Neuer Genexpressions-Test sagt Ergebnisse von Meningeomen und Ansprechen auf Strahlentherapie besser voraus als aktuelle Methoden

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Entwicklung des Genexpressions-Biomarkers
• Analytische Validierung: Testen der Zuverlässigkeit
• Klinische Validierung: Testen der Genauigkeit bei echten Patienten
• Vergleich des Biomarkers mit anderen Klassifikationssystemen
• Vorhersage des Ansprechens auf Strahlentherapie
• Validierung in einer prospektiven klinischen Studie
• Klinische Implikationen: Was das für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• Ein 34-Gen-Expressions-Biomarker sagte das Rezidivrisiko und das Überleben bei Meningeomen in einer Validierungskohorte mit 1.856 Tumoren aus 12 Institutionen besser voraus als der WHO-Grad-Standard von 2021.
• In einer multizentrischen retrospektiven Kohorte betrug die 5-Jahres-Rate ohne lokales Rezidiv 92,2 % für das niedrige Risiko, 72,6 % für das mittlere Risiko und 19,4 % für das hohe Risiko.
• In dieser Kohorte profitierten Patienten mit ungünstigen Biomarker- und chirurgischen Merkmalen von einer postoperativen Strahlentherapie (Hazard Ratio 0,54), während dies für Patienten mit günstigen Merkmalen nicht zutraf.
• Der Biomarker klassifizierte 52,0 % der Meningeome im Vergleich zu klinischen Kriterien neu und deutete darauf hin, dass das postoperative Management für 29,8 % der Patienten präzisiert werden könnte.
• Der Test ist in der klinischen Praxis noch nicht weit verbreitet; fragen Sie Ihren Arzt nach molekulare Diagnostik, Entscheidungen zur Strahlentherapie und klinischen Studien.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Meningeome sind die häufigsten primären Hirntumoren und machen 39,7 % aller primären intrakraniellen Tumoren (Tumoren, die im Gehirn entstehen) aus. Diese Tumoren sind die einzigen Hirntumoren, die bei Frauen, schwarzen Patienten und ältere Patienten häufiger auftreten. Diese Gruppen sind in klinischen Studien zu Hirntumoren unterrepräsentiert.

Die Behandlungsoptionen für Meningeome beschränken sich weitgehend auf Chirurgie und Strahlentherapie (Strahlentherapie). Systemische Therapien (Medikamente, die durch den Blutkreislauf wandern) bleiben bei dieser Art von Tumor unwirksam oder experimentell.

Historisch hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Meningeome basierend auf dem Aussehen der Tumorzellen unter dem Mikroskop eingestuft. Dieses Klassifizierungssystem betrachtet Merkmale wie die Mitosezahl (die Anzahl der Zellen, die sich aktiv teilen). Die Grade reichen von 1 (am wenigsten aggressiv) bis 3 (am aggressivsten).

Die meisten WHO-Grad 1 Meningeome können effektiv mit Chirurgie oder Strahlentherapie behandelt werden. Viele WHO-Grad 2 oder Grad 3 Meningeome widerstehen jedoch der Behandlung und verursachen erhebliche neurologische Probleme und Tod. Einige WHO-Grad 1 Meningeome treten in unvorhersehbaren Mustern zurück, die sich nicht aus ihrem mikroskopischen Aussehen ableiten lassen. Einige WHO-Grad 2 oder Grad 3 Meningeome werden unerwartet gut durch Chirurgie und Strahlentherapie kontrolliert.

Diese Unsicherheit hat Kontroversen darüber ausgelöst, wie das Risiko von Meningeomen einzustufen und diese Tumoren zu behandeln sind. Zwei Phase-III-Klinische Studien — NRG BN-003 und EORTC 1308 — rekrutieren derzeit Patienten mit primären WHO-Grad-2-Meningeomen. Die Studien weisen die Patienten entweder der postoperativen Überwachung (abwartendes Beobachten) oder der postoperativen Strahlentherapie nach kompletter Resektion (vollständige Tumorentfernung) zu.

Die einzigen multizentrischen prospektiven Studien zur Strahlentherapie bei Meningeomen, die Daten berichtet haben, sind RTOG 0539 und EORTC 22042. Diese Phase-II-Klinische Studien liefern Sicherheitsdaten und nicht randomisierte Ergebnisse basierend auf klinischen Kriterien. Diese Kriterien sagen in den meisten retrospektiven Studien (Studien, die auf vergangene Patientendaten zurückblicken) keine Strahlentherapieansprechen voraus.

Im Jahr 2021 hat die WHO die Klassifizierungskriterien für Meningeome überarbeitet. Die neuen Kriterien berücksichtigen seltene Hotspot-Mutationen im TERT-Promotor (spezifische genetische Veränderungen). Die neuen Kriterien berücksichtigen die homozygote Deletion von CDKN2A/B (Verlust beider Kopien eines bestimmten Gens). Die neuen Kriterien integrieren diese alongside traditionellen mikroskopischen Merkmalen. Diese Aktualisierung spiegelt das wachsende Verständnis der molekularen Landschaft von Meningeomen aus diversen bioinformatischen Studien wider.

Forscher haben verschiedene molekulare Ansätze zur Klassifizierung von Meningeomen verwendet. Dazu gehört DNA-Sequenzierung. Dazu gehören Analysen von Kopienzahlvarianten (CNV) (die Zugewinne oder Verluste von Chromosomenabschnitten untersuchen). Dazu gehört RNA-Sequenzierung. Dazu gehört DNA-Methylierungsprofilierung (die chemische Markierungen auf der DNA untersucht, die die Genaktivität beeinflussen). Integrierte Systeme wurden vorgeschlagen, die CNVs, den CDKN2A/B-Status, DNA-Methylierung und mikroskopische Merkmale kombinieren.

Es war unbekannt, welches dieser vielfältigen Klassifizierungssysteme das Risiko-Stratifizierung oder die Vorhersage des Ansprechens auf postoperative Strahlentherapie für Patienten mit Meningeomen am besten optimieren könnte.

Die Kenntnis der biologischen Stoffwechselwege, die verschiedenen Krebsarten zugrunde liegen, hat robuste Biomarker für die gezielte Genexpression hervorgebracht. Diese Biomarker werden vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zur Risikostratifizierung und Vorhersage des Therapieansprechens empfohlen. Eine kleine Pilotstudie deutete darauf hin, dass die gezielte Genexpressionsprofilierung für die Risikostratifizierung bei Meningeomen nützlich sein könnte. Jedoch war ein optimierter Biomarker für die Genexpression — sowie seine analytische Validität, klinische Validität, Übertragbarkeit und das potenzielle Auswirkungen auf das postoperative Management von Meningeomen — unbekannt.

Wie die Forschung durchgeführt wurde

Die Forscher nutzten Erkenntnisse über die biologischen Stoffwechselwege, die Meningeomen zugrunde liegen, aus früheren bioinformatischen Studien. Sie entwickelten einen 34-Gen-Expressions-Biomarker, der prognostisch für klinische Ergebnisse in einer Entdeckungskohorte (eine Patientengruppe, die zur Entwicklung des Tests verwendet wurde) ist.

Die Forscher führten dann die klinische und analytische Validierung des Genexpressions-Biomarkers mit unabhängigen Meningeomen aus einer großen multizentrischen retrospektiven Kohorte durch. Sie verglichen die Leistung des Biomarkers über verschiedene zeitgenössische Klassifizierungssysteme für Meningeome und klinische Kontexte hinweg, wobei insgesamt 4.898 bioinformatische Assays verwendet wurden.

Die Studie umfasste mehrere wichtige Gruppen:

• Entdeckungskohorte: 173 Meningeome, die zur Entwicklung des 34-Gen-Expressions-Biomarkers und der Risikoscore verwendet wurden
• Kohorte zur analytischen Validierung: 1.219 Meningeome aus 8 Institutionen, die zur Prüfung der Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit verwendet wurden
• Multizentrische retrospektive klinische Validierungskohorte: 866 Meningeome von 6 Institutionen (572 eingefrorene Proben, 294 FFPE-Proben)
• Prospektive klinische Studienkohorte: 103 Meningeome von Patienten, die in der klinischen Studie RTOG 0539 eingeschlossen wurden

Die Forscher stellten zudem eine vom Untersucher verblindete, unabhängige Validierung des Genexpressions-Biomarkers bereit. Das bedeutet, dass die Forscher, die die Proben analysierten, nichts über das klinische Ergebnis der Patienten wussten, was Verzerrungen verhinderte.

Entwicklung des Genexpressions-Biomarkers

Die gezielte Profilerstellung der Genexpression bei 173 Meningeomen in der Entdeckungskohorte führte zu einem 34-Gen-Expressions-Biomarker. Dieser Biomarker erzeugt einen kontinuierlichen Risikoscore zwischen 0 und 1. Die Forscher wandelten diesen kontinuierlichen Score in diskrete Gruppen mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko für Kaplan-Meier-Analysen um (eine statistische Methode zur Messung des Überlebens über die Zeit).

Der Genexpressions-Biomarker war gut verteilt über intrakranielle Meningeom-Lokalisationen (Lokalisationen innerhalb des Schädels) und wiederkehrende somatische kurze Varianten (genetische Mutationen, die im Tumor gefunden wurden). Der Biomarker war prognostisch für das lokale rezidivfreie Überleben (LFFR, was bedeutet, dass der Tumor nicht an seiner ursprünglichen Stelle zurückkehrte) und das Gesamtüberleben (OS, was bedeutet, wie lange die Patienten lebten).

Das Genexpressions-Biomarker-Modell, der Risikoscore und die Grenzwerte wurden gesperrt und ohne Veränderung auf multizentrische retrospektive und prospektive Validierungskohorten von 12 Institutionen angewendet. Das Sperren des Modells bedeutet, dass die Forscher es nicht änderten, nachdem sie die Validierungsergebnisse gesehen hatten, was Verzerrungen verhinderte.

Die in den Biomarker einbezogenen Gene sind an mehreren wichtigen zellulären Funktionen beteiligt:

• Zellzyklus und epigenetische Regulation: CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Mitotische Stabilität (korrekte Zellteilung): KIF20A
• Auf wiederkehrenden CNVs gelegene Gene: LINC02593 auf Chromosom 1p, TMEM30B auf 14q, USF1 auf 1q, ARID1B auf 6q
• Immunrelevante Gene: CCL21, CD3E
• Bisher identifizierte prognostische Marker bei Meningeomen: PGR, IGF2, COL1A1

Die Inspektion der den Biomarker bildenden Gene über die zelluläre Architektur von Meningeomen hinweg, die aus Einzelzell-RNA-Sequenzierungen gewonnen wurden, ergab, dass einige Biomarker-Gene in Meningeomzellen angereichert sind. Andere Biomarker-Gene werden vom Tumormikromilieu (den normalen Zellen und Strukturen, die den Tumor umgeben) exprimiert.

Analytische Validierung: Prüfung der Zuverlässigkeit

Die analytische Gültigkeit bezieht sich darauf, wie zuverlässig ein Test unter verschiedenen Bedingungen die gleichen Ergebnisse liefert. Die Forscher etablierten die analytische Gültigkeit mithilfe der multizentrischen analytischen Validierungskohorte von 1.219 Meningeomen von 8 Institutionen.

Die Forscher testeten mehrere Bedingungen:

• Reproduzierbarkeit über die Zeit: Test-Wiederholung-Bedingungen erzeugten übereinstimmende (übereinstimmende) Genexpressions-Risikoscores
• Reproduzierbarkeit zwischen Laboren: Verschiedene Zentren erzeugten übereinstimmende Genexpressions-Risikoscores
• Gepaarte eingefrorene und FFPE-Proben: Eingefrorene und FFPE- (in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete, eine gängige Methode zur Gewebeaufbewahrung) Meningeome erzeugten übereinstimmende Genexpressions-Risikoscores
• Unterschiedliche Quantifizierungsansätze: Sowohl RNA-Sequenzierung als auch Microarray-Ansätze waren für die Beurteilung der 34-Gen-Signatur bei Meningiom-Ergebnissen durchführbar und differenzierend.

In Bezug auf die plattformübergreifende Interoperabilität (ob verschiedene Testplattformen dasselbe Ergebnis liefern), stellten die Forscher eine Einschränkung fest. Die DNA-Methylierungsprofilierung konnte den Genexpressions-Risikoscore nur in mäßigem Maße vorhersagen. Dies bedeutet, dass DNA-Methylierungstests kein perfekter Ersatz für den Genexpressions-Biomarker sind.

Klinische Validierung: Testgenauigkeit bei echten Patienten

In der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungs-Kohorte mit 866 Meningiomen von 6 Einrichtungen erreichte der Genexpressions-Biomarker einen Konkordanzindex (c-Index) von 0,78 für LFFR und 0,78 für Gesamtüberleben. Der c-Index misst, wie gut ein Test Ergebnisse vorhersagt; 0,5 entspricht Zufallschance und 1,0 einer perfekten Vorhersage.

Der Genexpressions-Biomarker grenzte klinisch relevante Gruppen mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko ab. Die 5-Jahres-Raten für LFFR betrugen:

• Niedriges Risiko: 92,2 % (95 %-KI 88,3–96,2 %)
• Intermediäres Risiko: 72,6 % (95 %-KI 67,8–77,8 %)
• Hohes Risiko: 19,4 % (95 %-KI 13,5–28,0 %)

Diese Ergebnisse bedeuten, dass Patienten in der Gruppe mit niedrigem Risiko eine Wahrscheinlichkeit von 92,2 % hatten, nach 5 Jahren frei von einem lokalen Rezidiv zu sein. Patienten in der Gruppe mit hohem Risiko hatten nur eine Wahrscheinlichkeit von 19,4 %, nach 5 Jahren frei von einem lokalen Rezidiv zu sein.

Der Genexpressions-Biomarker blieb bei Meningiomen aus einzelnen Einrichtungen der klinischen Validierung gut kalibriert. Gut kalibriert bedeutet, dass das vorhergesagte Risiko mit dem tatsächlich beobachteten Risiko übereinstimmte.

Der Genexpressions-Biomarker war prognostisch für LFFR und Gesamtüberleben in mehreren klinischen Situationen:

• Bei Meningiomen, die im primären oder rezidivierenden Setting auftraten
• Nach kompletter Resektion (GTR, vollständige Entfernung) oder subtotaler Resektion (STR, teilweise Entfernung)
• Über alle WHO-Grade hinweg, basierend auf histologischen Kriterien (WHO 2016) oder histologischen und molekularen Kriterien (WHO 2021)

Der Genexpressions-Biomarker blieb in der multivariaten Analyse unabhängig prognostisch. Die multivariate Analyse ist eine statistische Methode, die mehrere Faktoren gleichzeitig berücksichtigt. Die Analyse umfasste das Meningiom-Setting (primär oder rezidivierend), das Ausmaß der Resektion und den WHO-Grad.

Der Genexpressions-Biomarker war auch prognostisch für LFFR und Gesamtüberleben innerhalb von Schichten anderer molekularer Klassifikationssysteme für Meningiome. Diese Systeme basieren auf DNA-Methylierungs-Proben, Gruppen, Untergruppen oder Familien oder auf Genexpressionstypen, integrierten Scores oder integrierten Graden. Der Genexpressions-Biomarker blieb in multivariaten Analysen, die jedes der 9 anderen Meningiom-Klassifikationssysteme einbezogen, unabhängig prognostisch.

Vergleich des Biomarkers mit anderen Klassifikationssystemen

Die Forscher verglichen den Genexpressions-Biomarker mit 9 anderen Meningiom-Klassifikationssystemen. Diese Systeme basieren auf molekularen Kriterien, molekularen und histologischen Kriterien oder WHO-Kriterien. Für diesen Vergleich verwendeten die Forscher paarweise Modellkombinationen.

Der Genexpressions-Biomarker lieferte in Kombination mit jedem der 9 getesteten Systeme zusätzliche prognostische Informationen für LFFR und Gesamtüberleben. Kein anderes Meningiom-Klassifikationssystem lieferte in Kombination mit dem Genexpressions-Biomarker zusätzliche prognostische Informationen für LFFR. Nur der WHO-Grad 2021 lieferte zusätzliche prognostische Informationen für das Gesamtüberleben.

Der Genexpressions-Biomarker erreichte über die Zeit hinweg den niedrigsten Brier-Fehlerwert für LFFR im Vergleich zu anderen Meningiom-Klassifikationssystemen. Der Brier-Score misst die Genauigkeit probabilistischer Vorhersagen; ein niedrigerer Score bedeutet eine bessere Genauigkeit. Der Genexpressions-Biomarker hatte einen Fehlerwert, der über die Zeit hinweg mit dem WHO-Grad 2021 und dem integrierten Grad für das Gesamtüberleben vergleichbar war.

Der Genexpressions-Biomarker erreichte das höchste 5-Jahres-Areal unter der Kurve (AUC) für LFFR (0,81) und OS (0,80) über alle Meningeom-Klassifizierungssysteme hinweg. Die AUC ist ein Maß dafür, wie gut ein Test zwischen Patienten unterscheiden kann, die ein bestimmtes Ergebnis haben werden, und solchen, die es nicht haben werden.

Die Verbesserung der AUC im Vergleich zum nächstbesten System (integrierter Grad) betrug +0,07 für LFFR (95%-KI 0,02–0,12, P<0,001). Die Verbesserung im Vergleich zur aktuellen Standardversorgung (WHO-Grad 2021) betrug +0,11 für LFFR (95%-KI 0,07–0,17, P<0,001). Ein P-Wert von weniger als 0,001 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieses Ergebnis zufällig auftrat, unter 0,1 % liegt.

Um diese Erkenntnisse in die klinische Praxis zu übersetzen, erstellten die Forscher Nomogramme. Nomogramme sind visuelle Werkzeuge, die die Wahrscheinlichkeit eines bestimmten Ergebnisses vorhersagen. Diese Nomogramme prognostizieren das 5-Jahres-LFFR oder OS basierend auf dem Genexpressions-Risikoscore für Meningeome, der Situation (primär oder rezidivierend), dem Ausmaß der Resektion und dem WHO-Grad.

Vorhersage des Strahlentherapieansprechens

Die Forscher strebten an, den Genexpressions-Biomarker in ein klinisches Framework zu integrieren, das mit den aktuellen Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network und der European Association of Neuro-Oncology (EANO) übereinstimmt. Die Forscher stratifizierten Meningeome, die mit einer chirurgischen Monotherapie (alleinige Operation) behandelt wurden. Die Forscher stratifizierten Meningeome in der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte. Sie stratifizierten nach Ausmaß der Resektion und Genexpressions-Risikoscore.

Diese Stratifizierung führte zu einer Reihe klinischer Untergruppen, die das gesamte Spektrum des Rezidivrisikos abdeckten. Das 5-Jahres-LFFR reichte von 96,1 % für Genexpressions-niedrigriskante Meningeome mit GTR (vollständige Entfernung) bis hinunter auf 9,8 % für Genexpressions-hochriskante Meningeome mit STR (partielle Entfernung).

Basierend auf diesen kombinierten Biomarker- und chirurgischen Strata unterschieden die Forscher günstige und ungünstige Meningeome:

• Günstig: Genexpressions-niedriges Risiko bei jeder Resektion oder Genexpressions-intermediäres Risiko bei GTR
• Ungünstig: Genexpressions-intermediäres Risiko bei STR oder Genexpressions-hohes Risiko bei jeder Resektion

In der klinischen Praxis werden Meningeome mit ungünstigen histologischen Merkmalen oder STR häufig basierend auf retrospektiven Daten mit einer postoperativen Strahlentherapie behandelt. NRG BN-003 und EORTC 1308 sind wichtige prospektive Studien zur Strahlentherapie bei Meningeomen. Diese Studien wurden jedoch vor der Entwicklung von Biomarkern zur Risikostatifizierung von Meningeomen initiiert. Diese Studien integrieren keine Biomarker, die potenziell das Ansprechen auf die postoperative Strahlentherapie aufklären könnten.

In der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte blieb der Genexpressions-Biomarker prognostisch für primäre Meningeom-Ergebnisse bei Patienten, die eine fraktionierte postoperative Strahlentherapie erhielten. Fraktionierte Strahlentherapie bedeutet, dass die Strahlung in mehreren kleineren Dosen verabreicht wird, anstatt in einer einzigen großen Dosis. Der Biomarker war auch prognostisch bei Patienten mit primären WHO-Grad-2-Meningeomen mit GTR, die möglicherweise für NRG BN-003 oder EORTC 1308 in Frage gekommen wären.

Ohne Biomarker-Stratifizierung profitierten primäre WHO-Grad-2-Meningeome mit GTR jedoch nicht von der postoperativen Strahlentherapie in der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte. Das bedeutet, dass Ärzte ohne den Biomarker nicht hätten erkennen können, welche Patienten von der Strahlentherapie profitieren würden.

Um festzustellen, ob der Genexpressions-Biomarker das Ansprechen auf die Strahlentherapie bei Meningeomen vorhersagen konnte, stratifizierten die Forscher primäre WHO-Grad-2-Meningeome basierend auf günstigen versus ungünstigen Biomarker- und chirurgischen Kriterien. Die Ergebnisse zeigten:

• Ungünstige primäre WHO-Grad-2-Meningeome: Profitierten von der postoperativen Strahlentherapie (HR 0,33, 95%-KI 0,14–0,76, P=0,009)
• Günstige primäre WHO-Grad-2-Meningeome: Profitierten nicht von der postoperativen Strahlentherapie (P=0,88)

Ein Hazard Ratio (HR) von 0,33 bedeutet, dass Patienten in der ungünstigen Gruppe, die eine Strahlentherapie erhielten, ein um 67 % geringeres Rezidivrisiko hatten im Vergleich zu denen, die keine Strahlentherapie erhielten.

Die Forscher wandten dann dieselben Biomarker- und chirurgischen Strata auf alle WHO-Grade in der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte an. Sie verwendeten Propensity-Score-Matching basierend auf Genexpressions-Risikoscore, Ausmaß der Resektion und WHO-Grad. Propensity-Score-Matching ist eine statistische Technik, die vergleichbare Patientengruppen erstellt. Die Ergebnisse zeigten:

• Ungünstige Meningeome: Profitierten von der postoperativen Strahlentherapie (HR 0,54, 95%-KI 0,37–0,78, P=0,0001)
• Günstige Meningeome: Profitierten nicht von der postoperativen Strahlentherapie (P=0,42)

RTOG 0539 war eine multizentrische prospektive Phase-II-Studie, die Patienten mit Meningeomen aus 78 Institutionen einschloss. Die Studie teilte die Patienten in 3 klinische Risikogruppen ein:

1. Niedriges klinisches Risiko: Primäre Meningeome vom WHO-Grad 1 nach jeder Art der Resektion
2. Mittleres klinisches Risiko: Rezidivierende Meningeome vom WHO-Grad 1 nach jeder Art der Resektion oder primäre Meningeome vom WHO-Grad 2 nach kompletter Resektion (GTR)
3. Hohes klinisches Risiko: Meningeome vom WHO-Grad 3 nach jeder Art der Resektion, rezidivierende Meningeome vom WHO-Grad 2 nach jeder Art der Resektion und primäre Meningeome vom WHO-Grad 2 nach subkompletter Resektion (STR)

Patienten mit mittlerem und hohem klinischem Risiko, die in RTOG 0539 eingeschlossen wurden, erhielten eine postoperative Strahlentherapie. Patienten mit niedrigem klinischem Risiko unterzogen sich einer postoperativen Überwachung (abwartendes Abwarten).

Um zu bestimmen, wie der Biomarker für die Genexpression das postoperative Management potenziell verfeinern könnte, ordneten die Forscher Meningeome in der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte den klinischen Risikogruppen von RTOG 0539 zu. Anschließend verglichen sie diese Zuordnungen mit den Risikogruppen des Biomarkers für die Genexpression.

Der Biomarker für die Genexpression verbesserte die Unterscheidung der Meningeom-Ergebnisse über die klinischen Gruppen hinweg, die zur Stratifizierung der postoperativen Strahlentherapie in RTOG 0539 verwendet wurden. Der Biomarker klassifizierte 52,0 % der Meningeome im Vergleich zu den klinischen Kriterien neu. Dies umfasste eine Herabstufung von 21,3 % der Patienten mit mittlerem klinischem Risiko, die auf RTOG 0539 eine postoperative Strahlentherapie erhalten hätten. Eine Herabstufung bedeutet, dass der Biomarker diese Patienten als niedrigeres Risiko einstufte, als es die klinischen Kriterien nahelegten.

Die Forscher verwendeten günstige versus ungünstige Biomarker- und chirurgische Schichten, die Strahlentherapieansprechen vorhersagen. Diese Daten deuten darauf hin, dass das postoperative Management für 29,8 % der Patienten in der multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte verfeinert worden wäre. Dies im Vergleich zu den klinischen Kriterien von RTOG 0539.

Validierung in einer prospektiven klinischen Studie

Die Forscher führten eine untersucherblinde, unabhängige Validierung des Biomarkers für die Genexpression mit Meningeomen und klinischen Daten durch, die prospektiv von Patienten gesammelt wurden, die selbst in RTOG 0539 eingeschlossen waren. Diese prospektive Kohorte umfasste 103 Patienten.

Im Vergleich zu den klinischen Risikogruppen, die zur Zuweisung der Patienten zur postoperativen Strahlentherapie oder postoperativen Überwachung in dieser Studie verwendet wurden, klassifizierte der Biomarker für die Genexpression 39,8 % der Meningeome aus RTOG 0539 neu. Dies umfasste eine Herabstufung von 30,3 % der Patienten mit mittlerem klinischem Risiko, die eine postoperative Strahlentherapie erhielten.

Der Biomarker für die Genexpression war prognostisch für das progressionsfreie Überleben (PFS, d. h. die Zeit vor dem Wachstum oder Wiederauftreten des Tumors) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten aus RTOG 0539. Der Biomarker war gut kalibriert mit 5-Jahres-PFS-Raten von:

• Niedriges Risiko: 92,0 %
• Mittleres Risiko: 76,5 %
• Hohes Risiko: 38,6 %

Darüber hinaus blieb der Biomarker für die Genexpression in einer multivariaten Analyse, die den Meningeom-Status (primär oder rezidivierend), das Ausmaß der Resektion und den WHO-Grad einbezog, unter Verwendung von Daten aus RTOG 0539 unabhängig prognostisch.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Die Forscher verwendeten gezielte Genexpressionsprofilierung, um einen polygenen Biomarker (ein Test, der mehrere Gene betrachtet) zu entwickeln und zu validieren. Der polygene Biomarker bietet zusätzliche Informationen zu den Ergebnissen von Meningeomen im Vergleich zu anderen Klassifizierungssystemen. Dazu gehört die Vorhersage des Ansprechens auf postoperative Strahlentherapie.

Der Biomarker für die Genexpression ist in allen getesteten klinischen, histologischen und molekularen Kontexten unabhängig prognostisch. Dazu gehört der WHO-Grad 2021, der aktuelle Standard der Versorgung.

Wenn er in klinische Risikogruppen integriert wird, die durch aktuelle Studien definiert sind und mit den Konsensrichtlinien von NCCN und EANO übereinstimmen, kann der Biomarker für die Genexpression das postoperative Management für 29,8 % der Patienten potenziell verfeinern.

DNA-Methylierungsprofilierung, CNV-Analyse, DNA-Sequenzierung und RNA-Sequenzierung haben das Verständnis der Meningeom-Biologie verbessert. Unüberwachte bioinformatische Analysen in Kombination mit mechanistischen und funktionellen Ansätzen haben molekulare Gruppen und Untergruppen von Meningeomen mit unterschiedlichen biologischen Treibern, therapeutischen Schwachstellen und klinischen Ergebnissen identifiziert. Überwachte bioinformatische Modelle, die klinische Endpunkte einbeziehen, haben die Risikostratifizierung für das lokale Rezidiv von Meningeomen verfeinert.

Der hier vorgestellte Genexpressions-Biomarker liefert zusätzliche prognostische Informationen zum lokalen Rezidiv und zum Gesamtüberleben, wenn er mit allen getesteten unüberwachten oder überwachten molekularen Klassifikationssystemen für Meningeome kombiniert wird. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit pan-kancerösen Analysen, die Genexpression, CNV, DNA-Methylierung, Proteinexpression und DNA-Sequenzierung-Daten bei 10.884 Patienten untersuchten. Diese pan-kancerösen Analysen deuten darauf hin, dass die Genexpression die größte prognostische Information über verschiedene Krebsarten hinweg kodiert.

Bemühungen, die molekulare Klassifikation von Meningeomen auf ein oder mehrere immunhistochemische Färbungen (Tests, die spezifische Proteine im Gewebe nachweisen) zu reduzieren, waren bisher nicht reproduzierbar. Solche qualitativen oder semi-quantitativen Proteinexpressions-Biomarker erfassen möglicherweise nicht vollständig das quantitative Signal eines kontinuierlichen Risikoscores auf Basis der Genexpression.

Die aktuellen Indikationen für eine postoperative Strahlentherapie bei Patienten mit Meningeomen sind umstritten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit primären WHO-Grad-2-Meningeomen, die in den Studien NRG BN-003 und EORTC 1308 nach GTR (Gross Total Resection) randomisiert wurden, entweder einer postoperativen Überwachung oder einer postoperativen Strahlentherapie zugeordnet zu werden.

Widersprüchliche retrospektive Serien haben in diesem Setting unterschiedlich einen Nutzen oder keinen Nutzen der Strahlentherapie berichtet. Dies hat die Debatte angeheizt und diese internationalen Phase-III-Klinischen Studien zur Strahlentherapie bei Patienten mit Meningeomen inspiriert.

Der hier vorgestellte Genexpressions-Biomarker verbessert die Risikostatifizierung für primäre WHO-Grad-2-Meningeome. Der Biomarker kann günstige WHO-Grad-2-Meningeome identifizieren, bei denen eine postoperative Strahlentherapie zugunsten einer engen Überwachung sicher vermieden werden könnte.

Der Genexpressions-Biomarker identifiziert auch primäre WHO-Grad-1-Meningeome mit einem erhöhten Rezidivrisiko. Die meisten Meningeome sind WHO-Grad 1 und werden oft als benign (gutartig) betrachtet. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass 6,4 % der primären WHO-Grad-1-Meningeome im multizentrischen retrospektiven klinischen Validierungskohorte als Genexpressions-Hochrisiko klassifiziert wurden.

Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Die funktionellen Interaktionen zwischen den in den Biomarker einbezogenen Genen sind unvollständig verstanden. Der Biomarker enthält eine lange nicht-kodierende RNA (eine Art von RNA, die nicht für Proteine kodiert). Die Interaktionen zwischen den Zelltypen in Meningeomen sind ebenfalls unvollständig verstanden. Die Beziehungen dieser Gene zu histologischen Varianten von Meningeomen sind nicht vollständig bekannt.

Die Studie war primär retrospektiv, d. h., sie blickte auf vergangene Patientendaten zurück. Die prospektive Validierung beschränkte sich auf 103 Patienten aus RTOG 0539. Größere prospektive Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Die Forscher weisen darauf hin, dass die DNA-Methylierungsprofilierung den Genexpressions-Risikoscore nur in mäßigem Maße vorhersagen konnte. Das bedeutet, dass DNA-Methylierungstests kein perfekter Ersatz für den Genexpressions-Biomarker sind.

Die Studie verglich den Genexpressions-Biomarker nicht direkt mit dem aktuellen Standard der Versorgung in einer prospektiven randomisierten Studie. Eine solche Studie wäre erforderlich, um endgültig zu beweisen, dass die Verwendung des Biomarkers die Patientenergebnisse verbessert.

Empfehlungen für Patienten

Wenn Sie oder ein Angehöriger mit einem Meningeom diagnostiziert wurden, sind hier wichtige Punkte, die Sie mit Ihrem medizinischen Team besprechen sollten:

1. Fragen Sie nach molekularer Diagnostik: Der in dieser Studie beschriebene Genexpressions-Biomarker ist in der klinischen Praxis noch nicht weit verbreitet. Fragen Sie Ihren Arzt, ob eine molekulare Diagnostik Ihres Tumors nützliche Informationen für Ihren Behandlungsplan liefern könnte.
2. Besprechen Sie Entscheidungen zur Strahlentherapie: Wenn Sie ein WHO-Grad-2-Meningeom haben, das vollständig entfernt wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Risiken und Vorteile einer postoperativen Strahlentherapie im Vergleich zu einer engen Überwachung. Diese Studie deutet darauf hin, dass einige Patienten von der Strahlentherapie profitieren könnten, während andere nicht.
3. Suchen Sie spezialisierte Versorgung: Meningeome sind komplexe Tumoren. Erwägen Sie die Behandlung in einem Zentrum mit Expertise für Hirntumore und Zugang zu klinischen Studien.
4. Fragen Sie nach klinischen Studien: Die Studien NRG BN-003 und EORTC 1308 laufen noch. Fragen Sie Ihren Arzt, ob Sie für diese oder andere klinische Studien in Frage kommen könnten.
5. Verstehen Sie Ihre Risikogruppe: Wenn molekulare Diagnostik verfügbar ist, bitten Sie Ihren Arzt zu erklären, in welche Risikogruppe Ihr Tumor fällt und was das für Ihre Prognose und Behandlungsoptionen bedeutet.

Der Genexpressions-Biomarker ist noch nicht Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung. Diese Forschung stellt jedoch einen wichtigen Schritt hin zu einer personalisierteren Behandlung für Patienten mit Meningeomen dar. Die Fähigkeit vorherzusagen, welche Patienten von der Strahlentherapie profitieren könnten, könnte einige Patienten vor unnötiger Behandlung und deren Nebenwirkungen bewahren, während gleichzeitig sichergestellt wird, dass andere die Behandlung erhalten, die sie benötigen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein 34-Gen-Expressions-Biomarker für Meningeome?

Es handelt sich um einen molekularen Test, der die Aktivität von 34 spezifischen Genen in einer Meningeomprobe misst. In einem Validierungskohort mit 1.856 Meningeomen aus 12 Institutionen auf 3 Kontinenten sagte er das lokale Rezidiv nach 5 Jahren und das Gesamtüberleben besser vorher als der WHO-Grad-Standard von 2021. Er ist in der routinemäßigen klinischen Versorgung noch nicht weit verbreitet verfügbar.

Wie genau ist dieser Genexpressions-Test zur Vorhersage eines Meningeom-Rezidivs?

In einer Validierungskohorte von 1.856 Meningeomen aus 12 Einrichtungen erreichte der Test eine Fläche unter der Kurve von 0,81 für lokales Rezidiv und 0,80 für Gesamtüberleben nach 5 Jahren. Eine Fläche unter der Kurve von 0,5 entspricht dem Zufall, und 1,0 steht für eine perfekte Vorhersage. Er übertraf den Standard der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 2021.

Kann dieser Test vorhersagen, ob ich nach der Meningeom-Operation von einer Strahlentherapie profitieren werde?

In einer multizentrischen retrospektiven Kohorte profitierten Patienten mit ungünstigem Biomarker und ungünstigen chirurgischen Merkmalen von der postoperativen Strahlentherapie (Hazard-Ratio 0,54, 95 %-KI 0,37–0,78, P=0,0001), während diejenigen mit günstigen Merkmalen keinen Vorteil hatten (P=0,42). Der Test ist noch nicht Teil der routinemäßigen Versorgung; besprechen Sie daher Entscheidungen zur Strahlentherapie mit Ihrem Arzt.

Was bedeuten die Risikogruppen niedrig, intermediär und hoch für meine Prognose?

In einer multizentrischen retrospektiven Kohorte von 866 Meningeomen betrug die 5-jährige lokale rezidivfreie Überlebensrate 92,2 % für das niedrige Risiko, 72,6 % für das intermediäre Risiko und 19,4 % für das hohe Risiko. Das bedeutet, dass Patienten in der Gruppe mit niedrigem Risiko eine 92,2-%-Chance hatten, nach 5 Jahren lokal rezidivfrei zu bleiben, während Patienten mit hohem Risiko eine 19,4-%-Chance hatten.

Könnte dieser Test einige Patienten vor einer unnötigen Strahlentherapie bewahren?

In einer multizentrischen retrospektiven Kohorte reklassifizierte der Biomarker 52,0 % der Meningeome im Vergleich zu klinischen Kriterien, einschließlich einer Herabstufung von 21,3 % der Patienten mit intermediärem klinischem Risiko, die eine postoperative Strahlentherapie erhalten hätten. Die Forscher schlugen vor, dass das postoperative Management für 29,8 % der Patienten präzisiert hätte werden können. Der Test ist noch nicht Teil der routinemäßigen Versorgung.

Ist dieser Genexpressions-Test jetzt für Patienten mit Meningeom verfügbar?

Nein. Der beschriebene Genexpressions-Biomarker ist in der klinischen Praxis noch nicht weit verbreitet verfügbar und nicht Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung. Wenn bei Ihnen ein Meningeom diagnostiziert wurde, fragen Sie Ihren Arzt, ob eine molekulare Diagnostik Ihres Tumors nützliche Informationen für Ihren Behandlungsplan liefern könnte, und erkundigen Sie sich nach klinischen Studien.

Was sollte ich mit meinem Arzt besprechen, wenn ich ein vollständig entferntes Meningeom vom WHO-Grad 2 habe?

Fragen Sie Ihren Arzt über die Risiken und Vorteile der postoperativen Strahlentherapie im Vergleich zu einer engen Überwachung. In einer multizentrischen retrospektiven Kohorte profitierten primäre Meningeome vom WHO-Grad 2 mit vollständiger Entfernung ohne Biomarker-Stratifizierung nicht von der postoperativen Strahlentherapie, aber ungünstige Biomarker- und chirurgische Merkmale identifizierten diejenigen, die davon profitierten (Hazard-Ratio 0,33, 95 %-KI 0,14–0,76, P=0,009).

Ich habe ein vollständig entferntes Meningeom vom WHO-Grad 2 — wann sollte ich eine zweite Meinung dazu einholen, ob ich eine postoperative Strahlentherapie benötige?

Ein 34-Gen-Expressions-Biomarker identifiziert, welche Meningeome von einer postoperativen Strahlentherapie profitieren. Ungünstige Tumoren (intermediäres Risiko bei partieller Entfernung oder hohes Risiko bei beliebiger Entfernung) profitierten (HR 0,54), während günstige Tumoren keinen Vorteil hatten. Ohne Biomarker-Stratifizierung zeigten primäre Meningeome vom WHO-Grad 2 mit vollständiger Entfernung keinen Strahlentherapie-Nutzen, und das postoperative Management hätte für 29,8 % der Patienten präzisiert werden können. Da Entscheidungen zur Strahlentherapie bei vollständig entfernten Meningeomen vom Grad 2 umstritten sind, kann eine zweite Meinung helfen zu klären, ob Tests und Strahlentherapie angemessen sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in Nature Medicine veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen Austausch mit einem qualifizierten Gesundheitsdienstleister ersetzen.