Sentinel-Lymphknoten-Mapping bei Schilddrüsenkrebs: Ein Patientenleitfaden zu dessen Bedeutung, Funktionsweise und den Forschungsergebnissen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was ist der Sentinel-Lymphknoten (und warum ist er wichtig)?
• Schilddrüsenkrebs verstehen: Die Grundlagen
• Wie sich Schilddrüsenkrebs auf die Lymphknoten ausbreitet
• Traditionelle Behandlung: Lymphknotendissektion im Nacken und deren Risiken
• So funktioniert das Sentinel-Lymphknoten-Mapping: Die vier Hauptmethoden
• Was zeigen die Studien? Wichtige Ergebnisse auf einen Blick
• Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?
• Grenzen der Studien: Was wir noch nicht wissen
• Empfehlungen und Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Das SLN-Mapping ist eine minimal-invasive Methode zur Stadieneinteilung des papillären Schilddrüsenkarzinoms und zur Identifizierung des ersten Lymphknotens, der den Tumor drainiert.
• Ultraschall übersehen versteckte Lymphknotenmetastasen bei bis zu 30 % der Patientinnen und Patienten mit Schilddrüsenkrebs; daher kann das SLN-Mapping die Stadieneinteilung verbessern.
• Ein negativer Sentinel-Lymphknoten sagt zuverlässig das Fehlen von Krebs in anderen regionalen Lymphknoten voraus und kann möglicherweise eine unnötige Lymphknotendissektion im Nacken vermeiden helfen.
• In Studien zeigte die Kombination aus Lymphszintigraphie und Farbstoff die konsistenteste Detektion des Sentinel-Lymphknotens mit 98–100 %.
• Der Erfolg der Technik hängt stark von der Erfahrung des Chirurgen ab; Patienten sollten sich in Zentren mit Expertise im SLN-Mapping behandeln lassen.

Was ist der Sentinel-Lymphknoten (und warum ist er wichtig)?

Die Geschichte des Sentinel-Lymphknotens beginnt vor mehr als 370 Jahren. Im Jahr 1653 prägte Thomas Bartholin den Begriff „lymphatisch“, und seitdem haben Anatom:innen und Ärzt:innen daran gearbeitet, dieses komplexe System und seine Rolle bei der Ausbreitung von Krebs im Körper zu verstehen.

In den 1930er Jahren machte der Anatom J.H. Gray eine bahnbrechende Beobachtung. Durch die Injektion von kolloidalem Thoriumdioxid in chirurgische Wunden stellte er fest, dass sich lymphatische Bahnen zu Verbindungen – sogenannten Anastomosen – zusammenschließen, durch die Lymphflüssigkeit in verschiedene regionale Lymphknoten transportiert werden kann. Seine Schlussfolgerung war einfach, aber tiefgreifend: Die Lymphknoten, die einen primären Tumor drainieren, sind die ersten und wahrscheinlichsten Orte, an denen sich Krebs ausbreitet.

In den 1950er Jahren begann Weinberg während Operationen bei Magen- (Magen-) und Lungenkrebs blaue Farbstoffe zu verwenden. Sein Ziel war es, die „primären Knoten“, die vom Tumor drainiert werden, durch Blaufärbung hervorzuheben, um sie leicht sichtbar zu machen. Bereits Minuten nach der Injektion färbte der Farbstoff die Lymphgefäße und Lymphknoten. Dies hatte einen direkten und unmittelbaren Nutzen: Chirurg:innen konnten unnötige Lymphknotenentfernungen vermeiden.

In den folgenden zwei Jahrzehnten verfeinerten Forschende die Technik. Ab den 1960er Jahren rückten Hoden- und Peniskrebs in den Fokus, bei denen die Lymphografie (Bildgebung des lymphatischen Systems) half zu klären, wie die Drainage eines Tumors zu einer bestimmten Gruppe von Lymphknoten führt. Zwischen 1965 und 1968 führte R.M. Cabañas für seine Dissertation in Paraguay beeindruckende 250 Lymphogramme verschiedener Tumoren durch – darunter Peniskarzinom, Hodenkrebs, Brustkrebs, Melanom, Anal- und Rektalkrebs. 1977 präsentierte er seine Erkenntnisse zum Peniskarzinom und führte offiziell den Begriff „Sentinel-Lymphknoten“ (SLN) ein. Er kam zu dem Schluss, dass der Status des SLN bestimmen könnte, ob eine vollständige Lymphknotenentfernung notwendig ist.

Das Feld machte einen großen Schritt vorwärts, als Morton und Kolleg:innen 1992 den ersten klinischen Bericht über die SLN-Chirurgie bei 223 Melanompatient:innen veröffentlichten. Mit Hilfe des blauen Farbstoffs Isosulfanblau demonstrierten sie, dass eine begrenzte Anzahl von Lymphknoten, die Drainage vom Tumor erhalten, identifiziert und zur Untersuchung entfernt werden kann.

Auf dem „1. Internationalen Kongress über den Sentinel-Lymphknoten in der Diagnose und Behandlung von Krebs“ im Jahr 1999 wurde der SLN offiziell definiert als der erste Lymphknoten, der den lymphatischen Abfluss eines primären Krebses drainiert. Seitdem hat sich das SLN-Mapping schnell zu einer standardmäßigen diagnostischen Methode für viele solide Tumoren entwickelt, einschließlich Melanom, Vulvakarzinom, Peniskrebs, kolorektalem Karzinom und Brustkrebs.

Damit das SLN-Konzept funktioniert, müssen drei Bedingungen erfüllt sein:

1. Es muss ein geordneter und erwarteter Pfad des lymphatischen Abflusses vom Tumorort zu den regionalen Lymphknoten geben.
2. Tumorzellen müssen sequenziell durch die Lymphgefäße zu einer primären Lymphknotengruppe wandern.
3. Der SLN muss als Filter wirken und Tumorzellen aus dem zuführenden Lymphstrom einfangen.

Das SLN-Verfahren ist eine minimal-invasive diagnostische Technik, die sorgfältig nach dem Vorhandensein von regionalen Lymphknotenmetastasen (Krebsausbreitung) sucht. Ein negatives SLN sagt das Fehlen von Metastasen in den anderen regionalen Knoten mit hoher Genauigkeit voraus und vermeidet so unnötige Lymphknotenentfernungen.

Speziell für Schilddrüsenkrebs wurde die erste SLN-Studie 1998 von Kelemen et al. berichtet. Sie untersuchten 17 Patient:innen mit Schilddrüsenkrebs unter Verwendung von 1 % Patent Blue V-Farbstoff. Die Nachweisrate (DR) – also der Prozentsatz der Patient:innen, bei denen der SLN erfolgreich gefunden wurde – betrug 88 %, und der SLN war bei 42 % der Patient:innen positiv für Metastasen. Diese Pionierarbeit legte das Fundament für Dutzende nachfolgender Studien.

Grundlagen des Schilddrüsenkarzinoms verstehen

Schilddrüsenknoten sind in der Allgemeinbevölkerung extrem häufig. Ihre Prävalenz reicht von低至 4–5 %, wenn sie durch körperliche Untersuchung festgestellt werden, bis zu 50–67 %, wenn sie durch Ultraschall oder bei einer Autopsie entdeckt werden. Die gute Nachricht: Nur etwa 5 % dieser Knoten sind bösartig (krebsartig). Etwa 80 % sind kolloidale Knoten, Zysten oder Knoten aufgrund einer Schilddrüsenentzündung (Entzündungsbedingt), und 10–15 % sind gutartige follikuläre Neoplasien.

Schilddrüsenkarzinom (TC) ist der häufigste endokrine Krebs insgesamt. Es rangiert als der elfthäufigste Krebs aller Krebserkrankungen, ist aber der fünfhäufigste Krebs bei Frauen. Frauen haben eine weltweit drei- bis viermal höhere Inzidenzrate als Männer. Die höchsten Schilddrüsenkrebsraten wurden in Nordamerika, Australien, Neuseeland, Ostasien und Südeuropa beobachtet.

Die Schilddrüse enthält zwei Hauptzelltypen: Follikelzellen und C-Zellen (auch parafollikuläre Zellen genannt). Das Verständnis dieser Unterscheidung ist wichtig, da sie die Art des Krebses bestimmt:

• Differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) – einschließlich papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC), follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC) und anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC) – entstehen aus Follikelzellen. Auch gering differenzierte Schilddrüsenkarzinome gehen hierauf zurück.
• Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) entsteht aus C-Zellen.

Über 90 % der Schilddrüsenkrebsfälle sind gut differenzierte DTCs. Davon entfallen etwa 85 % auf PTC und etwa 10–15 % auf FTC.

Mehrere Risikofaktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit, an DTC zu erkranken:

• Strahlenexposition in der Kindheit
• Alter
• Weibliches Geschlecht
• Familienanamnese
• Hashimoto-Thyreoiditis (eine Autoimmunerkrankung)

Das Alter bei der Strahlenexposition ist von großer Bedeutung. In den ersten zehn Jahren nach dem Tschernobyl-Unfall verzeichneten einige Regionen in Belarus einen 100-fachen Anstieg der Schilddrüsenkrebsfälle unter Personen, die zum Zeitpunkt der Exposition unter 15 Jahre alt waren. Darüber hinaus zeigen epidemiologische Studien, dass Erstgradverwandte (Eltern, Geschwister, Kinder) von Menschen mit Schilddrüsenkrebs ein vier- bis zehnfach erhöhtes Risiko haben, selbst an DTC zu erkranken.

Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist klassischerweise durch sein papilläres (fingerartiges) Erscheinungsbild und charakteristische nukleäre Merkmale gekennzeichnet. Es wurden mehr als 10 histologische Varianten dokumentiert. Es wird allgemein als indolentes (langsam wachsendes) Tumor betrachtet, mit einer 30-Jahres-Überlebensrate von über 90 %. PTC ist jedoch ein „lymphophilisches“ Karzinom – es neigt stark zur Ausbreitung auf Lymphknoten. Zervikale (Hals-)Lymphknotenmetastasen sind häufig und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung im Halsbereich persistiert oder rezidiviert. Tumorgröße, extrakapsuläre Invasion (Ausbreitung über die Schilddrüsenkapsel hinaus) und Multifokalität (mehrere Tumorfokusse) sind allesamt Faktoren, die mit Lymphknotenmetastasen assoziiert sind.

Fernmetastasen (Ausbreitung auf andere Organe) sind ein starker Prädiktor für eine schlechte Prognose. Unter den Patienten, die an Schilddrüsenkrebs versterben, weisen 43–90 % Fernerkrankungen auf. Glücklicherweise ist die hämatogene (blutvermittelte) Fernmetastasierung selten: Nur 1–2 % der PTC-Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen außerhalb des Halses oder Mediastinums, am häufigsten in den Lungen und Knochen.

Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FTC) macht 10–15 % der DTCs aus. Im Gegensatz zu PTC, das typischerweise durch Zytologie (Zelluntersuchung) diagnostiziert wird, wird FTC meist in der Histologie (Gewbeuntersuchung nach Operation) diagnostiziert. FTC ist aggressiver als das typischerweise indolente PTC. Fernmetastasen, hauptsächlich in den Lungen und Knochen, treten in 3–30 % der Fälle auf, während Lymphknotenmetastasen selten sind.

Wie Schilddrüsenkrebs auf Lymphknoten übergeht

Das lymphatische Drainagesystem der Schilddrüse ist ein komplexes Netzwerk. Beim PTC ist das zentrale Halsfach die am häufigsten betroffene Stelle der metastatischen Erkrankung, obwohl Metastasen in den lateralen (seitlichen) und mediastinalen (Brust-)Fächern ebenfalls häufig sind. Die lymphatischen Kanäle der Schilddrüsenkapsel stehen in Kreuzkommunikation mit dem Isthmus (dem Gewebesteg, der die beiden Schilddrüsenlappen verbindet) und dem gegenüberliegenden Lappen. Infolgedessen ist die Richtung des durch intra-thyreoidale Kapillaren abfließenden Lymphfluids nicht immer vorhersehbar.

Die Drainagemuster folgen einigen allgemeinen Regeln, die es wert sind, verstanden zu werden:

• Der Isthmus und der mediale obere Teil der Schilddrüsenlappen drainieren normalerweise durch superiore lymphatische Gefäße, die vor dem Kehlkopf (Stimmorgan) aufsteigen und die subdigastrischen Lymphknoten der internalen Jugulariskette erreichen.
• Die mediale inferiore Lymphgefäße münden in den prätrachealen Lymphknoten (vor der Luftröhre).
• Die lateralen Lymphgefäße drainieren zu den superioreren Lymphknoten der Vena jugularis interna.

Die Daten zur Lymphknotenbeteiligung beim PTC sind beeindruckend:

• Zwischen 15 % und 50 % der PTC-Fälle weisen zum Zeitpunkt der Diagnose zervikale Lymphknotenmetastasen auf, aber mikroskopische Metastasen werden in bis zu 80 % der Fälle gefunden. Die große Spannbreite spiegelt die unterschiedlichen Ausmaße der Halslymphknotendissektion wider, die in verschiedenen Studien durchgeführt wurden.
• Metastasen treten im zentralen Fach (Ebene VI) – einschließlich der prätrachealen, paratrachealen, perithyreoidalen und precricoiden Lymphknoten – in etwa 90 % der Fälle auf.
• Metastasen im Delphischen Lymphknoten (ein Knoten vor dem Schilddrüsenknorpel) sind mit latero-zervikalen (seitlichen Hals-) Metastasen in bis zu 33 % der Fälle assoziiert.
• Das laterale Kompartiment ist in verschiedenen Serien bei zwischen 51 % und 100 % der Fälle beteiligt. Das untere Jugulum-Kompartiment (Level IV) ist die zweithäufigste betroffene Stelle, gefolgt von den mittleren (Level III) und oberen Jugulum-Kompartimenten (Level II).
• Seltener sind Metastasen in Level V und VII, die in 2–15 % der Fälle auftreten.
• Die kontralateralen (gegenüberliegenden) Lymphknoten sind bei bis zu 18–25 % der PTC-Fälle beteiligt.
• Laterale Skip-Metastasen (bei denen der Krebs das zentrale Kompartiment umgeht und direkt zu den lateralen Knoten geht) werden in bis zu 20 % der Fälle gefunden.

Bei PTC-Tumoren kleiner als 10 Millimeter sind Lymphknotenmetastasen selten und beschränken sich bei Auftreten im Allgemeinen auf das zentrale Kompartiment.

Eine Beteiligung der Lymphknoten ist ein ungünstiger prognostischer Faktor, insbesondere für das krankheitsfreie Überleben (die Zeitspanne, in der ein Patient ohne Krebsrezidiv lebt), und weniger für das Gesamtüberleben. Weitere wesentliche ungünstige prognostische Faktoren sind männliches Geschlecht, Alter von 55 Jahren oder älter, Tumorgöße größer als 3 Zentimeter sowie extranodale Ausbreitung (Krebsausbreitung über die Lymphkapsel hinaus).

Traditionelle Behandlung: Halslymphknotendissektion und ihre Risiken

Da das lymphatische Drainagesystem der Schilddrüse so komplex ist, ist die Richtung der tumorbedingten Lymphdrainage während der Operation nicht immer vorhersehbar. Die traditionelle Behandlung von PTC mit positiven Lymphknoten erfordert sowohl eine totale Thyreoidektomie (Entfernung der gesamten Schilddrüse) als auch eine Lymphknotendissektion (chirurgische Entfernung der Lymphknoten).

Das Management von Patienten, bei denen die präoperative Beurteilung keine Lymphknotenbeteiligung zeigt (genannt N0-Status), ist ein umstrittenes Thema. Angesichts der hohen Rate (bis zu 80 %) okkulter (versteckter) Mikrometastasen und der daraus resultierenden höheren Rate an lokoregionärem Persistieren oder Rezidiv bei PTC reichen die Behandlungsansätze von „Node-Picking“ (Entfernung nur verdächtiger Knoten) bis zur ipsilateralen (einseitigen) oder radikalen zentralen Lymphknotendissektion (CND).

Dies ist wichtig, weil die zentrale Halslymphknotendissektion erhebliche Risiken birgt. Sie kann die Nervi laryngei recurrens (RLN) schädigen, die die Stimmbänder steuern, und sie erhöht die Raten der Hypoparathyreoidismus (unteraktive Nebenschilddrüsen, die den Calciumspiegel steuern). Dies kann zu einer Übertherapie bei Patienten führen, die tatsächlich negative Lymphknoten haben. Während einige argumentieren, dass die Risiken der CND nicht größer sind als die der totalen Thyreoidektomie allein – insbesondere wenn sie von einem erfahrenen Chirurgen durchgeführt wird – gibt es darüber viel Diskussion.

Ein Review aus dem Jahr 2009, der siebzehn Studien mit insgesamt 1.929 Patienten umfasste, berichtete über die folgenden Komplikationsraten nach CND:

• Transiente Hypokalzämie (vorübergehender niedriger Calciumspiegel): 3,6–60,0 %
• Permanente Hypokalzämie: 0,0–14,4 %
• Vorübergehende Verletzung des Nervus laryngeus recurrens: 0,0–25,0 %
• Permanente Verletzung des Nervus laryngeus recurrens: 0,0–11,5 %

Die aktuellen Leitlinien der American Thyroid Association (ATA) empfehlen eine therapeutische CND (Entfernung betroffener Knoten) nur für Patienten mit präoperativ bestätigten zentralen Lymphknotenmetastasen. Eine prophylaktische CND (präventive Entfernung) wird für Patienten ohne zentrale Lymphknotenmetastasen präoperativ (cN0) aber mit fortgeschrittenen Primärtumoren (T3 oder T4) oder präoperativen lateralen Lymphknotenmetastasen (cN1b) empfohlen, oder wenn die Kenntnis des Lymphknotenstatus zur Planung weiterer Behandlungsschritte erforderlich ist. Für Patienten mit cN0-Status und T1- oder T2-Tumoren wird keine prophylaktische CND empfohlen.

Es ist wichtig zu beachten, wie Patienten als cN0 klassifiziert werden: durch klinische Untersuchung und hochauflösende Halsultraschalluntersuchung (hrUS). hrUS kann jedoch in bis zu 30 % der Fälle falsche-negative Ergebnisse liefern, da sie okkulte (versteckte) Lymphknotenmetastasen einfach nicht erkennen kann. Genau hier wird das Sentinel-Lymphknoten-Mapping wertvoll.

Wie das Sentinel-Lymphknoten-Mapping funktioniert: Die vier Haupttechniken

Das SLN-Verfahren bei PTC ist eine intraoperative (während der Operation durchgeführte) Staging-Methode. Es wird verwendet, um metastatische Lymphknoten „im und außerhalb“ des zentralen Kompartiments bei cN0-Patienten zu finden und Patienten zu identifizieren, die möglicherweise von einer Lymphknotendissektion statt von einer prophylaktischen CND profitieren. Denken Sie daran: Der SLN ist der erste regionale Lymphknoten (oder die erste Gruppe von Knoten), der von Metastasen eines Primärtumors betroffen ist. Ein negativer SLN sagt das Fehlen von Metastasen in den anderen Lymphknoten genau voraus.

Derzeit werden vier Techniken zur Identifikation von Sentinel-Lymphknoten eingesetzt:

1. Die selektive Vitalfarbstoff-Methode (VD)
2. Planare Lymphoszintigraphie mit 99mTc-Nanokolloid unter intraoperativer Verwendung einer handgehaltenen Gamma-Sonde (LS)
3. Eine Kombination aus LS und VD (LS + VD)
4. Planare Lymphoszintigraphie mit 99mTc-Nanokolloid unter präoperativer SPECT–CT und intraoperativer Verwendung einer handgehaltenen Gamma-Sonde (LS-SPECT/CT)

Methode 1: Die Vitalfarbstoff-Methode (Blauer Farbstoff)

Die am häufigsten verwendeten blauen Farbstoffe sind Isosulfanblau, Patentblauviolett (V), Natriumblau und Methylenblau. Eine Literaturrecherche in PubMed (durchgeführt von den Autoren des Übersichtsartikels) ergab 33 Publikationen über Sentinel-Lymphknoten bei Schilddrüsenkrebs unter Verwendung der blauen Farbstoff-Methode: 6 mit Isosulfanblau, 8 mit Patentblau V und 19 mit Methylenblau.

Zu den größten Studien zählen:

• Cunningham et al. (2010) untersuchten 211 Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) unter Verwendung von 1 % Isosulfanblau und erzielten eine Detektionsrate (DR) von 91 %.
• Rubello et al. (2006) verwendeten Patentblau V in 153 PTC-Fällen mit einer DR von 69 %.
• Markovic et al. (2020) setzten Methylenblau bei 153 PTC-Patienten ein, wobei eine DR von 91,8 % erreicht wurde.
• Santrac et al. verwendeten Methylenblau bei 20 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) und erzielten eine DR von 100 %, wobei 10 % positiv für Metastasen waren.
• Wang et al. beschrieben die Verwendung von Indocyaningrün (ICG) in Kombination mit Methylenblau zur Detektion von Sentinel-Lymphknoten bei 45 Patienten mit mikro-PTC. Dieser Ansatz erforderte eine längere Operationszeit, führte jedoch zu einer niedrigeren Rate an Hypoparathyreoidismus. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination von ICG mit Methylenblau machbar, sicher und klinisch bedeutsam zum Schutz der Nebenschilddrüsen ist.
• Moskalenko et al. bewerteten 187 Patienten, die (zum ersten Mal) eine 1 %ige wässrige Toluidinblau-Lösung erhielten, und erzielten eine DR von 97,6 %, wobei sie feststellten, dass diese nicht weniger genau ist als andere blaue Farbstoffe.

So funktioniert das Verfahren mit dem blauen Farbstoff in der Praxis: Während der Operation wird der vitale blaue Farbstoff intra- oder peritumoral (innerhalb oder um den Tumor herum) injiziert, in der Regel unter Verwendung einer Tuberkulinspritze. Die Autoren empfehlen dringend, die Schilddrüse vor der Injektion nicht zu mobilisieren (zu bewegen), um sicherzustellen, dass die Lymphdrainage intakt bleibt. Der blaue Farbstoff ist meist innerhalb von Sekunden durch die Lymphgefäße zum Sentinel-Lymphknoten sichtbar, manchmal dauert es jedoch 1–2 Minuten. Die blau gefärbten Lymphknoten werden dann sehr vorsichtig exzidiert (entfernt), um zu vermeiden, dass auch die Nebenschilddrüsen versehentlich entfernt werden, die ebenfalls blau verfärben können. Nach der Dissektion werden die Sentinel-Lymphknoten zur Pathologie zur Kryokonservierungsanalyse (schnelle mikroskopische Untersuchung während der Operation) geschickt.

Die Hauptlimitationen der Vitalfarbstoff-Methode umfassen:

1. Mögliche Störung der den Tumor drainierenden Lymphgefäße
2. Schwierigkeiten bei der Identifikation von Sentinel-Lymphknoten außerhalb des zentralen Kompartiments
3. Das Risiko, blau gefärbte Nebenschilddrüsen zu entfernen
4. Das Verfahren ist aufwendig und erfordert Erfahrung

Methode 2: Lymphszintigraphie mit Gamma-Sonde (LS)

Die PubMed-Suche ergab 14 Studien zur SLN bei Schilddrüsenkrebs unter Verwendung der LS-Methode. Diese Technik wurde erstmals von Rettenbacher et al. beschrieben und eingeführt, um einige Nachteile der Vitalfarbstoff-Methode zu überwinden.

Wichtige Studienergebnisse:

• Carcoforo et al. bewerteten 345 PTC-Patientinnen und -Patienten und detektierten SLNs in 100 % der Fälle, wobei 22,6 % positiv für Metastasen waren.
• Kim et al. bewerteten 16 MTC-Patientinnen und -Patienten und detektierten SLNs mittels Radioisotop in 87,5 % der Fälle.

Der LS-Ablauf funktioniert wie folgt: Unter Ultraschallführung werden 99mTc-Albumin-Nanokolloid-Partikel peri- oder intratumoral injiziert. Dieser radioaktive Tracer wandert durch die Lymphgefäße, wodurch die Lymphgefäße und der SLN in der Bildgebung visualisiert werden können. Die Hautprojektion des SLN wird anschließend durch externe Zählung mit einer handgehaltenen kollimierten Gamma-Sonde validiert und mit einem Permanentmarker markiert.

Nach einem variablen Zeitintervall (2–24 Stunden) wird die Patientin oder der Patient in den Operationssaal gebracht. Nach der Schilddrüsenresektion (um Störungen durch die Radioaktivität des Primärtumors zu vermeiden), werden die zentralen und lateralen Lymphknotenkompartimente mit der handgehaltenen Gamma-Sonde abgescannt. Die radioaktiven Lymphknoten werden identifiziert, und der SLN wird selektiv entfernt. Die Radioaktivität des lymphatischen Bettes wird überwacht, um zu verifizieren, dass die SLN-Dissektion vollständig ist, und der Lymphknoten wird zur pathologischen Untersuchung eingesandt. Laut den Autoren bleibt die SLN-Detektion bis zu 24 Stunden nach der Injektion machbar.

Die LS-Methode bietet wichtige Vorteile gegenüber der Blaufärbungsmethode:

1. Die präoperative ultraschallgesteuerte Injektion radioaktiver Partikel beseitigt das Risiko, Lymphgefäße während der Operation zu schädigen.
2. Der SLN kann sowohl im als auch außerhalb des zentralen Kompartments lokalisiert werden.
3. Es findet keine Aufnahme radioaktiver Partikel durch die Nebenschilddrüsen statt.

Methode 3: Die Kombination (LS + VD)

Die Kombination aus Lymphszintigraphie und Blaufärbung wurde erstmals von Catarci et al. an 6 PTC-Patientinnen und -Patienten beschrieben. Zwei Stunden vor der Operation erhielten die Patientinnen und Patienten eine intratumorale Injektion von 99mTc-markiertem kolloidalen Albumin, um den SLN in der Lymphszintigraphie zu visualisieren. Während der Operation wurde Patent Blue V (2,5 %) intratumoral injiziert, und der blau angefärbte SLN wurde mit einer handgehaltenen Gamma-Sonde lokalisiert.

Der SLN wurde in allen 6 Fällen identifiziert, und die Autoren zogen den Schluss, dass diese beiden Techniken eine komplementäre Rolle spielen. Andere Forscher, die diese Kombination ausgewertet haben, sind Lee et al., Huang et al., Assadi et al. und Gelmini et al.

Methode 4: LS-SPECT/CT

Bei dieser Technik wird der SLN durch eine Kombination aus 99mTc-Nanokolloid-Planar-Lymphszintigraphie, präoperativer SPECT/CT-Bildgebung (eine 3D-Bildgebungstechnik) und intraoperativer Verwendung einer handgehaltenen Gamma-Sonde lokalisiert. Dieser hybride Ansatz liefert detaillierte anatomische Informationen über die Lage des SLN.

Neuere Techniken in Sicht

Die Nanotechnologie hat neue Möglichkeiten eröffnet. Nanokohlenstoffe (CN) wurden als Lymphknotentracer verwendet. Diese Partikel haben einen durchschnittlichen Durchmesser von 150 Nanometern. Bei peri-tumoraler Injektion werden sie schnell von Makrophagen (Immunzellen) aufgenommen, gelangen dann in die Lymphgefäße und reichern sich in den Lymphknoten an, wodurch diese schwarz angefärbt werden.

In einer Studie aus dem Jahr 2012 erhielten 100 Patientinnen und Patienten mit mikrokarzinomen PTC eine peri-tumorale Injektion einer CN-Suspension. Innerhalb weniger Minuten wurden der lymphatische Fluss und der schwarz angefärbte SLN im zentralen Kompartiment identifiziert. Die Detektionsrate betrug 93,3 %, wobei 61,1 % der detektierten SLNs positiv für Metastasen waren. Zhang et al. untersuchten ebenfalls die Machbarkeit der Kombination von ICG- und CN-Injektion zur Lokalisierung des SLN bei 40 Patientinnen und Patienten mit mikrokarzinomem PTC.

Ein Blick in die Zukunft zeigt, dass 68Ga-Tilmanocept-PET/CT ein besonders vielversprechender Ansatz ist. De Vries et al. schlugen ein klinisches Protokoll vor, das 68Ga-Tilmanocept-PET-CT mit ICG-99mTc-Nanokolloid bei zehn Patientinnen und Patienten mit DTC und MTC kombiniert. In diesem Protokoll erhalten die Patientinnen und Patienten eine sequenzielle, ultraschallgesteuerte Injektion von 68Ga-Tilmanocept und ICG-99mTc-Nanokolloid, gefolgt von einer 68Ga-Tilmanocept-PET/CT 15 bis 60 Minuten später. Am nächsten Tag wird die Position des SLN präoperativ mit einem handgehaltenen Gamma-Sondierungssystem definiert und auf der Haut markiert. Während der Operation wird der SLN unter Verwendung der PET/CT-Bilder, der Hautmarkierungen, der Gamma-Sonde und einer Fluoreszenzkamera entfernt. Nach Angaben der Autoren reduziert diese neue Bildgebungsmodalität den „Shine-through-Effekt“, der bei der Standard-LS-Methode auftritt, bei dem die Radioaktivität an der Injektionsstelle in der Nähe des Tumors die Detektion des SLN stört. Die PET/CT lokalisiert den SLN auch dann präziser, wenn er sich nahe am Tumor befindet.

Was zeigen die Studien? Wichtige Ergebnisse auf einen Blick

Um den "Stand der Technik" der SLN-Methode bei Schilddrüsenkrebs zu bewerten, führte das chirurgische Team der Autoren im Jahr 2016 eine umfassende Übersicht durch. Sie untersuchten 41 Studien zur SLN-Detektion bei Schilddrüsenkrebs:

• 26 Studien verwendeten die Vitalfarbstoff-Technik (Patientenzahlen von 9 bis 300)
• 12 Studien verwendeten die Lymphszintigrafie-Technik (1 bis 374 Patienten)
• 3 Studien verwendeten die Kombination aus LS + VD (6 bis 45 Patienten)

Die Ergebnisse zeigten erhebliche Unterschiede zwischen den Techniken:

• Raten der SLN-Visualisierung: Der SLN konnte mit der Vitalfarbstoff-Methode in 0–100 % der Fälle, mit der LS-Methode in 64–100 % und mit der kombinierten LS + VD-Methode in 98–100 % der Fälle erfolgreich visualisiert werden.
• Raten positiver Metastasen: Der SLN war bei der Vitalfarbstoff-Methode in 14–86 % der Fälle, bei der LS-Methode in 16–100 % und bei der kombinierten Methode in 50–67 % der Fälle metastasenpositiv.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die SLN-Technik bei Schilddrüsenkrebs durchführbar ist, die weiten Spannen dieser Zahlen jedoch die Heterogenität (Variabilität) der Techniken und Studienpopulationen verdeutlichen. Die Detektion des SLN beim Schilddrüsenkarzinom wurde in vielen Studien beschrieben, doch die Rolle des Verfahrens – einschließlich seiner Indikationen, Ergebnisse, Vorteile und Grenzen – ist weiterhin umstritten.

Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?

Für Patientinnen und Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere solche mit der Einstufung cN0 (kein Hinweis auf Lymphknotenmetastasen im Ultraschall), bietet das Sentinel-Lymphknoten-Mapping mehrere potenzielle Vorteile:

• Genauere Stadieneinteilung: Das Sentinel-Lymphknoten-Mapping kann metastasierte Lymphknoten "innerhalb und außerhalb" des zentralen Halsfachs aufdecken, die im Ultraschall möglicherweise übersehen werden. Denken Sie daran, dass hrUS eine falsch-negative Rate von bis zu 30 % aufweist.
• Vermeidung unnötiger Operationen: Ein negativer SLN sagt das Fehlen von Metastasen in anderen regionalen Lymphknoten zuverlässig voraus. Das bedeutet, dass Patientinnen und Patienten mit negativem SLN eine prophylaktische zentrale Halslymphknotenresektion und die damit verbundenen Risiken – einschließlich Verletzung des Nervus laryngeus recurrens und einer Hypoparathyreoidismus – vermeiden können.
• Zielgerichtete Behandlung: Für Patientinnen und Patienten mit positivem SLN identifiziert das Verfahren diejenigen, die möglicherweise von einer formalen Lymphknotenresektion profitieren, anstatt einer "blinden" prophylaktischen Resektion. Dies ermöglicht es den Chirurginnen und Chirurgen, die Resektion auf die tatsächlich gefährdeten Fächer zu konzentrieren.
• Schutz der Nebenschilddrüsen: Einige Techniken, wie die Kombination von ICG mit Methylenblau, können einen besseren Schutz der Nebenschilddrüsen während der Operation bieten.

Studienlimitationen: Was wir noch nicht wissen

Es ist wichtig, die Limitationen dieser Übersicht und des Sentinel-Lymphknoten-Mappings bei Schilddrüsenkrebs im Allgemeinen zu verstehen:

• Heterogene Techniken: Die Studien verwendeten verschiedene Farbstoffe, verschiedene radioaktive Tracer, verschiedene Injektionsmethoden und verschiedene Zeitintervalle zwischen Injektion und Operation. Dies macht direkte Vergleiche schwierig.
• Weite Variation der Ergebnisse: Die Detektionsraten variierten in den Studien von 0 % bis 100 %, die Positivitätsraten von 14 % bis 100 %. Dies deutet darauf hin, dass der Erfolg der Technik stark von der Erfahrung des Chirurgen und der spezifisch verwendeten Technik abhängt.
• Geringe Patientenzahlen: Viele Studien umfassten weniger als 50 Patientinnen und Patienten, einige sogar nur eine. Die größte Studie hatte 374 Patientinnen und Patienten, was im Vergleich zu SLN-Studien bei Brustkrebs oder Melanom bescheiden ist.
• Verfahrensspezifische Nachteile: Die Methode mit dem blauen Farbstoff birgt das Risiko, die Nebenschilddrüsen zu verfärben und Lymphgefäße zu schädigen; die LS-Methode leidet unter dem „Durchscheinen“-Effekt, bei dem Radioaktivität in der Nähe des Tumors die Detektion stört.
• Aktuelle Diskussion: Die Rolle der SLN bei Schilddrüsenkrebs – mit ihren Indikationen, Ergebnissen, Vorteilen und Grenzen – ist in der medizinischen Gemeinschaft weiterhin Gegenstand von Debatten.
• Keine Langzeitergebnisdaten: Dieser Überblick konzentriert sich auf Detektionsraten und die Positivität der SLN, nicht auf langfristige Patientenergebnisse wie Rezidivraten oder Überleben. Ob die SLN-gesteuerte Chirurgie diese Ergebnisse verbessert, muss noch bewiesen werden.

Empfehlungen und Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten

Basierend auf dieser Übersicht finden Sie hier die wichtigsten Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten, die erwägen oder mit ihrem Behandlungsteam über ein SLN-Mapping sprechen möchten:

1. Fragen Sie nach einem SLN-Mapping, wenn bei Ihnen eine bestätigte oder vermutete PTC-Diagnose ohne Anzeichen einer Lymphknotenmetastasierung (cN0) vorliegt. Das Verfahren kann Ihnen helfen, eine ausgedehntere zentrale Halslymphknotendissektion und deren Risiken zu vermeiden.
2. Verstehen Sie, dass die Technik entscheidend ist. Der kombinierte Ansatz LS + VD zeigte in der Übersicht die konsistentesten Visualisierungsraten (98–100 %), obwohl auch die neueren SPECT/CT- und Nanokohlenstoff-Techniken vielversprechend sind. Fragen Sie Ihren Chirurgen oder Ihre Chirurgin, welche Technik er/sie anwendet und wie erfahren er/sie damit ist.
3. Kennen Sie die Risiken der Alternativen. Wenn Sie statt eines SLN-Mappings eine prophylaktische zentrale Halslymphknotendissektion durchführen lassen, beachten Sie, dass vorübergehende niedrige Calciumwerte 3,6–60 % der Patientinnen und Patienten betreffen, dauerhafte niedrige Calciumwerte bis zu 14,4 % und vorübergehende Verletzungen des Stimmbandnervs bis zu 25 %, laut einer Übersicht von 1.929 Patientinnen und Patienten aus dem Jahr 2009.
4. Erinnern Sie sich daran, dass Ultraschall nicht perfekt ist. Bei bis zu 30 % der Patientinnen und Patienten mit einem „sauberen“ Ultraschallbefund liegen tatsächlich versteckte Lymphknotenmetastasen vor. Ein SLN-Mapping kann viele dieser Fälle aufdecken.
5. Bleiben Sie über neuere Technologien informiert. Techniken wie 68Ga-tilmanocept-PET/CT und die fluoreszenzgestützte Chirurgie mit ICG entwickeln sich rasch weiter und könnten in naher Zukunft eine noch bessere Detektion bei weniger Nebenwirkungen bieten.
6. Wählen Sie ein Zentrum mit hoher Fallzahl. Der Erfolg des SLN-Mappings hängt stark von der chirurgischen Erfahrung ab. Da das Verfahren aufwendig ist und Geschick erfordert, sollten Patientinnen und Patienten sich in Zentren behandeln lassen, die nachgewiesene Expertise in dieser Technik vorweisen können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Sentinel-Lymphknoten-Mapping ein wertvolles, minimal-invasives Werkzeug ist, das zunehmend in der Schilddrüsenkrebschirurgie angewendet wird. Es bietet die Möglichkeit einer genaueren Stadieneinteilung, weniger unnötiger Operationen und eines besseren Schutzes lebenswichtiger Strukturen im Hals. Die optimale Technik und die genaue Rolle des Sentinel-Lymphknoten-Mappings werden weiterhin diskutiert; die Autoren kommen zu dem Schluss, dass es sicher und machbar ist und dass eine randomisierte klinische Studie erforderlich ist, um zu zeigen, ob es von Nutzen ist.

Häufig gestellte Fragen

Was ist das Sentinel-Lymphknoten-Mapping (SLN) bei Schilddrüsenkrebs?

Das SLN-Mapping ist eine minimal-invasive Technik, die während der Schilddrüsenkrebsoperation angewendet wird, um den ersten Lymphknoten zu finden, der Flüssigkeit aus dem Tumor ableitet. Dieser Sentinel-Lymphknoten wird entfernt und auf Krebszellen untersucht. Wenn er negativ ist, sind andere Halslymphknoten mit hoher Wahrscheinlichkeit krebsfrei, was die Entfernung gesunder Lymphknoten vermeiden hilft.

Wer könnte ein Kandidat für das Sentinel-Lymphknoten-Mapping sein?

Das Verfahren ist hauptsächlich für Menschen mit papillärem Schilddrüsenkarzinom, der häufigsten Form, gedacht, insbesondere wenn der Ultraschall keine Lymphknotenmetastasierung zeigt, was als cN0-Status bezeichnet wird. Da der Ultraschall bei bis zu 30 % der Patientinnen und Patienten versteckte Metastasen übersehen kann, kann das SLN-Mapping in solchen Fällen eine genauere Stadieneinteilung ermöglichen.

Wie wird das Sentinel-Lymphknoten-Mapping durchgeführt?

Während der Operation wird ein blauer Farbstoff, ein radioaktiver Tracer oder beides in den oder um den Schilddrüsentumor injiziert. Der Traver wandert durch die Lymphgefäße zum Sentinel-Lymphknoten, der dann mit einem Gamma-Sonde oder anhand seiner blauen Färbung lokalisiert wird. Der Knoten wird entfernt und während der Operation unter dem Mikroskop untersucht.

Welche möglichen Risiken oder Nebenwirkungen gibt es?

Das SLN-Mapping selbst ist minimalinvasiv, aber wenn der Sentinel-Lymphknoten positiv ist, kann eine ausgedehntere Halslymphknotendissektion erforderlich sein. Dieser Eingriff birgt Risiken wie vorübergehenden oder dauerhaften Calciummangel und Verletzungen der Stimmbandnerven. Einige Methoden mit blauem Farbstoff können die Nebenschilddrüsen verfärben, während radioaktive Tracer-Methoden einen »Shine-through«-Effekt aufweisen können.

Wie genau ist das Sentinel-Lymphknoten-Mapping bei Schilddrüsenkrebs?

Die Genauigkeit variiert je nach Technik stark. In veröffentlichten Studien lagen die Detektionsraten bei Verwendung von blauem Farbstoff zwischen 0–100 %, bei Lymphszintigraphie zwischen 64–100 % und bei der kombinierten Methode zwischen 98–100 %. Die Positivrate für Krebs im Sentinel-Lymphknoten lag je nach Studie und Patientengruppe zwischen 14–86 %. Der Erfolg hängt von der Erfahrung des Chirurgen und der angewandten Technik ab.

Kann das SLN-Mapping mir helfen, eine vollständige Halslymphknotendissektion zu vermeiden?

Die Idee ist: Wenn Ihr Sentinel-Lymphknoten negativ ist, sind die anderen Lymphknoten wahrscheinlich krebsfrei, was eine präventive zentrale Halslymphknotendissektion überflüssig machen könnte; in Studien hat der Sentinel-Lymphknoten jedoch bei einigen Patientinnen und Patienten Krebs übersehen (falsch-negative Rate 7,7 % mit blauem Farbstoff und 16 % mit Lymphszintigraphie in einer Übersichtsarbeit), und eine randomisierte klinische Studie ist weiterhin erforderlich. Ist der Sentinel-Lymphknoten positiv, kann Ihr Chirurg eine formale Lymphknotendissektion durchführen, um befallene Knoten zu entfernen. Das SLN-Mapping hilft dabei, sich nur auf die Knoten zu konzentrieren, die entfernt werden müssen.

Was sollte ich meinen Chirurgen über das Sentinel-Lymphknoten-Mapping fragen?

Fragen Sie, ob das SLN-Mapping für Ihre Art und Ihr Stadium des Schilddrüsenkarzinoms geeignet ist, insbesondere wenn im Ultraschall keine Lymphknotenmetastasen sichtbar sind. Fragen Sie nach der von ihm verwendeten Technik, seiner Erfahrung damit und ob es Ihnen helfen kann, eine zentrale Halslymphknotendissektion zu vermeiden. Besprechen Sie auch die Risiken und Vorteile im Vergleich zur Standardoperation.

Sollte ich vor der Entscheidung für eine zentrale Halslymphknotendissektion beim papillären Schilddrüsenkarzinom eine zweite Meinung einholen?

Ja, eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob eine zentrale Halslymphknotendissektion notwendig ist. Ultraschall übersehen bis zu 30 % der versteckten Lymphknotenmetastasen, sodass das Sentinel-Lymphknoten-Mapping eine genauere Staging-Beurteilung ermöglichen kann. Ist der Sentinel-Lymphknoten negativ, kann eine prophylaktische zentrale Halslymphknotendissektion vermieden werden, wodurch Risiken wie vorübergehender Calciummangel (3,6–60 %) und Nervenschädigungen (bis zu 25 %) reduziert werden. Da der Erfolg von der Erfahrung des Chirurgen abhängt, kann eine zweite Meinung Ihren Behandlungsplan und die Wahl der Technik bestätigen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf der folgenden peer-reviewed Forschungspublication:

• Original title: Sentinel lymph node mapping: current applications and future perspectives in thyroid carcinoma
• Authors: Isabella Merante Boschin, Loris Bertazza, Carla Scaroni, Caterina Mian, and Maria Rosa Pelizzo
• Journal: Frontiers in Medicine (Volume 10, Article 1231566)
• Publication date: 24 October 2023
• DOI: 10.3389/fmed.2023.1231566

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