebs. Wenn Sie rauchen, kann ein Rauchstopp dazu beitragen, Ihr Risiko zu senken. Auch die Einschränkung des Alkoholkonsums ist wichtig.
5. Bleiben Sie über neue Entwicklungen informiert: Forscher entwickeln neue Risikovorhersagetools und Screening-Methoden, die personalisiertere Ansätze zur Vorbeugung und Erkennung von Leberkrebs ermöglichen könnten.
6. Nehmen Sie nach Möglichkeit an Forschungsprojekten teil: Klinische Studien sind erforderlich, um bessere Präventions- und Screening-Strategien zu entwickeln. Fragen Sie Ihren Arzt, ob es relevante Studien gibt, denen Sie beitreten könnten.

Die Zukunft der Leberkrebsprävention liegt in der Präzisionsmedizin. Das bedeutet, individuelle Risikovoraussagen zu nutzen, um Screening- und Präventionsstrategien auf die spezifische Situation jedes Patienten abzustimmen. Obwohl dieser Ansatz noch in der Entwicklung ist, bietet er Hoffnung darauf, die derzeit düstere Prognose von Leberkrebs erheblich zu verbessern.

Häufig gestellte Fragen

Was verursacht Leberkrebs?

Leberkrebs, meist hepatozelluläres Karzinom, ist mit chronischen Lebererkrankungen verbunden. Virale Ursachen sind Hepatitis B und C. Metabolische Ursachen sind Alkoholmissbrauch und nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Diese Bedingungen schaffen ein Hochrisikoumfeld für Krebs. Das Risiko ist am höchsten, wenn eine Zirrhose oder schwere Lebervernarbung entwickelt wurde. In den Vereinigten Staaten ist Leberkrebs die schnellst wachsende Ursache für krebsbedingte Todesfälle.

Wie oft sollte ich auf Leberkrebs untersucht werden?

Aktuelle Leitlinien empfehlen eine Vorsorgeuntersuchung alle 6 Monate mittels Ultraschall, mit oder ohne einen Bluttest namens Alpha-Fetoprotein. Dies gilt für Personen mit einem bekannten Leberkrebsrisiko über einem bestimmten Schwellenwert. Allerdings erhalten weniger als 20 % der Patienten mit erhöhtem Risiko tatsächlich eine Vorsorgeuntersuchung. Wenn Sie nicht regelmäßig untersucht werden, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt.

Was bedeutet es, wenn mein Alpha-Fetoprotein (AFP)-Wert hoch ist?

AFP ist ein Blutmarker, der bei der Leberkrebsvorsorge verwendet wird, hat jedoch Einschränkungen. Die Werte können aus Gründen steigen, die nichts mit Krebs zu tun haben, wie z. B. die Leberregeneration bei chronischer Hepatitis. Dies wirft Bedenken hinsichtlich seiner Zuverlässigkeit als Screening-Test auf. AFP wird oft zusammen mit Ultraschall verwendet. Ihr Arzt kann Ihr Ergebnis im Kontext Ihrer gesamten Lebergundheit interpretieren.

Kann eine Behandlung von Hepatitis B oder C mein Risiko für Leberkrebs senken?

Ja. Eine antivirale Behandlung bei Hepatitis B oder C kann das Leberkrebsrisiko erheblich senken. Bei Hepatitis B reduzierten Nukleot(s)id-Analoga die Inzidenz in einer prospektiven Studie mit 651 taiwanesischen Patienten von 7,4 % auf 3,9 %. Bei Hepatitis C senkt das Eliminieren des Virus durch antivirale Therapie das Risiko. Eine erfolgreiche Behandlung schließt das Risiko jedoch nicht vollständig aus, insbesondere wenn Sie eine Zirrhose haben.

Was sind die Einschränkungen von Ultraschall bei der Leberkrebsvorsorge?

Die Sensitivität des Ultraschalls kann je nach Bediener und Patientenfaktoren wie Fettleibigkeit so niedrig wie 32 % sein. Die empfohlene Mindestsensitivität für einen kosteneffektiven Screening-Test beträgt 42 %, unter der Annahme einer Screening-Zugriffsrate von 34 %. Ultraschall und AFP zusammen erkennen Tumore im frühen Stadium mit etwa 60 % Sensitivität, was immer noch als suboptimal gilt. CT und MRT können die Sensitivität für kleine Tumore verdoppeln, sind jedoch kostspielig.

Was ist ein personalisiertes Screening auf Leberkrebs?

Personalisiertes Screening bedeutet, die Intensität des Screenings an Ihr individuelles Risiko anzupassen, anstatt den gleichen Ansatz für alle zu verwenden. Das Risiko kann mit klinischen oder molekularen Scores abgeschätzt werden. Eine jüngste Bewertung ergab, dass personalisiertes Screening kosteneffektiver war als ein einheitliches halbjährliches Screening für alle Patienten. Zum Beispiel war das Screening nur von Hochrisikopersonen mit verkürzter MRT kosteneffektiv. Dieser Ansatz wird noch entwickelt und benötigt eine klinische Verifizierung.

Ich habe eine Zirrhose aufgrund des Hepatitis-C-Virus, und mein Arzt empfiehlt eine Leberkrebs-Screening-Untersuchung alle 6 Monate — wann sollte ich eine zweite Meinung zu meinem Leberkrebsrisiko und meinem Screening-Plan einholen?

Eine zweite Meinung kann hilfreich sein, wenn Sie eine Zirrhose aufgrund von Hepatitis B oder C, Alkoholmissbrauch oder einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung haben, da diese das Risiko für Leberkrebs erhöhen und das Risiko bei einer Zirrhose am höchsten ist. Leitlinien empfehlen ein Screening alle 6 Monate mittels Ultraschall, mit oder ohne AFP-Test, doch weniger als 20 % der Patienten mit einem entsprechenden Risiko erhalten dieses. Eine zweite Meinung kann Ihr individuelles Risiko klären, ob die Intensität des Screenings angepasst werden sollte und ob eine antivirale Behandlung oder Lebensstiländerungen in Betracht kommen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Authors: Naoto Fujiwara, Scott L. Friedman, Nicolas Goossens, and Yujin Hoshida

Author Affiliations: Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Japan; Division of Gastroenterology and Hepatology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland

Publication: Journal of Hepatology, March 2018, Volume 68, Issue 3, Pages 526-549

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Der Originalartikel wurde vom National Institutes of Health (NIH) unterstützt und ist über PubMed Central verfügbar. Diese Übersetzung dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keine Konsultation mit qualifizierten Gesundheitsdienstleistern ersetzen.