Un nouveau test d'expression génique prédit les issues des méningiomes et les réponses à la radiothérapie mieux que les méthodes actuelles

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Comment la recherche a été menée
• Développement du biomarqueur à base d'expression génique
• Validation analytique : test de la fiabilité
• Validation clinique : test de la précision chez les patients réels
• Comparaison du biomarqueur avec d'autres systèmes de classification
• Prédiction des réponses à la radiothérapie
• Validation dans un essai clinique prospectif
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites : ce que l'étude n'a pas pu prouver
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Un biomarqueur à base d'expression de 34 gènes a prédit la récurrence et la survie des méningiomes mieux que la norme du grade de l'OMS 2021 dans une cohorte de validation de 1 856 tumeurs provenant de 12 établissements.
• Dans une cohorte rétrospective multicentrique, la liberté locale de récurrence à 5 ans était de 92,2 % pour le risque faible, de 72,6 % pour le risque intermédiaire et de 19,4 % pour le risque élevé.
• Dans cette cohorte, les patients présentant des caractéristiques biomarqueurs et chirurgicales défavorables ont bénéficié d'une radiothérapie postopératoire (rapport de cotes 0,54), tandis que les patients à pronostic favorable n'en ont pas bénéficié.
• Le biomarqueur a reclassifié 52,0 % des méningiomes par rapport aux critères cliniques et a suggéré que la prise en charge postopératoire pourrait être affinée pour 29,8 % des patients.
• Ce test n'est pas encore largement disponible dans la pratique clinique ; demandez à votre médecin concernant les tests moléculaires, les décisions relatives à la radiothérapie et les essais cliniques.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Les méningiomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes, représentant 39,7 % de toutes les tumeurs intracrâniennes primitives (tumeurs qui se développent dans le cerveau). Ces tumeurs sont les seules tumeurs cérébrales à être plus fréquentes chez les femmes, les patients noirs et les patients âgés. Ces groupes sont sous-représentés dans les essais cliniques sur les tumeurs cérébrales.

Les options de traitement des méningiomes se limitent principalement à la chirurgie et à la radiothérapie (curiethérapie). Les thérapies systémiques (médicaments qui circulent dans le flux sanguin) restent inefficaces ou expérimentales pour ce type de tumeur.

Historiquement, l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a classé les méningiomes en fonction de l'apparence des cellules tumorales observées au microscope. Ce système de classification prend en compte des caractéristiques telles que le nombre de mitoses (le nombre de cellules en division active). Les grades vont de 1 (le moins agressif) à 3 (le plus agressif).

La plupart des méningiomes grade 1 de l'OMS peuvent être traités efficacement par chirurgie ou radiothérapie. Cependant, de nombreux méningiomes grade 2 ou grade 3 résistent au traitement et provoquent des troubles neurologiques importants ainsi que le décès. Certains méningiomes grade 1 de l'OMS récidivent de manière imprévisible par rapport à leur apparence microscopique. D'autres méningiomes grade 2 ou grade 3 de l'OMS sont inattendument bien contrôlés par la chirurgie et la radiothérapie.

Cette incertitude a suscité des controverses sur la manière de classer le risque de méningiome et de traiter ces tumeurs. Deux essais cliniques de phase III — NRG BN-003 et EORTC 1308 — randomisent actuellement des patients atteints de méningiomes primitifs grade 2 de l'OMS. Les essais randomisent les patients soit vers une surveillance postopératoire (surveillance attentive), soit vers une radiothérapie postopératoire après résection macroscopique totale (ablation complète de la tumeur).

Les seules études prospectives multicentriques sur la radiothérapie des méningiomes ayant rapporté des données sont RTOG 0539 et EORTC 22042. Ces essais cliniques de phase II fournissent des données de sécurité et des résultats non randomisés basés sur des critères cliniques. Ces critères ne prédisent pas les réponses à la radiothérapie dans la plupart des études rétrospectives (études qui examinent les données passées des patients).

En 2021, l'OMS a révisé les critères de classification des méningiomes. Les nouveaux critères intègrent des mutations rares du promoteur TERT (changements génétiques spécifiques). Les nouveaux critères intègrent la délétion homozygote de CDKN2A/B (perte des deux copies d'un gène spécifique). Les nouveaux critères intègrent ces éléments aux côtés des caractéristiques microscopiques traditionnelles. Cette mise à jour reflète une compréhension croissante du paysage moléculaire des méningiomes issue de diverses études bioinformatiques.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs approches moléculaires pour classer les méningiomes. Celles-ci incluent le séquençage de l'ADN. Celles-ci incluent des analyses de variants du nombre de copies (CNV) (qui examinent les gains ou pertes de segments chromosomiques). Celles-ci incluent le séquençage de l'ARN. Celles-ci incluent le profilage de la méthylation de l'ADN (qui examine les marques chimiques sur l'ADN qui affectent l'activité des gènes). Des systèmes intégrés ont été proposés pour combiner les CNV, le statut CDKN2A/B, la méthylation de l'ADN et les caractéristiques microscopiques.

Il était inconnu lequel de ces divers systèmes de classification pourrait optimiser au mieux la stratification du risque ou prédire les réponses à la radiothérapie postopératoire pour les patients atteints de méningiomes.

La connaissance des voies biologiques sous-jacentes à divers cancers a permis de développer des biomarqueurs robustes d'expression génique ciblée. Ces biomarqueurs sont recommandés pour la stratification du risque et la prédiction de la réponse au traitement par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Une petite étude pilote a suggéré que le profilage de l'expression génique ciblée pourrait être utile pour la stratification du risque des méningiomes. Cependant, un biomarqueur d'expression génique optimisé — ainsi que sa validité analytique, sa validité clinique, sa généralisabilité et son impact potentiel sur la prise en charge postopératoire des méningiomes — étaient inconnus.

Comment la recherche a été menée

Les chercheurs ont utilisé les connaissances sur les voies biologiques sous-jacentes aux méningiomes issues d'études bioinformatiques précédentes. Ils ont développé un biomarqueur d'expression de 34 gènes pronostique pour les résultats cliniques dans une cohorte de découverte à institution unique (un groupe de patients utilisé pour développer le test).

Les chercheurs ont ensuite effectué la validation clinique et analytique du biomarqueur d'expression génique en utilisant des méningiomes indépendants issus d'une grande cohorte rétrospective multicentrique. Ils ont comparé les performances du biomarqueur à travers des systèmes de classification contemporains des méningiomes et des contextes cliniques en utilisant un total de 4 898 analyses bioinformatiques.

L'étude comprenait plusieurs groupes clés :

• Cohorte de découverte : 173 méningiomes utilisés pour développer le biomarqueur d'expression de 34 gènes et le score de risque
• Cohorte de validation analytique : 1 219 méningiomes provenant de 8 établissements, utilisés pour tester la reproductibilité et la fiabilité
• Cohorte de validation clinique rétrospective multicentrique : 866 méningiomes provenant de 6 établissements (572 échantillons congelés, 294 échantillons FFPE)
• Cohorte d'essai clinique prospectif : 103 méningiomes chez des patients inscrits à l'essai clinique RTOG 0539

Les chercheurs ont également fourni une validation indépendante et en aveugle pour les investigateurs du biomarqueur d'expression génique. Cela signifie que les chercheurs analysant les échantillons ne connaissaient pas les résultats cliniques des patients, ce qui permet d'éviter les biais.

Développement du biomarqueur d'expression génique

Le profilage ciblé de l'expression de 173 gènes dans 173 méningiomes de la cohorte de découverte a abouti à un biomarqueur d'expression de 34 gènes. Ce biomarqueur produit un score de risque continu compris entre 0 et 1. Les chercheurs ont converti ce score continu en groupes de risque discret faible, intermédiaire et élevé pour les analyses de Kaplan Meier (une méthode statistique permettant de mesurer la survie au fil du temps).

Le biomarqueur d'expression génique était bien réparti selon les localisations intracrâniennes des méningiomes (emplacements à l'intérieur du crâne) et les variants somatiques courts récurrents (mutations génétiques trouvées dans la tumeur). Le biomarqueur était pronostic pour la liberté locale de récurrence (LFFR, signifiant que la tumeur ne revenait pas à son site initial) et la survie globale (OS, signifiant la durée de vie des patients).

Le modèle du biomarqueur d'expression génique, le score de risque et les seuils ont été verrouillés et appliqués sans modification aux cohortes de validation rétrospectives et prospectives multicentriques provenant de 12 établissements. Le verrouillage du modèle signifie que les chercheurs ne l'ont pas modifié après avoir vu les résultats de la validation, ce qui permet d'éviter les biais.

Les gènes inclus dans le biomarqueur sont impliqués dans plusieurs fonctions cellulaires importantes :

• Cycle cellulaire et régulation épigénétique : CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Stabilité mitotique (division cellulaire appropriée) : KIF20A
• Gènes situés sur des CNV récurrents : LINC02593 sur le chromosome 1p, TMEM30B sur 14q, USF1 sur 1q, ARID1B sur 6q
• Gènes liés à l'immunité : CCL21, CD3E
• Marqueurs pronostiques précédemment identifiés dans le méningiome : PGR, IGF2, COL1A1

L'inspection des gènes composant le biomarqueur à travers l'architecture cellulaire des méningiomes issus du séquençage de l'ARN à cellule unique a révélé que certains gènes du biomarqueur sont enrichis dans les cellules du méningiome. D'autres gènes du biomarqueur sont exprimés par le microenvironnement tumoral (les cellules et structures normales entourant la tumeur).

Validation analytique : Test de la fiabilité

La validité analytique fait référence à la fiabilité avec laquelle un test produit les mêmes résultats dans différentes conditions. Les chercheurs ont établi la validité analytique en utilisant la cohorte de validation analytique multicentrique de 1 219 méningiomes provenant de 8 établissements.

Les chercheurs ont testé plusieurs conditions :

• Reproductibilité au fil du temps : Les conditions de test-retest ont généré des scores de risque d'expression génique concordants (cohérents)
• Reproductibilité entre les laboratoires : Différents centres ont généré des scores de risque d'expression génique concordants
• Échantillons congelés et FFPE appariés : Les méningiomes congelés et FFPE (fixés au formol, inclus dans la paraffine, une méthode courante de conservation des tissus) ont généré des scores de risque d'expression génique concordants
• Différentes approches de quantification : Les approches par séquençage de l'ARN et par microarrays étaient toutes deux exploitables et discriminantes pour les issues des méningiomes lorsqu'elles ont été utilisées pour évaluer la signature à 34 gènes

En ce qui concerne l'interopérabilité inter-plateformes (si différentes plateformes de test donnent le même résultat), les chercheurs ont identifié une limite. Le profilage de la méthylation de l'ADN n'a pu prédire le score de risque d'expression génique que de manière modérée. Cela signifie que les tests de méthylation de l'ADN ne constituent pas un substitut parfait du biomarqueur d'expression génique.

Validation clinique : Précision des tests chez les patients réels

Dans la cohorte de validation clinique multicentrique et rétrospective de 866 méningiomes provenant de 6 établissements, le biomarqueur d'expression génique a atteint un indice de concordance (c-index) de 0,78 pour la LFFR et de 0,78 pour la survie globale. Le c-index mesure la capacité d'un test à prédire les issues ; 0,5 correspond au hasard et 1,0 à une prédiction parfaite.

Le biomarqueur d'expression génique a permis de distinguer des groupes de risque faible, intermédiaire et élevé cliniquement pertinents. Les taux de LFFR à 5 ans étaient les suivants :

• Risque faible : 92,2 % (IC 95 % 88,3–96,2 %)
• Risque intermédiaire : 72,6 % (IC 95 % 67,8–77,8 %)
• Risque élevé : 19,4 % (IC 95 % 13,5–28,0 %)

Ces résultats signifient que les patients du groupe à faible risque avaient une probabilité de 92,2 % de ne pas présenter de récurrence locale à 5 ans. Les patients du groupe à risque élevé n'avaient qu'une probabilité de 19,4 % de ne pas présenter de récurrence locale à 5 ans.

Le biomarqueur d'expression génique est resté bien calibré dans les méningiomes des établissements individuels de validation clinique. Être bien calibré signifie que le risque prédit correspondait au risque observé réel.

Le biomarqueur d'expression génique était pronostique pour la LFFR et la survie globale dans plusieurs situations cliniques :

• Parmi les méningiomes se présentant dans un contexte primaire ou de récidive
• Après résection macroscopiquement totale (GTR, ablation complète) ou sous-totale (STR, ablation partielle)
• À travers les grades de l'OMS selon les critères histologiques (OMS 2016) ou les critères histologiques et moléculaires (OMS 2021)

Le biomarqueur d'expression génique est resté indépendamment pronostique dans l'analyse multivariée. L'analyse multivariée est une méthode statistique qui prend en compte plusieurs facteurs simultanément. L'analyse a intégré le contexte du méningiome (primaire ou récidivant), l'étendue de la résection et le grade de l'OMS.

Le biomarqueur d'expression génique était également pronostique pour la LFFR et la survie globale au sein des strates issues d'autres systèmes de classification moléculaire des méningiomes. Ces systèmes sont basés sur des sondes de méthylation de l'ADN, des groupes, sous-groupes ou familles, ou sur des types d'expression génique, un score intégré ou un grade intégré. Le biomarqueur d'expression génique est resté indépendamment pronostique dans les analyses multivariées intégrant chacun des 9 autres systèmes de classification des méningiomes.

Comparaison du biomarqueur avec d'autres systèmes de classification

Les chercheurs ont comparé le biomarqueur d'expression génique à 9 autres systèmes de classification des méningiomes. Ces systèmes sont basés sur des critères moléculaires, des critères moléculaires et histologiques, ou des critères de l'OMS. Les chercheurs ont utilisé des combinaisons par paires de modèles pour cette comparaison.

Le biomarqueur d'expression génique a fourni des informations pronostiques supplémentaires pour la LFFR et la survie globale en combinaison avec chacun des 9 autres systèmes testés. Aucun autre système de classification des méningiomes n'a fourni d'informations pronostiques supplémentaires pour la LFFR en combinaison avec le biomarqueur d'expression génique. Seul le grade OMS 2021 a fourni des informations pronostiques supplémentaires pour la survie globale.

Le biomarqueur d'expression génique a obtenu le score d'erreur de Brier le plus bas dans le temps pour la LFFR à travers les systèmes de classification des méningiomes. Le score de Brier mesure la précision des prédictions probabilistes ; un score plus faible signifie une meilleure précision. Le biomarqueur d'expression génique a obtenu un score d'erreur comparable à celui du grade OMS 2021 et du grade intégré dans le temps pour la survie globale.

Le biomarqueur d'expression génique a obtenu la plus haute aire sous la courbe (AUC) à 5 ans pour le LFFR (0,81) et la survie globale (0,80) parmi les systèmes de classification des méningiomes. L'AUC est une mesure de la capacité d'un test à distinguer les patients qui auront ou non un résultat spécifique.

L'amélioration de l'AUC par rapport au système suivant le mieux performant (grade intégré) était de +0,07 pour le LFFR (IC 95 % 0,02–0,12, P<0,001). L'amélioration par rapport à la norme actuelle des soins (grade OMS 2021) était de +0,11 pour le LFFR (IC 95 % 0,07–0,17, P<0,001). Une valeur P inférieure à 0,001 signifie qu'il y a moins d'une chance sur 1 000 que ce résultat soit dû au hasard.

Pour traduire ces résultats en pratique clinique, les chercheurs ont généré des nomogrammes. Les nomogrammes sont des outils visuels qui prévoient la probabilité d'un résultat spécifique. Ces nomogrammes prévoient le LFFR ou la survie globale à 5 ans en fonction du score de risque d'expression génique du méningiome, du contexte (primaire ou récurrent), de l'étendue de la résection et du grade OMS.

Prédiction des réponses à la radiothérapie

Les chercheurs ont cherché à intégrer le biomarqueur d'expression génique dans un cadre clinique conforme aux directives contemporaines du National Comprehensive Cancer Network et de l'European Association of Neuro-Oncology (EANO). Les chercheurs ont stratifié les méningiomes traités par monothérapie chirurgicale (chirurgie seule). Les chercheurs ont stratifié les méningiomes dans la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective. Ils ont stratifié selon l'étendue de la résection et le score de risque d'expression génique.

Cette stratification a donné lieu à une gamme de sous-groupes cliniques couvrant tout le spectre du risque de récidive. Le LFFR à 5 ans variait de 96,1 % pour les méningiomes à faible risque d'expression génique avec une résection complète (GTR) à 9,8 % pour les méningiomes à haut risque d'expression génique avec une résection sous-totale (STR).

Sur la base de ces strates combinées de biomarqueurs et chirurgicales, les chercheurs ont distingué les méningiomes favorables et défavorables :

• Favorables : Faible risque d'expression génique avec n'importe quelle résection, ou risque intermédiaire d'expression génique avec une résection complète (GTR)
• Défavorables : Risque intermédiaire d'expression génique avec une résection sous-totale (STR), ou haut risque d'expression génique avec n'importe quelle résection

En pratique clinique, les méningiomes présentant des caractéristiques histologiques défavorables ou une STR sont souvent traités par radiothérapie postopératoire sur la base de données rétrospectives. NRG BN-003 et EORTC 1308 représentent des études prospectives importantes sur la radiothérapie pour les méningiomes. Cependant, ces essais ont été initiés avant le développement de biomarqueurs pour la stratification du risque de méningiome. Ces essais n'intègrent pas de biomarqueurs qui pourraient potentiellement élucider les réponses à la radiothérapie postopératoire.

Dans la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective, le biomarqueur d'expression génique est resté pronostique pour les résultats des méningiomes primaires chez les patients recevant une radiothérapie postopératoire fractionnée. La radiothérapie fractionnée signifie que le rayonnement est administré en plusieurs petites doses plutôt qu'en une seule dose importante. Le biomarqueur était également pronostique chez les patients atteints de méningiomes primaires de grade 2 OMS avec GTR qui auraient pu être éligibles à NRG BN-003 ou EORTC 1308.

Cependant, en l'absence de stratification par biomarqueur, les méningiomes primaires de grade 2 OMS avec GTR n'ont pas bénéficié de la radiothérapie postopératoire dans la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective. Cela signifie que sans le biomarqueur, les médecins ne pouvaient pas dire quels patients bénéficieraient de la radiothérapie.

Pour déterminer si le biomarqueur d'expression génique pouvait prédire les réponses des méningiomes à la radiothérapie, les chercheurs ont stratifié les méningiomes primaires de grade 2 OMS en fonction de critères de biomarqueurs et chirurgicaux favorables ou défavorables. Les résultats ont montré :

• Méningiomes primaires de grade 2 OMS défavorables : Ont bénéficié de la radiothérapie postopératoire (HR 0,33, IC 95 % 0,14–0,76, P=0,009)
• Méningiomes primaires de grade 2 OMS favorables : N'ont pas bénéficié de la radiothérapie postopératoire (P=0,88)

Un rapport de hazards (HR) de 0,33 signifie que les patients du groupe défavorable ayant reçu une radiothérapie avaient un risque de récidive réduit de 67 % par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de radiothérapie.

Les chercheurs ont ensuite appliqué les mêmes strates de biomarqueurs et chirurgicales à tous les grades OMS dans la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective. Ils ont utilisé l'appariement par score de propension basé sur le score de risque d'expression génique, l'étendue de la résection et le grade OMS. L'appariement par score de propension est une technique statistique qui crée des groupes de patients comparables. Les résultats ont montré :

• Méningiomes défavorables : Ont bénéficié de la radiothérapie postopératoire (HR 0,54, IC 95 % 0,37–0,78, P=0,0001)
• Méningiomes favorables : N'ont pas bénéficié de la radiothérapie postopératoire (P=0,42)

RTOG 0539 était un essai prospectif multicentrique de phase II qui a inclus des patients atteints de méningiomes provenant de 78 établissements. L'essai a assigné les patients à 3 groupes de risque clinique :

1. Risque clinique faible : Méningiomes primaires de grade 1 de l'OMS après toute résection
2. Risque clinique intermédiaire : Méningiomes récurrents de grade 1 de l'OMS après toute résection, ou méningiomes primaires de grade 2 de l'OMS après résection totale (GTR)
3. Risque clinique élevé : Méningiomes de grade 3 de l'OMS après toute résection, méningiomes récurrents de grade 2 de l'OMS après toute résection, et méningiomes primaires de grade 2 de l'OMS après résection sous-totale (STR)

Les patients à risque clinique intermédiaire et élevé inclus dans l'étude RTOG 0539 ont reçu une radiothérapie postopératoire. Les patients à faible risque clinique ont bénéficié d'une surveillance postopératoire (surveillance active).

Afin de déterminer comment le biomarqueur d'expression génique pourrait potentiellement affiner la prise en charge postopératoire, les chercheurs ont attribué les méningiomes de la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective aux groupes de risque clinique de l'étude RTOG 0539. Ils ont ensuite comparé ces attributions aux groupes de risque basés sur le biomarqueur d'expression génique.

Le biomarqueur d'expression génique a amélioré la discrimination des résultats des méningiomes entre les groupes cliniques utilisés pour la stratification de la radiothérapie postopératoire dans l'étude RTOG 0539. Le biomarqueur a reclassifié 52,0 % des méningiomes par rapport aux critères cliniques. Cela comprenait un abaissement du grade (downstaging) pour 21,3 % des patients à risque clinique intermédiaire qui auraient reçu une radiothérapie postopératoire dans le cadre de l'étude RTOG 0539. L'abaissement du grade signifie que le biomarqueur a identifié ces patients comme étant à plus faible risque que ne le suggéraient les critères cliniques.

Les chercheurs ont utilisé des strates de biomarqueur favorables et défavorables, ainsi que des strates chirurgicales, qui prédisent les réponses à la radiothérapie. Ces données suggèrent que la prise en charge postopératoire aurait pu être affinée pour 29,8 % des patients de la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective. Cela est comparé aux critères cliniques de l'étude RTOG 0539.

Validation dans un essai clinique prospectif

Les chercheurs ont réalisé une validation indépendante et en aveugle de l'investigateur du biomarqueur d'expression génique en utilisant des méningiomes et des données cliniques collectés de manière prospective auprès de patients inscrits dans l'étude RTOG 0539 elle-même. Cette cohorte prospective comprenait 103 patients.

Par rapport aux groupes de risque clinique utilisés pour attribuer les patients à la radiothérapie postopératoire ou à la surveillance postopératoire dans cette étude, le biomarqueur d'expression génique a reclassifié 39,8 % des méningiomes de l'étude RTOG 0539. Cela comprenait un abaissement du grade pour 30,3 % des patients à risque clinique intermédiaire qui ont reçu une radiothérapie postopératoire.

Le biomarqueur d'expression génique était pronostic pour la survie sans progression (SSP, c'est-à-dire le temps avant la croissance ou le retour de la tumeur) et la survie globale (SG) chez les patients de l'étude RTOG 0539. Le biomarqueur était bien calibré avec des taux de SSP à 5 ans de :

• Risque faible : 92,0 %
• Risque intermédiaire : 76,5 %
• Risque élevé : 38,6 %

De plus, le biomarqueur d'expression génique est resté indépendamment pronostic dans une analyse multivariée intégrant le contexte du méningiome (primaire ou récurrent), l'étendue de la résection et le grade de l'OMS en utilisant les données de l'étude RTOG 0539.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients

Les chercheurs ont utilisé le profilage ciblé de l'expression génique pour développer et valider un biomarqueur polygénique (un test qui examine plusieurs gènes). Le biomarqueur polygénique fournit des informations supplémentaires sur les résultats des méningiomes par rapport à d'autres systèmes de classification. Cela inclut la prédiction des réponses à la radiothérapie postopératoire.

Le biomarqueur d'expression génique est indépendamment pronostic dans tous les contextes cliniques, histologiques et moléculaires testés. Cela inclut le grade de l'OMS 2021, qui est la norme actuelle de soins.

Lorsqu'il est intégré aux groupes de risque clinique définis par des essais contemporains conformes aux lignes directrices consensuelles du National Comprehensive Cancer Network et de l'EANO, le biomarqueur d'expression génique permet potentiellement d'affiner la prise en charge postopératoire pour 29,8 % des patients.

Le profilage de la méthylation de l'ADN, l'analyse des CNV, le séquençage de l'ADN et le séquençage de l'ARN ont amélioré la compréhension de la biologie des méningiomes. Des analyses bioinformatiques non supervisées associées à des approches mécanistiques et fonctionnelles ont identifié des groupes moléculaires et des sous-groupes de méningiomes présentant des moteurs biologiques distincts, des vulnérabilités thérapeutiques et des résultats cliniques. Les modèles bioinformatiques supervisés intégrant les critères d'évaluation cliniques ont affiné la stratification du risque de récurrence locale des méningiomes.

Le biomarqueur d'expression génique rapporté ici fournit des informations pronostiques supplémentaires pour la récurrence locale et la survie globale lorsqu'il est combiné à tous les systèmes de classification moléculaire des méningiomes non supervisés ou supervisés testés. Ces résultats sont concordants avec des analyses pan-cancéreuses examinant l'expression génique, les CNV, le profilage de la méthylation de l'ADN, l'expression protéique et les données de séquençage de l'ADN chez 10 884 patients. Ces analyses pan-cancéreuses suggèrent que l'expression génique encode la plus grande quantité d'informations pronostiques à travers les types de cancer.

Les efforts visant à réduire la classification moléculaire des méningiomes à un ou plusieurs marqueurs immunohistochimiques (tests qui détectent des protéines spécifiques dans les tissus) n'ont jusqu'à présent pas été reproductibles. Ces biomarqueurs d'expression protéique qualitatifs ou semi-quantitatifs peuvent ne pas capturer pleinement le signal quantitatif d'un score de risque continu basé sur l'expression génique.

Les indications actuelles de la radiothérapie postopératoire pour les patients atteints de méningiomes sont controversées. Cela est particulièrement vrai pour les patients atteints de méningiomes primaires de grade 2 de l'OMS qui sont randomisés entre une surveillance postopératoire et une radiothérapie postopératoire dans les essais NRG BN-003 et EORTC 1308 après résection grossiste totale (GTR).

Des séries rétrospectives contradictoires ont rapporté de manière variable un bénéfice ou aucun bénéfice de la radiothérapie dans ce contexte. Cela a alimenté le débat et inspiré ces essais cliniques internationaux de phase III sur la radiothérapie pour les patients atteints de méningiomes.

Le biomarqueur d'expression génique rapporté ici améliore la stratification du risque pour les méningiomes primaires de grade 2 de l'OMS. Le biomarqueur peut identifier les méningiomes de grade 2 de l'OMS à pronostic favorable où la radiothérapie postopératoire pourrait être sûrement omise au profit d'une surveillance rapprochée.

Le biomarqueur d'expression génique identifie également les méningiomes primaires de grade 1 de l'OMS avec un risque élevé de récurrence. La plupart des méningiomes sont de grade 1 de l'OMS et sont souvent considérés comme bénins. Cependant, les chercheurs ont constaté que 6,4 % des méningiomes primaires de grade 1 de l'OMS dans la cohorte multicentrique de validation clinique rétrospective étaient classés à haut risque d'expression génique.

Limites : Ce que l'étude n'a pas pu prouver

Les interactions fonctionnelles entre les gènes inclus dans le biomarqueur sont incomplètement comprises. Le biomarqueur comprend un ARN long non codant (un type d'ARN qui ne code pas pour des protéines). Les interactions entre les types cellulaires dans les méningiomes sont également incomplètement comprises. Les relations de ces gènes avec les variantes histologiques des méningiomes ne sont pas entièrement connues.

L'étude était principalement rétrospective, ce qui signifie qu'elle a examiné les données passées des patients. La validation prospective était limitée à 103 patients de l'essai RTOG 0539. De plus grandes études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Les chercheurs notent que le profilage de la méthylation de l'ADN n'a pu prédire le score de risque d'expression génique qu'à un degré modéré. Cela signifie que les tests de méthylation de l'ADN ne sont pas un substitut parfait au biomarqueur d'expression génique.

L'étude n'a pas comparé directement le biomarqueur d'expression génique à la norme actuelle des soins dans un essai randomisé prospectif. Un tel essai serait nécessaire pour prouver définitivement que l'utilisation du biomarqueur améliore les résultats des patients.

Recommandations pour les patients

Si vous ou un proche avez reçu un diagnostic de méningiome, voici les points clés à discuter avec votre équipe médicale :

1. Demandez des tests moléculaires : Le biomarqueur d'expression génique décrit dans cette étude n'est pas encore largement disponible dans la pratique clinique. Demandez à votre médecin si les tests moléculaires de votre tumeur pourraient fournir des informations utiles pour votre plan de traitement.
2. Discutez des décisions concernant la radiothérapie : Si vous avez un méningiome de grade 2 de l'OMS qui a été complètement retiré, demandez à votre médecin les risques et les avantages de la radiothérapie postopératoire par rapport à une surveillance rapprochée. Cette étude suggère que certains patients peuvent bénéficier de la radiothérapie tandis que d'autres non.
3. Recherchez des soins spécialisés : Les méningiomes sont des tumeurs complexes. Envisagez de consulter dans un centre spécialisé dans les tumeurs cérébrales et disposant d'accès aux essais cliniques.
4. Demandez des essais cliniques : Les essais NRG BN-003 et EORTC 1308 sont en cours. Demandez à votre médecin si vous pourriez être éligible à ces essais ou à d'autres.
5. Comprenez votre groupe de risque : Si les tests moléculaires sont disponibles, demandez à votre médecin d'expliquer dans quel groupe de risque votre tumeur se situe et ce que cela signifie pour votre pronostic et vos options de traitement.

Le biomarqueur d'expression génique ne fait pas encore partie des soins cliniques de routine. Cependant, cette recherche représente une étape importante vers un traitement plus personnalisé pour les patients atteints de méningiomes. La capacité de prédire quels patients bénéficieront de la radiothérapie pourrait épargner à certains patients un traitement inutile et ses effets secondaires, tout en garantissant que d'autres reçoivent le traitement dont ils ont besoin.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce qu'un biomarqueur d'expression de 34 gènes pour les méningiomes ?

Il s'agit d'un test moléculaire qui mesure l'activité de 34 gènes spécifiques dans un échantillon de méningiome. Dans une cohorte de validation de 1 856 méningiomes provenant de 12 établissements sur 3 continents, il a permis de prédire la récidive locale à 5 ans et la survie globale avec une meilleure précision que la norme du grade de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2021. Il n'est pas encore largement disponible dans les soins cliniques de routine.

Quelle est la précision de ce test d'expression génique pour prédire la récurrence des méningiomes ?

Dans une cohorte de validation de 1 856 méningiomes provenant de 12 établissements, le test a atteint une aire sous la courbe (AUC) à 5 ans de 0,81 pour la récurrence locale et de 0,80 pour la survie globale. Une aire sous la courbe de 0,5 correspond au hasard pur et de 1,0 à une prédiction parfaite. Il a surpassé la norme du grade de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2021.

Ce test peut-il indiquer si je bénéficierai d'une radiothérapie après une chirurgie pour méningiome ?

Dans une cohorte rétrospective multicentrique, les patients présentant des caractéristiques biomarqueurs et chirurgicales défavorables ont bénéficié d'une radiothérapie postopératoire (rapport de cotes 0,54, IC à 95 % 0,37–0,78, P=0,0001), tandis que ceux présentant des caractéristiques favorables n'en ont pas bénéficié (P=0,42). Le test ne fait pas encore partie des soins de routine ; discutez donc des décisions concernant la radiothérapie avec votre médecin.

Que signifient les groupes de risque faible, intermédiaire et élevé pour mon pronostic ?

Dans une cohorte rétrospective multicentrique de 866 méningiomes, la liberté de récurrence locale à 5 ans était de 92,2 % pour le risque faible, de 72,6 % pour le risque intermédiaire et de 19,4 % pour le risque élevé. Cela signifie que les patients du groupe à faible risque avaient une chance de 92,2 % de ne pas présenter de récurrence locale à 5 ans, tandis que les patients à risque élevé avaient une chance de 19,4 %.

Ce test pourrait-il épargner à certains patients une radiothérapie inutile ?

Dans une cohorte rétrospective multicentrique, le biomarqueur a reclassé 52,0 % des méningiomes par rapport aux critères cliniques, y compris un abaissement de grade pour 21,3 % des patients à risque clinique intermédiaire qui auraient reçu une radiothérapie postopératoire. Les chercheurs ont suggéré que la prise en charge postopératoire aurait pu être affinée pour 29,8 % des patients. Le test ne fait pas encore partie des soins de routine.

Ce test d'expression génique est-il actuellement disponible pour les patients atteints de méningiome ?

Non. Le biomarqueur d'expression génique décrit n'est pas encore largement disponible dans la pratique clinique et ne fait pas partie des soins cliniques de routine. Si vous avez reçu un diagnostic de méningiome, demandez à votre médecin si les tests moléculaires sur votre tumeur pourraient fournir des informations utiles pour votre plan de traitement, et renseignez-vous sur les essais cliniques.

Que dois-je discuter avec mon médecin si j'ai un méningiome grade 2 de l'OMS qui a été complètement retiré ?

Demandez à votre médecin les risques et les avantages d'une radiothérapie postopératoire par rapport à une surveillance rapprochée. Dans une cohorte rétrospective multicentrique, les méningiomes primaires grade 2 de l'OMS avec ablation complète n'ont pas bénéficié d'une radiothérapie postopératoire sans stratification par biomarqueur, mais des caractéristiques biomarqueurs et chirurgicales défavorables ont permis d'identifier ceux qui en ont bénéficié (rapport de cotes 0,33, IC à 95 % 0,14–0,76, P=0,009).

J'ai un méningiome grade 2 de l'OMS qui a été complètement retiré — quand devrais-je chercher un deuxième avis sur la nécessité d'une radiothérapie postopératoire ?

Un biomarqueur d'expression de 34 gènes identifie les méningiomes qui bénéficient d'une radiothérapie postopératoire. Les tumeurs défavorables (risque intermédiaire avec ablation partielle, ou risque élevé avec toute ablation) ont bénéficié du traitement (HR 0,54), tandis que les tumeurs favorisées n'en ont pas bénéficié. Sans stratification par biomarqueur, les méningiomes primaires grade 2 de l'OMS avec ablation complète n'ont montré aucun bénéfice de la radiothérapie, et la prise en charge postopératoire aurait pu être affinée pour 29,8 % des patients. Les décisions concernant la radiothérapie pour les méningiomes grade 2 complètement retirés étant controversées, un deuxième avis peut aider à clarifier si le test et la radiothérapie sont appropriés. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches publiées dans Nature Medicine. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer la consultation avec un professionnel de santé qualifié.