Nasenspray-Behandlungen bei Morbus Parkinson: Was klinische Studien zeigen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum die Nasalverabreichung bei Morbus Parkinson wichtig ist
• Wie diese Übersicht durchgeführt wurde
• Management motorischer Symptome
• Intranasales Apomorphin
• Intranasale humane neuronale Stammzellen
• Management kognitiver und nicht-motorischer Symptome
• Intranasales Insulin
• Intranasales NeuroEPO (rekombinantes Erythropoetin)
• Intranasales Rivastigmin
• Neuroprotektion und Reduktion von oxidativem Stress
• Intranasales Cholecystokinin
• Intranasales Glutathion
• Spezifisches Management nicht-motorischer Symptome
• Intranasales Ipratropiumbromid
• Intranasales Desmopressin
• Gesamte Nebenwirkungen über alle Studien hinweg
• Diskussion und klinische Implikationen
• Einschränkungen
• Empfehlungen und künftige Richtungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die intranasale Verabreichung kann die Blut-Hirn-Schranke umgehen, was zu einem schnelleren Wirkungseintritt, einer geringeren systemischen Belastung und der Eignung für die tägliche Anwendung bei Morbus Parkinson führt.
• In einer Studie reduzierte intranasales Apomorphin die täglichen Off-Zeiten von 5,37 auf 0,56 Stunden, mit einem mittleren Wirkungseintritt nach 8,25 Minuten und einer Wirkdauer von 57,5 Minuten.
• In einer Studie mit 15 Patienten im mittleren Krankheitsstadium erhöhte eine einzelne intranasale Dosis von 200 mg Glutathion die Gehirnglutathionspiegel signifikant zwischen 16 und 60 Minuten.
• Die häufigste Nebenwirkung in den Studien war eine milde, vorübergehende Reizung der Nase oder des Rachens, die kein Absetzen der Behandlung erforderte.
• Die meisten intranasalen Parkinson-Therapien befinden sich noch im Stadium klinischer Studien; größere, länger angelegte, placebokontrollierte Studien sind erforderlich, bevor eine breite Anwendung erfolgen kann.

Hintergrund: Warum die nasale Verabreichung für Morbus Parkinson wichtig ist

Morbus Parkinson (MP) ist eine progressive neurologische Erkrankung. Sie äußert sich primär durch motorische Symptome wie Bradykinesie (verlangsamte Bewegung), Rigor, Tremor und posturale Instabilität. Eine Gruppe nicht-motorischer Symptome spielt ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Krankheitslast. Zu diesen nicht-motorischen Symptomen gehört die autonome Dysfunktion, also Probleme mit automatischen Körperfunktionen wie Blutdruck und Verdauung. Zu den nicht-motorischen Symptomen gehören auch Verhaltensänderungen.

Der progressive Verlust dopaminerger Neuronen (Nervenzellen, die Dopamin produzieren) in der Substantia nigra (einer tief im Gehirn gelegenen Region) führt zu einem Dopaminmangel im Striatum. Dieser Mangel wird weithin als das primäre pathologische Zeichen von Morbus Parkinson anerkannt.

Aktuelle Behandlungen wie orales Levodopa und Dopamin-Agonisten haben das klinische Management verändert. Diese Behandlungen weisen jedoch Einschränkungen in ihren pharmakokinetischen Profilen (wie der Körper den Wirkstoff verarbeitet) auf. Zu diesen Einschränkungen gehören variable Absorption und verzögerter Wirkungseintritt, was bedeutende Herausforderungen darstellt, die durch neue Formulierungen verbessert werden könnten.

Aufgrund dieser Herausforderungen haben alternative Arzneimittelverabreichungsmethoden erhebliches Interesse geweckt. Die Oberfläche des Riechepithels ist gering, und das verabreichbare Volumen ist niedrig. Das Riechepithel ist die Auskleidung im Inneren der Nase, die am Geruchssinn beteiligt ist. Die intranasale Verabreichung ist ein vielversprechender Weg für Parkinson-Therapien. Dies liegt daran, dass sie die Blut-Hirn-Schranke über die olfaktorischen und trigeminalen Nervenbahnen umgehen kann.

Dieser Weg kann im Vergleich zu herkömmlichen oralen oder injizierbaren Darreichungsformen eine schnelle Arzneimittelabsorption, einen schnelleren Wirkungseintritt und eine geringere systemische Belastung bieten. Eine geringere systemische Belastung bedeutet, dass weniger des Wirkstoffs im gesamten Körper zirkuliert. Sie ist auch für die tägliche Anwendung geeignet. Neben bekannten intranasalen Lösungen gibt es verschiedene Formulierungen wie mukoadhäsive Mittel (Substanzen, die an der Nasenschleimhaftung haften), Nanopartikel, Gele und lipidbasierte Systeme.

Diese Eigenschaften sind im Kontext von Morbus Parkinson günstig. Ein schnellerer Wirkungseintritt während „Off“-Phasen (Zeiträume, in denen Parkinson-Symptome trotz Medikation zurückkehren) und die Reduktion systemischer Effekte können das Patientenoutcome verbessern.

Durchführung dieser Übersicht

Diese Übersicht wurde durchgeführt, um die aktuellen klinischen Erkenntnisse zur intranasalen Arzneimittelverabreichung bei der Behandlung von Morbus Parkinson zu bewerten. Die Autoren stellten die Frage, ob die intranasale Verabreichung eine bessere Applikationsmethode als konventionelle Therapien sein kann.

Die Übersicht fasst die wichtigsten Erkenntnisse zur klinischen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von intranasal verabreichten Wirkstoffen zusammen. Diese Wirkstoffe reichen von dopaminergen Medikamenten wie Apomorphin bis hin zu neuartigen Ansätzen einschließlich Insulin, Glutathion, Erythropoietin und zellbasierten Therapien.

Für diese Übersicht durchsuchten die Autoren die Datenbanken PubMed, Web of Science, Scopus und Google Scholar mit relevanten Suchbegriffen. Die Suche ergab 2.103 Treffer, von denen 23 zum Thema gehörten.

Die Übersicht kategorisiert die Studien in vier Bereiche:

1. Management motorischer Symptome
2. Management kognitiver und anderer nicht-motorischer Symptome
3. Neuroprotektion und Reduktion von oxidativem Stress
4. Spezifisches Management nicht-motorischer Symptome

Management motorischer Symptome

Zu den motorischen Symptomen des Morbus Parkinson gehören Ruhetremor, Rigor, Bradykinese (verlangsamte Bewegung) und der Verlust von Haltungsreflexen. Diese Symptome schränken die Patienten mit Morbus Parkinson in ihrer täglichen Aktivität ein. Der Einsatz eines schnell- oder langwirksamen Wirkstoffs kann die Lebensqualität von Patienten mit Morbus Parkinson verbessern.

Intranasales Apomorphin

Apomorphin ist ein kurz wirksamer Agonist an D1- und D2-ähnlichen Rezeptoren (ein Medikament, das Dopaminrezeptoren aktiviert). Apomorphin verursacht dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Hypotonie (verringerter Muskeltonus) sowie Reaktionen an der Applikationsstelle. Diese Nebenwirkungen können zum Abbruch der Behandlung führen.

Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit von intranasalem Apomorphin untersucht:

Studie 1: Intranasales versus subkutanes Apomorphin. In einer Studie, die intranasales und subkutanes (unter die Haut) Apomorphin verglich, zeigte intranasales Apomorphin eine Bioverfügbarkeit (den Anteil des Wirkstoffs, der in den Blutkreislauf gelangt) von 45 % im Vergleich zur subkutanen Verabreichung. Die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung („On“) und die Dauer der Wirkung waren zwischen den intranasalen und subkutanen Applikationswegen vergleichbar. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern oder klinischen Ergebnissen zwischen den beiden Applikationsmethoden beobachtet.

Studie 2: Verbesserung der motorischen UPDRS-Punktzahl. In einer anderen Studie verbesserte intranasales Apomorphin die motorischen Punktzahlen der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) im Vergleich zum Ausgangswert (P < 0,04). Die mittlere Latenzzeit bis zur Wirkung betrug 11 Minuten. Die Wirkdauer lag bei 50 Minuten. Zwischen 72 % und 81 % der Dosen wurden als wirksam eingestuft, im Vergleich zu 3 % bis 22 % für das Placebo. Die Zeit in den „Off“-Phasen pro Tag wurde durch Apomorphin und Trimethobenzamid reduziert (P = 0,02). Die Punktzahlen nach dem Tapping-Test und Webster verbesserten sich in einer Behandlungsgruppe (P < 0,04). Tagebuchbasierte Messungen der Wirkstärke und des Anteils wirksamer Dosen waren signifikant besser als beim Placebo (P = 0,01 bis 0,03).

Studie 3: Phase-II-Studie zu inhaliertem Apomorphin. Eine klinische Phase-II-Studie zu inhaliertem Apomorphin zeigte eine signifikante Verbesserung der UPDRS-3-Punktzahlen im Vergleich zum Placebo (26,8 gegenüber 14,9; least-squares-Mittelwert-Differenz 11,6, P = 0,016). Ein höherer Anteil der mit Apomorphin behandelten Patienten wechselte von „Off“ zu „On“ im Vergleich zum Placebo (81,3 % gegenüber 46,7 %, P = 0,025). Die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung („On“) war bei Apomorphin numerisch kürzer und die Dauer der Wirkung länger, doch diese Unterschiede waren nicht statistisch signifikant (P = 0,461). Es wurden keine dosisabhängigen Effekte beobachtet. Inhaliertes Apomorphin kann eine gute Alternative zur intermittierenden subkutanen Injektion sein.

Studie 4: Dosisabhängige Wirksamkeit. Eine weitere Studie mit inhaliertem Apomorphin zeigte eine dosisabhängige Wirksamkeit beim Anteil der Patienten, die von „Off“ zu „On“ wechselten (0 % bei 0,2 mg, 50 % bei 0,5 mg, 33,3 % bei 0,8 mg) im Vergleich zu 16,7 % für das Placebo. Die Dauer der Wirkung („On“) reichte von 0 bis 40 Minuten für Apomorphin gegenüber 20 Minuten für das Placebo. Die UPDRS-3-Punktzahlen für die oberen Extremitäten deuteten auf eine Verbesserung bei 0,8 mg hin. Allerdings erreichten keine der Ergebnisse, einschließlich des Anteils des Wechsels zu „On“, der Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung, der Dauer der Wirkung oder des Anteils der Patienten, die „On“ oder „teilweise On“ erreichten, statistische Signifikanz. Inhaliertes Apomorphin ist sicher und gut verträglich, doch die Wirksamkeit bei diesen Dosen war begrenzt.

Studie 5: Dreiteilige Phase-I-Studie. In einer dreiteiligen Phase-I-Studie an Patienten mit Morbus Parkinson reduzierte die Inhalation von Apomorphin die MDS-UPDRS-III-Punktzahlen nach 10 Minuten im Vergleich zum Placebo: 10,7 (2 mg), 12,8 (3 mg) und 10,3 (4 mg) gegenüber 4,8 für das Placebo. Der Anteil der Patienten, die innerhalb von 45 Minuten ein vollständiges „On“ erreichten, lag bei 17 % (2 mg), 50 % (3 mg) und 83 % (4 mg) gegenüber 0 % für das Placebo. Diese Intervention scheint schnell zu wirken und gut verträglich zu sein. In dieser Studie wurde Apomorphin rasch absorbiert, mit einer medianen Tmax (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration) von 1 bis 2 Minuten. Bei 4 mg zeigten die MDS-UPDRS-III-Punktzahlen mittlere Reduktionen um 6,8 Punkte nach 10 Minuten und um 6,1 Punkte nach 30 Minuten nach der Gabe. In der Cross-over-Studie erreichten 50 % der Patienten nach 4 mg Apomorphin nach 10 Minuten ein „On“, im Vergleich zu 0 % für das Placebo.

Studie 6: Reduktion der Off-Phasen. In der letzten Studie reduzierte intranasales Apomorphin die mittlere tägliche Dauer der Off-Phasen signifikant von 5,37 im Ausgangswert auf 0,56, im Vergleich zu 0,72 bei der subkutanen Verabreichung. Die mittlere Einsetzzeit betrug 8,25 Minuten, und die mittlere Dauer der Reaktion lag bei 57,5 Minuten. Die UPDRS-motorischen Punktzahlen verbesserten sich, insbesondere für Bradykinese und Rigor, ohne dass Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen) zunahmen. Die Reduktion der Off-Phasen war gegenüber dem Ausgangswert nahezu signifikant (P < 0,0679) und begünstigte die intranasale gegenüber der subkutanen Applikation (P < 0,069).

Intranasale humane neuronale Stammzellen

In dieser Studie war intranasales humanes neuronales Stammzellpräparat ANGE-S003 gut verträglich, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder MRT-Abnormalitäten. Funktionelle Verbesserungen traten ab dem 3. Monat auf, erreichten im 6. Monat ihren Höhepunkt und hielten bis zum 12. Monat an.

Die mittlere Reduktion des Gesamtscors im MDS-UPDRS betrug nach 6 Monaten 19,9 Punkte (P < 0,001), unabhängig von der Dosis. Dies deutet auf eine anhaltende symptomatische Verbesserung bei fortgeschrittener Morbus Parkinson hin.

Eine vielversprechende präklinische Studie untersuchte die magnetisch gesteuerte intranasale Verabreichung (MTCD) von alginatebeschichteten, nanopartikelmarkierten humanen olfaktorischen Ektomesenchymstammzellen (OE-MSCs) in einem 6-Hydroxydopamin-induzierten Morbus Parkinson-Rattenmodell. MTCD verbesserte die Lieferung der Stammzellen, die motorische Leistungsfähigkeit, das Überleben dopaminerger Neuronen und die Hochregulierung des Dopamin-Transporters (DAT), Nurr1 sowie des paired-like Homeodomain-Transkriptionsfaktors 3 (TH). Die MRT-Verfolgung bestätigte eine robuste Zielgenauigkeit (P < 0,0001) bei erhaltener Zelllebensfähigkeit. Diese Ergebnisse unterstreichen MTCD als vielversprechende, nicht-invasive therapeutische Strategie für zukünftige Studien bei Morbus Parkinson.

Management kognitiver und nicht-motorischer Symptome

Depression, Apathie, Angststörungen, Schlafstörungen und sensorische Abnormalitäten gehören zu den häufigsten kognitiven und nicht-motorischen Symptomen. Dieser Abschnitt bewertet die Auswirkungen von Insulin, NeuroEPO, Cholecystokinin und Rivastigmin auf diese Symptome.

Intranasales Insulin

Eine Insulinresistenz im Gehirn kann eine Rolle in der Pathophysiologie des Morbus Parkinson spielen. Der Einsatz antidiabetischer Medikamente hat als potenzielle Behandlungsoption für Morbus Parkinson an Interesse gewonnen.

In einer Studie mit intranasalem Insulin verbesserte sich die verbale Fluenz um 5,6 %, während sie in der Placebogruppe um 6,4 % abnahm (P = 0,02). Die Hoehn-und-Yahr-Scores verbesserten sich in der Insulingruppe signifikant im Vergleich zur Placebogruppe. Die MDS-UPDRS-Teil-III-Scores (motorisch) verbesserten sich in der Insulingruppe (P = 0,02 gegenüber dem Ausgangswert), nicht jedoch in der Placebogruppe. Keine signifikanten Veränderungen wurden bei der Montreal Cognitive Assessment (MoCA), der Beck Depression Inventory (BDI) oder den Gangmaßen beobachtet. Die Behandlung zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil.

Zwei Phase-2-Studien untersuchen intranasales Insulin bei Patienten mit Morbus Parkinson (NCT04687878; NCT04251585). Diese Studien prüfen seine Wirksamkeit auf motorische und nicht-motorische Symptome bei Patienten mit Morbus Parkinson.

Intranasales NeuroEPO (rekombinantes Erythropoetin)

Rekombinantes Erythropoetin (EPO) ist ein erythropoese-stimulierendes Mittel (eine Substanz, die die Produktion roter Blutkörperchen stimuliert), das bei Anämie eingesetzt wird. Es wird auf Kuba hergestellt und produziert (iorEPOCIM, CIMAB S.A, Havanna, Kuba) und besitzt neuroprotektive Eigenschaften. NeuroEPO ist eine nasale Formulierung von rekombinantem EPO mit einem geringen Gehalt an Sialinsäure ohne hämatopoetische Effekte (d. h., es stimuliert nicht die Produktion roter Blutkörperchen). Es hat neuroprotektive Wirkungen bei Tieren gezeigt.

In einer Studie zeigten sowohl rekombinantes humanes Erythropoetin (rhEPO) als auch intranasales NeuroEPO kognitive Verbesserungen bei Patienten mit Morbus Parkinson. rhEPO verbesserte die Dementia Rating Scale (DRS)-Scores bei allen Patienten nach der Behandlung (z = 2,84, P = 0,004). Intranasales NeuroEPO verbesserte die phonologische verbale Fluenz in Woche 1 (z = 2,2, P = 0,02) und die semantische Fluenz nach sechs Monaten (z = 2,13, P = 0,03). Die DRS-Scores verbesserten sich in Woche 1 (P = 0,01, z = 2,5) und nach sechs Monaten (P = 0,005, z = 2,8). Auch die Scores der Frontal Assessment Battery (FAB) sowie die Gedächtnis- und Kopieruntertests der Rey Complex Figure zeigten signifikante Verbesserungen eine Woche und sechs Monate nach der Behandlung. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschte Ereignisse berichtet, obwohl die Unterschiede zwischen den Gruppen für NeuroEPO im Vergleich zu Placebo nicht signifikant waren, was auf mögliche Placebo-Effekte hindeutet.

In einer anderen Studie bestand die Intervention aus wöchentlichen intranasalen Verabreichungen von NeuroEPO (1 mL bei 1 mg/mL) über 5 Wochen bei Patienten mit Morbus Parkinson. NeuroEPO wurde als gut verträglich eingestuft, wobei leichte und vorübergehende unerwünschte Ereignisse bei 20 % der behandelten Patienten im Vergleich zu 9,1 % in der Placebogruppe berichtet wurden. Es gab keine signifikanten Veränderungen des Blutdrucks und der biochemischen Parameter. Statistische Analysen bestätigten keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse oder bei den Laborwerten (P > 0,05). Die Studie demonstrierte die kurzfristige Sicherheit von NeuroEPO über fünf Wochen.

In einer weiteren Studie wurde intranasales NeuroEPO mit 1 mg wöchentlich über 5 Wochen bei Patienten mit Morbus Parkinson ohne kognitive Beeinträchtigung verabreicht. NeuroEPO verbesserte die Kognition signifikant (P = 0,006), wobei 66 % der Verbesserung durch quantitative Elektroenzephalographie (qEEG)-Veränderungen vermittelt wurden (P < 0,0001). Die Mediationsanalyse bestätigte sowohl starke indirekte als auch direkte Effekte (P = 0,002). Die Behandlung zeigte eine gute Verträglichkeit, wobei keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken geäußert wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass intranasales NeuroEPO die Kognition bei Morbus Parkinson, vor allem die verbale Fluenz, durch EEG-vermittelte Mechanismen verbessert.

Intranasales Rivastigmin

Rivastigmin ist ein langsam reversibler, nicht-kompetitiver Carbamat-Cholinesterase-Hemmer (ein Arzneimittel, das den Abbau von Acetylcholin, einem chemischen Botenstoff im Gehirn, verhindert). Es ist zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit zugelassen.

Diese Studie bewertete die Bioverfügbarkeit und Sicherheit des Rivastigmin-Nasensprays. Die Teilnehmer erhielten intravenöses (IV, 1 mg) und nasales Rivastigmin (3,126 mg). Das Nasenspray zeigte eine signifikante absolute Bioverfügbarkeit (F = 0,62, SD 0,15, P < 0,001) mit einer resorbierten Dosis von 2,0 (0,6) mg, Tmax 1,1 (0,5) Stunden, Cmax 6,9 (2,0) ng/mL und einem Metabolitenverhältnis von 0,78 (0,19).

Es wurden zwei leichte, vorübergehende unerwünschte Ereignisse (Nasen-/Rachenreizung) beobachtet, die innerhalb von 20 Minuten abklangen. Es wurden keine schwerwiegenden Ereignisse berichtet. Die Bioverfügbarkeit übertraf historische orale (0,36) und transdermale Werte (0,30 bis 0,56).

Neuroprotektion und Reduktion von oxidativem Stress

Intranasales Cholecystokinin

Cholecystokinin (CCK) ist ein Neuropeptid (ein kleines Protein, das Nervenzellen zur Kommunikation nutzen), das das Gedächtnis unterstützt, die Dopaminsignalgebung moduliert und neuroprotektive Wirkungen bei Alzheimer-Krankheit und Morbus Parkinson bietet. Es wirkt über mitochondriale, autophagische und entzündungshemmende Wege.

In dieser Studie bestand die Intervention in einer einzelnen intranasalen Gabe von Cholecystokinin-8 (CCK-8, 25 µg) in einem doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Design. Bei Patienten mit Morbus Parkinson verzögerte CCK-8 signifikant die N2/P3-Latenzen während der kognitiven Tests, was auf eine beeinträchtigte aufmerksamkeitelle Verarbeitung hindeutet. Bei gesunden Kontrollpersonen verkürzten sich die Latenzen und die P3-Amplitude nahm zu, was eine Förderung widerspiegelt. Keine motorischen Verbesserungen wurden beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CCK-8 kognitive, nicht-dopaminerge Effekte hat, die bei Morbus Parkinson potenziell schädlich sein könnten, wobei keine nachgewiesene motorische Wirksamkeit vorliegt.

Intranasales Glutathion

Bei der Alzheimer-Krankheit treten Redox-Dysfunktion (Probleme mit chemischen Reaktionen, die den Elektronentransfer betreffen) und neuro-oxidativer Stress auf. Verminderte Glutathion-(GSH)-Spiegel und ein Ungleichgewicht im GSH/GSSG-Verhältnis stehen im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion, Neuroinflammation und Neurodegeneration. Es bleibt jedoch unklar, ob die GSH-Dysregulation durch die Alzheimer-Krankheit verursacht wird oder eine Folge davon ist.

Studien zu intranasalem Glutathion sind wie folgt:

Studie 1: Dosisvergleich. In dieser Studie wurde intranasales Glutathion einen Monat lang dreimal täglich in drei Gruppen verabreicht. Die Gruppen bestanden aus intranasalem Kochsalzlösung als Placebo, intranasalem Glutathion mit 300 mg/Tag als Niedrigdosisgruppe und intranasalem Glutathion mit 600 mg/Tag als Hochdosisgruppe. Die Behandlung war sicher und für die Patienten akzeptabel, mit einer hohen Adhärenz (über 80 %). UPDRS-Scores zeigten nicht-signifikante Tendenzen zu Verbesserungen in beiden Glutathion-Armen im Vergleich zum Placebo.

Studie 2: Retrospektive Umfrage. Eine retrospektive Umfrage zu intranasalem reduziertem Glutathion (inGSH) umfasste Erkrankungen einschließlich Morbus Parkinson, multiple chemische Sensitivität und Allergien/Sinusitis. Die Umfrage ergab, dass unter 66 Anwendern (Durchschnittsalter 56,8 Jahre) 78,8 % eine positive Erfahrung berichteten. Außerdem gaben 62,1 % gesundheitliche Vorteile wahr, wie Symptomverbesserung, gesteigertes Wohlbefinden und mehr Energie. Leichte unerwünschte Wirkungen traten bei 12,1 % auf (nasale Irritation, Kopfschmerzen, Epistaxis/Nasenbluten). Bei den Teilnehmern mit Morbus Parkinson wurden keine schwerwiegenden unerwünschte Ereignisse gemeldet, und 42,9 % von ihnen bemerkten Vorteile einschließlich mehr Energie und Linderung der Symptome. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass inGSH im Allgemeinen sicher, gut verträglich, einfach zu verabreichen und potenziell vorteilhaft ist, was weitere kontrollierte Studien unterstützt.

Studie 3: Gehirn-Glutathion-Spiegel. In einer weiteren Studie erhöhte eine einzelne Dosis von 200 mg intranasalem reduziertem Glutathion (inGSH) die GSH-Spiegel im Gehirn bei 15 Patienten mit Morbus Parkinson im mittleren Stadium signifikant. Die Forscher maßen dies mittels Meshcher-Garwood Point Resolved Spectroscopy (MEGA-PRESS) und Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (H-MRS). Erhöhungen wurden nach 8 Minuten nicht beobachtet, waren jedoch von 16 bis 60 Minuten nach der Gabe anhaltend, mit einem Peak um 45 bis 60 Minuten. Leichte nasale Irritation trat bei zwei Teilnehmern auf. Eine einfaktorielle Varianzanalyse mit wiederholten Messungen bestätigte signifikante zeitabhängige Anstiege (F(6,84) = 12,34, P < 0,001). Diese Befunde deuten darauf hin, dass intranasales GSH die zentralnervösen GSH-Spiegel schnell und sicher erhöhen kann.

Studie 4: Phase-IIb-Studie. In einer Phase-IIb-Studie erhielten 45 Patienten mit Morbus Parkinson im mittleren Stadium intranasales reduziertem Glutathion (inGSH) in Dosen von 300 oder 600 mg pro Tag oder Placebo für 3 Monate, gefolgt von einer 1-monatigen Washout-Phase. Das intranasal verabreichte Glutathion mit 600 mg/Tag zeigte innerhalb der Gruppe Verbesserungen im Gesamt-UPDRS (-4,6, P = 0,0025) und in den motorischen Scores (-2,2, P = 0,0485) sowie signifikante Reduktionen bei nicht-motorischen Symptomen (NMSS -10,17, P = 0,0217). Keine Veränderungen wurden bei oxidativen Biomarkern im Blut oder im zentralen Nervensystem beobachtet. Ein Fall von Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung) trat in der Hochdosisgruppe auf und war möglicherweise behandlungsbedingt. Hochdosiertes GSH zeigte bescheidene symptomatische Vorteile ohne klare Biomarker-Veränderungen, und eine Überlegenheit gegenüber Placebo wurde nicht nachgewiesen.

Spezifisches Management nicht-motorischer Symptome

Sialorrhö (übermäßiger Speichelfluss) und Nykturie (häufiges Wasserlassen in der Nacht) werden in diesem Abschnitt untersucht. Die Mehrheit der Patienten mit Morbus Parkinson leidet unter nicht-motorischen Speichelsymptomen wie Sialorrhö und Xerostomie (trockener Mund), die die orale Gesundheit und die allgemeine Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen. Eine weitere häufige Komplikation ist Nykturie. Nykturie bei diesen Patienten kann auf eine reduzierte Blasenkapazität oder nächtliche Polyurie (übermäßige Urinproduktion in der Nacht) zurückzuführen sein.

Intranasales Ipratropiumbromid

Sialorrhö ist ein nicht-motorisches Symptom bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson. Diese Studie ging davon aus, dass Ipratropiumbromid, ein Anticholinergikum (ein Arzneimittel, das bestimmte Nervenimpulse blockiert), den Speichelfluss bei Patienten mit Morbus Parkinson reduzieren kann. Die konventionelle Option sind systemische Anticholinergika, die häufig Nebenwirkungen verursachen.

Das sublingual (unter die Zunge) angewendete Ipratropiumbromid-Spray reduzierte das Speichelgewicht im Vergleich zu Placebo nicht signifikant (P > 0,05). Sekundäre Maßnahmen zeigten leichte subjektive Verbesserungen, jedoch wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Das Spray war gut verträglich.

Intranasales Desmopressin

Desmopressin (dDAVP) ist ein synthetisches Analogon von Arginin-Vasopressin (ein Hormon, das den Wasserhaushalt reguliert). Es verstärkt die antidiuretische Potenz (reduziert die Urinproduktion), hat minimale pressorische Aktivität (minimale Wirkung auf den Blutdruck) und eine verlängerte Wirkung. Sein Hauptanwendungsgebiet ist die Behandlung der Wahl bei zentralem Diabetes insipidus (eine Erkrankung, die zu übermäßigem Wasserlassen führt). Es kann intranasal oder parenteral verabreicht werden.

In dieser Studie mit intranasalem Desmopressin bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde eine signifikante Reduktion der nächtlichen Toilettengänge bei der höheren Dosis beobachtet. Die durchschnittliche Anzahl nächtlicher Toilettengänge sank von 2,67 ± 0,14 zu Beginn auf 1,51 ± 0,14 bei der Dosis von 20 µg (P = 0,0431; P = 0,011). Die Sicherheit war im Allgemeinen akzeptabel. Die Patienten berichteten über symptomatische Vorteile, und vier setzten die Langzeittherapie fort, obwohl ein Fall von Hyponatriämie (niedriger Blutnatriumspiegel) auftrat, der nach Absetzen der Behandlung verschwand.

Gesamtübersicht der Nebenwirkungen über alle Studien hinweg

Über die Studien hinweg war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis eine leichte und vorübergehende nasale oder Rachenreizung. Diese Nebenwirkung war im Allgemeinen gut verträglich und erforderte nicht den Abbruch der Behandlung. Dies macht intranasale Formulierungen für Patienten akzeptabler und verbessert die Compliance.

Weitere über die Studien hinweg berichtete Nebenwirkungen umfassten:

• Übelkeit (mit Apomorphin)
• Somnolenz (mit Apomorphin)
• Vestibulitis (Entzündung des Nasenvorhofs, mit Apomorphin)
• Einschränkende Irritation bei 3 Patienten (mit Apomorphin)
• Leichte Übelkeit/Erbrechen (mit NeuroEPO, bei 20 % der behandelten Patienten)
• Polyurie (mit Placebo in NeuroEPO-Studien, bei 9,1 %)
• Nasale Irritation (mit Glutathion, bei 12,1 % der Umfrageteilnehmer)
• Kopfschmerzen (mit Glutathion)
• Epistaxis oder Nasenbluten (mit Glutathion)
• Hyponatriämie (mit Desmopressin, ein Fall)
• Kardiomyopathie (bei hochdosiertem Glutathion, ein Fall, möglicherweise behandlungsbedingt)

Diskussion und klinische Implikationen

In dieser Übersicht haben die Autoren intranasale Interventionen bei Patienten mit Morbus Parkinson bewertet. Die Ergebnisse deuten auf mehrere wichtige klinische Implikationen hin.

Intranasales Apomorphin erreichte eine schnellere Wirkungseintritt (Tmax 1 bis 2 Minuten im Vergleich zu 30 Minuten für die subkutane Gabe) und eine signifikante Wirksamkeit. Die Verbesserungen der UPDRS-Motorik-Scores lagen zwischen P = 0,016 und 0,023. Im Vergleich zu Placebo wurden verringerte Raten von „Off“-Episoden beobachtet (64,6 % im Vergleich zu 11,1 %, P < 0,0001).

Intranasales Insulin verbesserte die verbale Fluenz und die Motorik-Scores (P = 0,02), was auf potenzielle kognitive und motorische Vorteile hindeutet.

Glutathion erhöhte die Spiegel im zentralen Nervensystem (P < 0,001) mit Tendenzen hin zu einer UPDRS-Verbesserung, wobei Placebo-Antworten die Signifikanz einschränkten.

Die allgemeinen Vorteile der nasalen Verabreichung zur Behandlung von Morbus Parkinson umfassen:

• Lokalisierte Effekte
• Weniger Nebenwirkungen
• Schnellerer Wirkungseintritt
• Verbesserte Bioverfügbarkeit
• Verbesserte therapeutische Wirksamkeit

Einschränkungen

Die in dieser Übersicht betrachteten Studien wiesen mehrere wichtige Einschränkungen auf:

• Kleine Stichprobengrößen: Die Studien umfassten zwischen 4 und 55 Teilnehmerinnen und Teilnehmern für Apomorphin, 18 für Stammzellen, 14 für Insulin, 25 bis 26 für NeuroEPO sowie 13 für Cholecystokinin.
• Unterschiedliche Dosierungen: Die Apomorphin-Dosierungen variierten in den einzelnen Studien zwischen 0,2 und 5,75 mg.
• Fehlende signifikante Unterschiede: Einige Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz (P > 0,05).
• Keine dosisabhängigen Effekte: Bei einigen Studien wurden keine dosisabhängigen Wirkungen festgestellt.
• Kurze Dauer: Einige Studien dauerten nur 4 bis 5 Wochen.
• Placebo-Effekt: Placebo-Effekte könnten einige Ergebnisse beeinflusst haben.
• Dosissteigerung ohne Placebo-Kontrolle: Die Studie zu Stammzellen verwendete eine Dosissteigerung ohne eine Placebo-Kontrollgruppe.
• Einschluss von Patientinnen und Patienten mit anderen Erkrankungen: Eine Insulin-Studie schloss eine Patientin oder einen Patienten mit möglichem Multi-System-Atrophie (MSA) ein.
• Einmalige Dosierung: Die Studie zu Cholecystokinin verwendete ein Design mit einmaliger Gabe.

Empfehlungen und zukünftige Perspektiven

Diese Übersicht hebt die potenziellen Anwendungen, die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen verschiedener intranasaler Medikamente bei der Morbus Parkinson hervor. Die Autorinnen und Autoren schlagen vor, neue Interventionen für künftige Studien einzusetzen.

Auf Grundlage der Ergebnisse ergeben sich folgende Empfehlungen:

1. Größere kontrollierte Studien sind erforderlich. Die meisten Studien hatten kleine Stichprobengrößen, was die Aussagekraft der Schlussfolgerungen einschränkt.
2. Längere Studiendauern sind erforderlich. Einige Studien dauerten nur 4 bis 5 Wochen, was nicht ausreicht, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit zu beurteilen.
3. Kontrollierte Designs mit Placebo sollten priorisiert werden. Placebo-Effekte könnten einige Ergebnisse beeinflusst haben.
4. Intranasales Apomorphin zeigt das größte Potenzial als Rescue-Therapie während „Off“-Phasen, mit raschem Wirkungseintritt und signifikanter Wirksamkeit.
5. Intranasales Insulin und NeuroEPO zeigen Potenzial für kognitive Vorteile und verdienen weitere Untersuchungen.
6. Intranasales Glutathion ist sicher und gut verträglich, erfordert jedoch größere Studien, um die Wirksamkeit im Vergleich zu einem Placebo nachzuweisen.
7. Intranasales Desmopressin ist sicher und wirksam bei nächtlicher Polyurie im Rahmen des Morbus Parkinson.
8. Intranasale Stammzelltransplantation ist sicher und mit einer funktionellen Verbesserung verbunden, erfordert jedoch größere kontrollierte Studien.
9. Rivastigmin-Nasenspray bietet eine bessere Bioverfügbarkeit und weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Darreichungsformen.
10. Intranasales Cholecystokinin und Ipratropiumbromid zeigten in den untersuchten Studien keine signifikanten Vorteile.

Die häufigste unerwünschte Wirkung在所有 Studien war eine leichte, vorübergehende Nasen- oder Halsreizung. Dieses Nebenwirkungsprofil macht intranasale Formulierungen für Patienten akzeptabler und kann die Therapietreue verbessern.

Für Patienten, die sich für intranasale Therapien beim Morbus Parkinson interessieren, deuten die Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Verabreichungsweg mehrere Vorteile bietet. Dazu gehören lokale Wirkungen, weniger Nebenwirkungen, ein schnellerer Wirkungseintritt, eine verbesserte Bioverfügbarkeit und eine gesteigerte therapeutische Wirksamkeit. Patienten sollten diese Optionen jedoch mit ihren behandelnden Ärzten besprechen, da sich die meisten dieser Behandlungen noch in klinischen Prüfphasen befinden und noch nicht weit verbreitet verfügbar sind.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die intranasale Verabreichung und warum wird sie beim Morbus Parkinson untersucht?

Intranasale Verabreichung bedeutet, dass Medikamente als Nasenspray gegeben werden. Sie kann die Blut-Hirn-Schranke über die olfaktorischen und trigeminalem Nervenbahnen umgehen, was zu einer schnellen Aufnahme, einem schnelleren Wirkungseintritt und einer geringeren systemischen Exposition im Vergleich zu oralen oder injizierbaren Formen führt. Sie eignet sich auch für die tägliche Anwendung. Forscher untersuchen sie, um »Off-Phasen« zu verbessern und körperweite Nebenwirkungen zu reduzieren.

Wie schneidet intranasales Apomorphin im Vergleich zu subkutanem Apomorphin für »Off-Phasen« ab?

In einer Studie hatte intranasales Apomorphin eine Bioverfügbarkeit von 45 % im Verhältnis zur subkutanen Injektion, mit vergleichbarer Zeit bis zum Wirkungseintritt und Dauer der »On-Phase«. Eine andere Studie fand eine mittlere onset-Zeit von 8,25 Minuten und eine mittlere Ansprechdauer von 57,5 Minuten, wobei die täglichen Off-Zeiten von 5,37 auf 0,56 reduziert wurden. Zu den Nebenwirkungen können Übelkeit, niedriger Muskeltonus und Nasenreizung gehören.

Was zeigten Studien zu intranasalem Insulin für Denk- und Bewegungssymptome?

In einer Studie verbesserte intranasales Insulin die verbale Fluenz um 5,6 % im Vergleich zu einem Rückgang von 6,4 % unter Placebo, und die motorischen Scores des MDS-UPDRS Teil III verbesserten sich gegenüber dem Ausgangswert. Auch die Hoehn-und-Yahr-Scores verbesserten sich. Keine signifikanten Veränderungen wurden bei der Montreal Cognitive Assessment, der Beck Depression Inventory oder den Gehmaßeinheiten beobachtet. Zwei Phase-2-Studien laufen noch.

Ist intranasales Glutathion sicher und erhöht es die Glutathion-Spiegel im Gehirn?

In einer Studie mit 15 Patienten im mittleren Stadium erhöhte eine einzelne Dosis von 200 mg signifikant die Glutathion-Spiegel im Gehirn von 16 bis 60 Minuten nach der Einnahme, mit einem Peak um 45 bis 60 Minuten. Bei zwei Teilnehmern trat eine leichte Nasenreizung auf. Eine Phase-IIb-Studie fand moderate Symptomverbesserungen bei 600 mg täglich, die Überlegenheit gegenüber Placebo wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es trat ein Fall einer Kardiomyopathie auf.

Welche Nebenwirkungen sind bei intranasalen Parkinson-Therapien häufig?

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung在所有 Studien war eine leichte, vorübergehende Nasen- oder Halsreizung, die im Allgemeinen gut vertragen wurde und kein Absetzen der Behandlung erforderte. Andere berichtete Effekte umfassten Übelkeit und Schläfrigkeit bei Apomorphin, leichte Übelkeit oder Erbrechen bei NeuroEPO, Nasenreizung und Kopfschmerzen bei Glutathion, einen Fall von niedrigem Blutnatriumspiegel (Hyponatriämie) bei Desmopressin und einen Fall einer Herzmuskelerkrankung bei hoher Glutathion-Dosis.

Sind diese intranasalen Behandlungen jetzt verfügbar, und was sollten Patienten tun?

Die meisten dieser Behandlungen befinden sich noch in klinischen Prüfphasen und sind noch nicht weit verbreitet verfügbar. Die Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die intranasale Verabreichung für mehrere Parkinson-Therapien lokale Wirkungen, weniger Nebenwirkungen, einen schnelleren Wirkungseintritt und eine verbesserte Bioverfügbarkeit bietet. Patienten sollten diese Optionen mit ihren behandelnden Ärzten besprechen, da größere kontrollierte Studien noch erforderlich sind, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit zu bestätigen.

Was sind die Hauptlimitationen der Studien zu intranasalen Therapien bei Morbus Parkinson?

Die Studien hatten kleine Stichprobengrößen, mit 4 bis 55 Teilnehmern für Apomorphin, 18 für Stammzellen, 14 für Insulin, 25 bis 26 für NeuroEPO und 13 für Cholecystokinin. Die Dosierungen variierten, einige Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz, und einige Studien dauerten nur 4 bis 5 Wochen. Placebo-Effekte könnten die Ergebnisse beeinflusst haben, und eine Studie zu Stammzellen verfügte über keine Placebo-Kontrollgruppe.

Wann sollte ein Patient mit Morbus Parkinson eine zweite Meinung zu intranasalen Behandlungen einholen?

Die meisten intranasalen Parkinson-Therapien befinden sich noch im Stadium klinischer Studien und sind noch nicht weit verbreitet verfügbar, daher ist es sinnvoll, vor einer Änderung des Behandlungsplans eine zweite Meinung einzuholen. Intranasales Apomorphin zeigt die größte Hoffnung als Rescue-Therapie während "Off-Phasen", während Insulin und NeuroEPO potenzielle kognitive Vorteile aufweisen und Glutathion größere Studien benötigt, um die Wirksamkeit gegenüber einem Placebo nachzuweisen. Intranasales Cholecystokinin und Ipratropiumbromid zeigten keine signifikanten Vorteile. Besprechen Sie diese Optionen mit Ihren Gesundheitsdienstleistern. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Clinical Studies Using Intranasal Therapies for Parkinson's Disease: A Review.

Journal: Advanced pharmaceutical bulletin

DOI: 10.34172/apb.025.46111

License: CC BY (open access)

Authors: Vahidi R, Bukanian M, Kachooeian M.

Author Affiliations: Student Research Committee, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran

Publication: Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2026;16(1):18-27

DOI: 10.34172/apb.025.46111

Article History: Received August 4, 2025; Revised October 4, 2025; Accepted December 18, 2025; Published online December 27, 2025

Corresponding Author: Maryam Kachooeian, Email: m.kachoo.15@gmail.com

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.