Traitements par spray nasal pour la maladie de Parkinson : ce que montrent les études cliniques

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi l'administration nasale est importante pour la maladie de Parkinson
• Comment cette revue a été réalisée
• Gestion des symptômes moteurs
• Apomorphine intranasale
• Cellules souches neurales humaines intranasales
• Gestion des symptômes cognitifs et non moteurs
• Insuline intranasale
• NeuroEPO intranasal (érythropoïétine recombinante)
• Rivastigmine intranasale
• Neuroprotection et réduction du stress oxydant
• Cholécystokinine intranasale
• Glutathion intranasal
• Gestion spécifique des symptômes non moteurs
• Bromure d'ipratropium intranasal
• Désmopressine intranasale
• Effets indésirables globaux dans toutes les études
• Discussion et implications cliniques
• Limites
• Recommandations et orientations futures
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• L'administration intranasale peut contourner la barrière hémato-encéphalique, offrant un début d'action plus rapide, une exposition systémique réduite et une adéquation pour une utilisation quotidienne dans la maladie de Parkinson.
• Dans une étude, l'apomorphine intranasale a réduit les heures « off » quotidiennes de 5,37 à 0,56, avec un délai moyen d'action de 8,25 minutes et une réponse lasting 57,5 minutes.
• Dans une étude portant sur 15 patients au stade intermédiaire, une dose unique de 200 mg de glutathion intranasal a augmenté significativement les niveaux cérébraux de glutathion entre 16 et 60 minutes.
• L'effet secondaire le plus courant observé dans les études était une irritation nasale ou pharyngée légère et temporaire, qui n'a pas nécessité l'arrêt du traitement.
• La plupart des traitements intranasaux contre la maladie de Parkinson en sont encore au stade des essais cliniques ; des études plus vastes, plus longues et contrôlées par placebo sont nécessaires avant une utilisation généralisée.

Contexte : pourquoi l'administration nasale est importante pour la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique progressif. Elle se caractérise principalement par des symptômes moteurs, notamment la bradykinésie (ralentissement du mouvement), la rigidité, les tremblements et l'instabilité posturale. Un groupe de symptômes non moteurs joue également un rôle critique dans le fardeau de la maladie. Ces symptômes non moteurs incluent la dysfonction autonome, c'est-à-dire des problèmes avec les fonctions corporelles automatiques telles que la pression artérielle et la digestion. Ces symptômes non moteurs incluent également des changements comportementaux.

La perte progressive des neurones dopaminergiques (cellules nerveuses qui produisent de la dopamine) dans le corps noir (une région profonde du cerveau) entraîne un épuisement de la dopamine dans le striatum. Cet épuisement est largement reconnu comme le signe pathologique principal de la maladie de Parkinson.

Les traitements actuels, tels que la lévodopa orale et les agonistes dopaminergiques, ont transformé la prise en charge clinique. Cependant, ces traitements présentent des limites dans leurs profils pharmacocinétiques (la façon dont le corps traite le médicament). Ces limites incluent une absorption variable et un délai d'action retardé, qui constituent des défis importants que de nouvelles formulations pourraient améliorer.

Face à ces défis, des méthodes alternatives d'administration des médicaments ont suscité un intérêt considérable. La surface de l'épithélium olfactif est faible, et le volume qui peut être administré est limité. L'épithélium olfactif est la muqueuse à l'intérieur du nez impliquée dans l'odorat. L'administration intranasale est une voie prometteuse pour les thérapies contre la maladie de Parkinson. En effet, elle peut contourner la barrière hémato-encéphalique par les voies des nerfs olfactif et trijumeau.

Cette voie permet une absorption rapide du médicament, un début d'action plus rapide et une exposition systémique réduite par rapport aux formes posologiques orales ou injectables traditionnelles. Une exposition systémique réduite signifie que moins de médicament circule dans tout le corps. Elle est également adaptée à une utilisation quotidienne. Outre les solutions intranasales bien connues, il existe diverses formulations telles que des agents mucoadhésifs (substances qui adhèrent à la muqueuse nasale), des nanoparticules, des gels et des systèmes à base de lipides.

Ces caractéristiques sont favorables dans le contexte de la maladie de Parkinson. Un début d'action plus rapide pendant les épisodes « off » (périodes où les symptômes de la maladie de Parkinson réapparaissent malgré le traitement) et la réduction des effets systémiques peuvent améliorer les résultats pour les patients.

Comment cette revue a été réalisée

Cette revue a été menée pour évaluer les preuves cliniques actuelles sur l'administration intranasale de médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les auteurs se sont demandé si l'administration intranasale pouvait constituer une meilleure voie d'administration que les thérapies conventionnelles.

La revue traite des résultats clés concernant l'efficacité clinique, la sécurité et la tolérance des agents administrés par voie intranasale. Ces agents vont des médicaments dopaminergiques tels que l'apomorphine aux agents émergents incluant l'insuline, le glutathion, l'érythropoïétine et les thérapies cellulaires.

Pour cette revue, les auteurs ont recherché dans les bases de données PubMed, Web of Science, Scopus et Google Scholar à l'aide de mots-clés pertinents. La recherche a donné lieu à 2 103 notices, dont 23 étaient liées au sujet.

La revue classe les études dans quatre domaines :

1. Prise en charge des symptômes moteurs
2. Prise en charge des symptômes cognitifs et autres symptômes non moteurs
3. Neuroprotection et réduction du stress oxydant
4. Prise en charge spécifique des symptômes non moteurs

Prise en charge des symptômes moteurs

Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson incluent les tremblements au repos, la rigidité, la bradykinésie (ralentissement du mouvement) et la perte des réflexes posturaux. Ces symptômes empêchent les patients atteints de la maladie de Parkinson d'effectuer leurs activités quotidiennes. L'utilisation d'un agent à action rapide ou prolongée peut améliorer la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Apomorphine intranasale

L'apomorphine est un agoniste court des récepteurs D1 et D2-like (un médicament qui active les récepteurs de la dopamine). L'apomorphine provoque des effets secondaires dopaminergiques tels que des nausées et une hypotonie (réduction du tonus musculaire), ainsi que des réactions au site d'administration. Ces effets indésirables peuvent entraîner l'arrêt du traitement.

Plusieurs études cliniques ont étudié l'efficacité de l'apomorphine intranasale :

Étude 1 : Apomorphine intranasale vs apomorphine sous-cutanée. Dans une étude comparant l'apomorphine intranasale et l'apomorphine sous-cutanée (sous la peau), l'apomorphine intranasale a montré une biodisponibilité (la proportion du médicament qui pénètre dans le sang) de 45 % par rapport à l'administration sous-cutanée. Le délai pour atteindre l'état « on » et la durée de cet état étaient comparables entre les voies intranasale et sous-cutanée. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques ou les résultats cliniques entre les deux méthodes d'administration.

Étude 2 : Amélioration du score moteur UPDRS. Dans une autre étude, l'apomorphine intranasale a amélioré les scores moteurs de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (UPDRS) par rapport au niveau initial (P < 0,04). Le délai moyen pour obtenir une réponse était de 11 minutes. La durée de l'effet était de 50 minutes. Entre 72 % et 81 % des doses ont été jugées efficaces contre 3 % à 22 % pour le placebo. Le temps passé dans l'état « off » par jour a été réduit avec l'apomorphine et la triméthobenzamide (P = 0,02). Les scores de tapotement et de Webster se sont améliorés dans un bras de traitement (P < 0,04). Les mesures basées sur le journal de bord concernant l'amplitude de la réponse et le pourcentage de doses efficaces étaient significativement meilleures que celles du placebo (P = 0,01 à 0,03).

Étude 3 : Essai de phase deux sur l'apomorphine inhalée. Une étude clinique de phase deux sur l'apomorphine inhalée a montré une amélioration significative des scores UPDRS 3 par rapport au placebo (26,8 contre 14,9 ; différence des moyennes carrées minimales de 11,6, P = 0,016). Une proportion plus élevée de patients traités par l'apomorphine sont passés de l'état « off » à l'état « on » par rapport au placebo (81,3 % contre 46,7 %, P = 0,025). Le délai pour atteindre l'état « on » et la durée de cet état étaient numériquement plus courts et plus longs avec l'apomorphine, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives (P = 0,461). Aucun effet dépendant de la dose n'a été observé. L'apomorphine inhalée peut être un bon candidat pour remplacer les injections sous-cutanées intermittentes.

Étude 4 : Efficacité dépendante de la dose. Une autre étude utilisant l'apomorphine inhalée a montré une efficacité dépendante de la dose dans la proportion de patients passant de l'état « off » à l'état « on » (0 % à 0,2 mg, 50 % à 0,5 mg, 33,3 % à 0,8 mg) contre 16,7 % pour le placebo. La durée de l'état « on » variait de 0 à 40 minutes pour l'apomorphine contre 20 minutes pour le placebo. Les scores UPDRS 3 du membre supérieur suggéraient une amélioration à 0,8 mg. Cependant, aucun des résultats, y compris la proportion passant à l'état « on », le délai pour atteindre l'état « on », la durée de l'état « on » ou la proportion atteignant l'état « on » ou « on partiel », n'a atteint la signification statistique. L'apomorphine inhalée est sûre et bien tolérée, mais son efficacité à ces doses était limitée.

Étude 5 : Étude de phase 1 en trois parties. Dans une étude de phase 1 en trois parties menée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, l'inhalation d'apomorphine a réduit les scores MDS-UPDRS III à 10 minutes par rapport au placebo : 10,7 (2 mg), 12,8 (3 mg) et 10,3 (4 mg) contre 4,8 pour le placebo. La proportion de patients atteignant un état « on » complet dans les 45 minutes était de 17 % (2 mg), 50 % (3 mg) et 83 % (4 mg) contre 0 % pour le placebo. Cette intervention semble rapide et bien tolérée. Dans cette étude, l'apomorphine a été rapidement absorbée, avec un Tmax médian (temps pour atteindre la concentration maximale) de 1 à 2 minutes. À 4 mg, les scores MDS-UPDRS III ont montré des réductions moyennes de 6,8 points à 10 minutes et de 6,1 points à 30 minutes après la dose. Dans l'étude croisée, 50 % des patients ont atteint l'état « on » à 10 minutes après 4 mg d'apomorphine, contre 0 % pour le placebo.

Étude 6 : Réduction du temps dans l'état « off ». Dans la dernière étude, l'apomorphine intranasale a réduit de manière significative le temps moyen quotidien passé dans l'état « off », passant de 5,37 au niveau initial à 0,56, contre 0,72 pour l'administration sous-cutanée. Le délai moyen d'apparition était de 8,25 minutes et la durée moyenne de la réponse était de 57,5 minutes. Les scores moteurs UPDRS se sont améliorés, en particulier pour la bradykinésie et la rigidité, sans augmenter les dyskinésies (mouvements involontaires). Les réductions du temps dans l'état « off » étaient quasi significatives par rapport au niveau initial (P < 0,0679) et favorisaient la voie intranasale par rapport à la voie sous-cutanée (P < 0,069).

Cellules souches neurales humaines intranasales

Dans cette étude, les cellules souches neurales humaines intranasales ANGE-S003 ont été bien tolérées sans événements indésirables graves ni anomalies à l'IRM. Des améliorations fonctionnelles sont apparues au mois 3, ont atteint leur pic au mois 6 et ont persisté jusqu'au mois 12.

La réduction moyenne du score total MDS-UPDRS était de 19,9 points au mois 6 (P < 0,001), indépendamment de la dose. Cela indique une amélioration symptomatique soutenue dans la maladie de Parkinson avancée.

Une étude préclinique prometteuse a étudié l'administration intranasale magnétiquement ciblée (MTCD) de cellules souches mésenchymateuses olfactives ectodermiques humaines enrobées d'alginate et marquées par des nanoparticules (OE-MSCs) dans un modèle de maladie de Parkinson chez le rat induit par la 6-hydroxydopamine. La MTCD a amélioré l'administration des cellules souches, les performances motrices, la survie des neurones dopaminergiques et la régulation à la hausse de l'expression du transporteur de la dopamine (DAT), de Nurr1 et du facteur de transcription homéodomaine 3 apparié (TH). Le suivi par IRM a confirmé une ciblage robuste (P < 0,0001), avec une viabilité cellulaire préservée. Ces résultats mettent en évidence la MTCD comme une stratégie thérapeutique prometteuse et non invasive pour les études futures sur la maladie de Parkinson.

Prise en charge des symptômes cognitifs et non moteurs

La dépression, l'apathie, l'anxiété, les troubles du sommeil et les anomalies sensorielles figurent parmi les symptômes cognitifs et non moteurs les plus fréquents. Cette section évalue l'insuline, le NeuroEPO, la cholécystokinine et la rivastigmine sur ces symptômes.

Insuline intranasale

La résistance à l'insuline dans le cerveau pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson. L'utilisation d'agents antidiabétiques suscite un intérêt en tant que traitement potentiel de la maladie de Parkinson.

Dans une étude utilisant de l'insuline intranasale, la fluidité verbale s'est améliorée de 5,6 % par rapport à une diminution de 6,4 % dans le groupe placebo (P = 0,02). Les scores de Hoehn et Yahr se sont significativement améliorés dans le groupe insuline par rapport au placebo. Les scores de la partie III (motrice) du MDS-UPDRS se sont améliorés dans le groupe insuline (P = 0,02 par rapport à la baseline) mais pas dans le groupe placebo. Aucun changement significatif n'a été observé pour l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA), l'inventaire de dépression de Beck (BDI) ou les mesures de la marche. Le traitement a présenté un profil de sécurité acceptable.

Deux essais de phase 2 étudient l'insuline intranasale chez des patients atteints de maladie de Parkinson (NCT04687878 ; NCT04251585). Ces essais recherchent son efficacité sur les symptômes moteurs et non moteurs chez les patients atteints de maladie de Parkinson.

NeuroEPO intranasal (érythropoïétine recombinante)

L'érythropoïétine recombinante (EPO) est un agent stimulant l'érythropoïèse (une substance qui stimule la production de globules rouges) utilisé dans l'anémie. Elle est produite et fabriquée à Cuba (iorEPOCIM, CIMAB S.A, La Havane, Cuba) et possède des propriétés neuroprotectrices. Le NeuroEPO est une formulation nasale d'érythropoïétine recombinante contenant une faible quantité d'acide sialique sans effets hématopoïétiques (c'est-à-dire qu'il ne stimule pas la production de globules rouges). Il a montré des effets neuroprotecteurs chez l'animal.

Dans une étude, à la fois l'érythropoïétine humaine recombinante (rhEPO) et le NeuroEPO intranasal ont démontré des améliorations cognitives chez les patients atteints de maladie de Parkinson. La rhEPO a amélioré les scores de l'échelle d'évaluation de la démence (DRS) chez tous les patients après le traitement (z = 2,84, P = 0,004). Le NeuroEPO intranasal a amélioré la fluidité verbale phonologique à la semaine 1 (z = 2,2, P = 0,02) et la fluidité sémantique à six mois (z = 2,13, P = 0,03). Les scores DRS se sont améliorés à la semaine 1 (P = 0,01, z = 2,5) et à six mois (P = 0,005, z = 2,8). Les scores de la batterie d'évaluation frontale (FAB) et les sous-tests de mémoire et de copie de la figure complexe de Rey ont également montré des améliorations significatives à une semaine et à six mois après le traitement. Aucun événement indésirable majeur n'a été signalé, bien que les différences entre groupes pour le NeuroEPO par rapport au placebo ne soient pas significatives, ce qui indique d'éventuels effets placebo.

Dans une autre étude, l'intervention consistait en des administrations intranasales hebdomadaires de NeuroEPO (1 mL à 1 mg/mL) pendant 5 semaines chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Le NeuroEPO a été bien toléré, avec des effets indésirables légers et transitoires signalés chez 20 % des patients traités contre 9,1 % dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucun changement significatif de la tension artérielle et des paramètres biochimiques. Les analyses statistiques ont confirmé l'absence de différences dans la fréquence des événements indésirables ou les mesures biologiques (P > 0,05). L'étude a démontré la sécurité à court terme du NeuroEPO sur cinq semaines.

Dans une étude supplémentaire, le NeuroEPO intranasal a été administré à raison de 1 mg par semaine pendant 5 semaines chez des patients atteints de maladie de Parkinson sans trouble cognitif. Le NeuroEPO a significativement amélioré la cognition (P = 0,006), avec 66 % de l'amélioration médiée par des changements d'électroencéphalogramme quantitatif (qEEG) (P < 0,0001). L'analyse de médiation a confirmé à la fois des effets indirects et directs forts (P = 0,002). Le traitement a démontré une bonne tolérabilité, sans préoccupations majeures en matière de sécurité. Ces résultats indiquent que le NeuroEPO intranasal améliore la cognition dans la maladie de Parkinson, principalement la fluidité verbale, par des mécanismes médiés par l'EEG.

Rivastigmine intranasale

La rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase au carbamate lentement réversible et non compétitif (un médicament qui empêche la dégradation de l'acétylcholine, un messager chimique dans le cerveau). Elle est approuvée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

Cette étude a évalué la biodisponibilité et la sécurité du spray nasal à la rivastigmine. Les participants ont reçu de la rivastigmine par voie intraveineuse (IV, 1 mg) et par spray nasal (3,126 mg). Le spray nasal a démontré une biodisponibilité absolue significative (F = 0,62, ET 0,15, P < 0,001) avec une dose absorbée de 2,0 (0,6) mg, un Tmax de 1,1 (0,5) heures, un Cmax de 6,9 (2,0) ng/mL et un rapport de métabolite de 0,78 (0,19).

Deux événements indésirables légers et transitoires (irritation nasale/gorgerale) ont été observés, se résolvant dans les 20 minutes. Aucun événement grave n'a été signalé. La biodisponibilité a dépassé les valeurs historiques par voie orale (0,36) et transdermique (0,30 à 0,56).

Neuroprotection et réduction du stress oxydant

Cholécystokinine intranasale

La cholécystokinine (CCK) est un neuropeptide (une petite protéine que les cellules nerveuses utilisent pour communiquer) qui soutient la mémoire, module la signalisation dopaminergique et fournit une neuroprotection dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Elle agit via des voies mitochondriales, autophagiques et anti-inflammatoires.

Dans cette étude, l'intervention consistait en une administration intranasale unique de cholécystokinine-8 (CCK-8, 25 µg) selon un protocole croisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson, le CCK-8 a significativement retardé les latences N2/P3 lors des tests cognitifs, indiquant un traitement attentif altéré. Chez les témoins sains, les latences se sont raccourcies et l'amplitude P3 a augmenté, reflétant une facilitation. Aucune amélioration motrice n'a été observée. Ces résultats suggèrent que le CCK-8 exerce des effets cognitifs non dopaminergiques qui pourraient être délétères dans la maladie de Parkinson, sans efficacité motrice démontrée.

Glutathion intranasal

Dans la maladie de Parkinson, un dysfonctionnement redox (problèmes liés aux réactions chimiques impliquant le transfert d'électrons) et un stress neuro-oxydant surviennent. Des niveaux réduits de glutathion (GSH) et un déséquilibre GSH/GSSG sont liés à une dysfonction mitochondriale, une neuroinflammation et une neurodégénérescence. Cependant, il reste incertain si la dérégulation du GSH est causée par la maladie de Parkinson ou en est une conséquence.

Les études sur le glutathion intranasal sont les suivantes :

Étude 1 : Comparaison des doses. Dans cette étude, du glutathion intranasal a été administré trois fois par jour pendant un mois à trois groupes. Les groupes comprenaient une solution saline intranasale comme placebo, du glutathion intranasal à 300 mg/jour pour le groupe à faible dose, et du glutathion intranasal à 600 mg/jour pour le groupe à forte dose. Le traitement était sûr et bien accepté par les patients, avec une bonne observance (supérieure à 80 %). Les scores UPDRS ont montré des tendances non significatives vers une amélioration dans les deux bras traités par glutathion par rapport au placebo.

Étude 2 : Enquête rétrospective. Une enquête rétrospective sur le glutathion réduit intranasal (inGSH) a porté sur des affections incluant la maladie de Parkinson, la sensibilité chimique multiple et les allergies/sinusite. L'enquête a révélé que parmi 66 utilisateurs (âge moyen de 56,8 ans), 78,8 % ont rapporté une expérience positive. De plus, 62,1 % ont perçu des bénéfices pour leur santé, tels qu'une amélioration des symptômes, un bien-être accru et une énergie plus élevée. Des effets indésirables légers sont survenus chez 12,1 % (irritation nasale, maux de tête, épistaxis/saignements de nez). Aucun événement indésirable n'a été signalé chez les participants atteints de maladie de Parkinson, et 42,9 % d'entre eux ont noté des bénéfices incluant une augmentation de l'énergie et un soulagement des symptômes. Les résultats suggèrent que l'inGSH est généralement sûr, bien toléré, facile à administrer et potentiellement bénéfique, ce qui justifie la réalisation d'études contrôlées supplémentaires.

Étude 3 : Niveaux de glutathion cérébral. Dans une autre étude, une dose unique de 200 mg de glutathion réduit intranasal (inGSH) a augmenté significativement les niveaux de GSH cérébral chez 15 patients atteints de maladie de Parkinson à stade intermédiaire. Les chercheurs ont mesuré cela par spectroscopie de résonance magnétique protonique point résolue de Meshcher-Garwood (MEGA-PRESS) et spectroscopie de résonance magnétique protonique (H-MRS). Des élévations n'ont pas été observées à 8 minutes, mais ont été maintenues de 16 à 60 minutes après la dose, atteignant un pic autour de 45 à 60 minutes. Une irritation nasale légère est survenue chez deux participants. Une analyse de variance unidirectionnelle à mesures répétées a confirmé des augmentations significatives dépendantes du temps (F(6,84) = 12,34, P < 0,001). Ces résultats indiquent que le GSH intranasal peut augmenter rapidement et en toute sécurité les niveaux de GSH du système nerveux central.

Étude 4 : Essai de phase IIb. Dans une étude de phase IIb, 45 patients atteints de maladie de Parkinson à stade intermédiaire ont reçu du glutathion réduit intranasal (inGSH) à des doses de 300 ou 600 mg par jour ou un placebo pendant 3 mois, suivis d'une période de lavage de 1 mois. Le glutathion administré par voie intranasale à 600 mg/jour a montré des améliorations intra-groupe du score UPDRS total (-4,6, P = 0,0025) et des scores moteurs (-2,2, P = 0,0485), ainsi que des réductions significatives des symptômes non moteurs (NMSS -10,17, P = 0,0217). Aucune altération n'a été observée dans les biomarqueurs oxydatifs sanguins ou du système nerveux central. Un cas de cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque) est survenu dans le groupe à forte dose et était possiblement lié au traitement. Le GSH à forte dose a démontré des bénéfices symptomatiques modestes sans changements clairs des biomarqueurs, et sa supériorité par rapport au placebo n'a pas été établie.

Gestion spécifique des symptômes non moteurs

La sialorrhée (salivation excessive) et la nycturie (mictions nocturnes excessives) sont étudiées dans cette section. La majorité des patients atteints de maladie de Parkinson souffrent de symptômes salivaires non moteurs tels que la sialorrhée et la xérostomie (bouche sèche), qui altèrent la santé buccale des patients et leur qualité de vie globale. Une autre complication courante est la nycturie. La nycturie chez ces patients peut résulter d'une capacité vésicale réduite ou d'une polyurie nocturne (production excessive d'urine la nuit).

Bromure d'ipratropium intranasal

La sialorrhée est un symptôme non moteur dans la maladie de Parkinson avancée. Cette étude émet l'hypothèse que le bromure d'ipratropium, un agent anticholinergique (un médicament qui bloque certains signaux nerveux), peut réduire la salivation chez les patients atteints de maladie de Parkinson. L'option conventionnelle consiste en des anticholinergiques systémiques, qui provoquent fréquemment des effets secondaires.

Le spray de bromure d'ipratropium utilisé par voie sublinguale (sous la langue) n'a pas réduit significativement le poids de la salive par rapport au placebo (P > 0,05). Les mesures secondaires ont montré des améliorations subjectives légères, mais aucune différence significative n'a été observée entre les bras de traitement. Le spray a été bien toléré.

Desmopressine intranasale

La desmopressine (dDAVP) est un analogue synthétique de la vasopressine d'arginine (une hormone qui régule l'équilibre hydrique). Elle augmente la puissance antidiurétique (réduit la production d'urine), a une activité pressrice minimale (effet minimal sur la tension artérielle) et a un effet prolongé. Son utilisation principale est le traitement de choix du diabète insipide central (une affection causant une miction excessive). Elle peut être administrée par voie intranasale ou parentérale.

Dans cette étude utilisant la desmopressine intranasale chez des patients atteints de maladie de Parkinson, une réduction significative des mictions nocturnes à la dose plus élevée a été observée. Le nombre moyen de mictions nocturnes est passé de 2,67 ± 0,14 au début à 1,51 ± 0,14 à la dose de 20 µg (P = 0,0431 ; P = 0,011). La sécurité était généralement acceptable. Les patients ont rapporté des bénéfices symptomatiques, et quatre ont poursuivi le traitement à long terme, bien qu'un cas d'hyponatrémie (faible sodium sanguin) soit survenu, qui a résolu à l'arrêt du traitement.

Effets secondaires globaux dans toutes les études

Au cours des études, l'événement indésirable le plus rapporté était une irritation nasale ou pharyngée légère et transitoire. Cet effet secondaire a été généralement bien toléré et n'a pas nécessité l'arrêt du traitement. Cela rend les formulations intranasales plus acceptables pour les patients et améliore l'observance.

D'autres effets secondaires rapportés dans les études incluent :

• Nausées (avec apomorphine)
• Somnolence (avec apomorphine)
• Vestibulite (inflammation du vestibule nasal, avec apomorphine)
• Irritation invalidante chez 3 patients (avec apomorphine)
• Nausées/vomissements légers (avec NeuroEPO, chez 20 % des patients traités)
• Polyurie (avec placebo dans les études sur NeuroEPO, chez 9,1 %)
• Irritation nasale (avec glutathion, chez 12,1 % des répondants à l'enquête)
• Céphalées (avec glutathion)
• Épistaxis ou saignements de nez (avec glutathion)
• Hyponatrémie (avec desmopressine, un cas)
• Cardiomyopathie (avec forte dose de glutathion, un cas, possiblement liée au traitement)

Discussion et implications cliniques

Dans cette revue, les auteurs ont évalué les interventions intranasales utilisées chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les résultats suggèrent plusieurs implications cliniques importantes.

L'apomorphine intranasale a permis une onset plus rapide (Tmax de 1 à 2 minutes contre 30 minutes par voie sous-cutanée) et une efficacité significative. Les améliorations des scores moteurs UPDRS variaient de P = 0,016 à 0,023. Une diminution du taux d'épisodes « off » a été observée (64,6 % contre 11,1 %, P < 0,0001) par rapport au placebo.

L'insuline intranasale a amélioré la fluidité verbale et les scores moteurs (P = 0,02), suggérant des bénéfices potentiels sur le plan cognitif et moteur.

Le glutathion a augmenté les niveaux dans le système nerveux central (P < 0,001) avec des tendances à l'amélioration des scores UPDRS, bien que les réponses au placebo aient limité la significativité.

Les avantages généraux de l'administration nasale pour le traitement de la maladie de Parkinson incluent :

• Des effets localisés
• Moins d'effets indésirables
• Une onset plus rapide
• Une biodisponibilité améliorée
• Efficacité thérapeutique accrue

Limites

Les études incluses dans cette revue présentaient plusieurs limites importantes :

• Tailles d'échantillon faibles : Les études comprenaient de 4 à 55 participants pour l'apomorphine, 18 pour les cellules souches, 14 pour l'insuline, 25 à 26 pour le NeuroEPO et 13 pour la cholécystokinine.
• Dosages variables : Les doses d'apomorphine variaient de 0,2 à 5,75 mg selon les études.
• Absence de différences significatives : Certains résultats n'ont pas atteint la signification statistique (P > 0,05).
• Aucun effet lié à la dose : Certaines études n'ont trouvé aucun effet lié à la dose.
• Durée courte : Certaines études ont duré seulement 4 à 5 semaines.
• Influence du placebo : Les effets placebo peuvent avoir influencé certains résultats.
• Augmentation progressive de la dose sans groupe témoin placebo : L'étude sur les cellules souches a utilisé une augmentation progressive de la dose sans groupe témoin placebo.
• Inclusion de patients présentant d'autres pathologies : Une étude sur l'insuline a inclus un patient présentant une possible atrophie multisystémique (MSA).
• Conception à dose unique : L'étude sur la cholécystokinine a utilisé une conception à dose unique.

Recommandations et orientations futures

Cette revue met en évidence les applications potentielles, l'efficacité et les effets secondaires de divers médicaments intranasaux pour la maladie de Parkinson. Les auteurs proposent d'utiliser de nouvelles interventions dans des études futures.

À la lumière des résultats, les recommandations suivantes se dégagent :

1. Des essais contrôlés plus larges sont nécessaires. La plupart des études avaient de petites tailles d'échantillon, ce qui limite la solidité des conclusions.
2. Des durées d'étude plus longues sont nécessaires. Certaines études ont duré seulement 4 à 5 semaines, ce qui est insuffisant pour évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme.
3. Les conceptions contrôlées par placebo devraient être privilégiées. Les effets placebo peuvent avoir influencé certains résultats.
4. L'apomorphine intranasale montre le plus de promesses en tant que thérapie de secours pendant les périodes d'« off », avec un début d'action rapide et une efficacité significative.
5. L'insuline intranasale et le NeuroEPO montrent un potentiel pour des bénéfices cognitifs et méritent une investigation approfondie.
6. Le glutathion intranasal est sûr et bien toléré, mais des essais de plus grande envergure sont nécessaires pour établir son efficacité par rapport au placebo.
7. La désmopressine intranasale est sûre et efficace dans le traitement de la polyurie nocturne lors de la maladie de Parkinson.
8. La transplantation de cellules souches intranasale est sûre et associée à une amélioration fonctionnelle, mais nécessite des études contrôlées de plus grande envergure.
9. Le spray nasal de rivastigmine offre une meilleure biodisponibilité et moins d'effets secondaires par rapport aux formes conventionnelles.
10. L'administration intranasale de cholécystokinine et de bromure d'ipratropium n'a pas montré de bénéfices significatifs dans les études examinées.

L'effet indésirable le plus courant observé dans toutes les études était une irritation nasale ou pharyngée légère et transitoire. Ce profil d'effets secondaires rend les formulations intranasales plus acceptables pour les patients et peut améliorer l'observance du traitement.

Pour les patients envisageant des thérapies intranasales pour la maladie de Parkinson, les preuves suggèrent que cette voie d'administration offre plusieurs avantages. Ces avantages incluent des effets localisés, moins d'effets secondaires, un début d'action plus rapide, une biodisponibilité améliorée et une efficacité thérapeutique renforcée. Cependant, les patients devraient discuter de ces options avec leurs professionnels de santé, car la plupart de ces traitements sont encore au stade des essais cliniques et ne sont pas encore largement disponibles.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'administration intranasale et pourquoi est-elle étudiée pour la maladie de Parkinson ?

L'administration intranasale consiste à administrer un médicament sous forme de spray nasal. Elle peut contourner la barrière hémato-encéphalique par les voies nerveuses olfactive et trigéminale, offrant une absorption rapide, un début d'action plus rapide et une exposition systémique moindre que les formes orales ou injectables. Elle convient également à une utilisation quotidienne. Les chercheurs l'étudient pour améliorer les épisodes « off » et réduire les effets secondaires généralisés.

Comment l'apomorphine intranasale se compare-t-elle à l'apomorphine sous-cutanée pour les périodes « off » ?

Dans une étude, l'apomorphine intranasale présentait une biodisponibilité de 45 % par rapport à l'injection sous-cutanée, avec un temps d'apparition de l'état « on » et une durée de celui-ci comparables. Une autre étude a trouvé un délai moyen d'apparition de 8,25 minutes et une durée moyenne de réponse de 57,5 minutes, avec une réduction des heures « off » quotidiennes de 5,37 à 0,56. Les effets secondaires peuvent inclure des nausées, une hypotonie musculaire et une irritation nasale.

Que montrent les études sur l'insuline intranasale concernant les symptômes cognitifs et moteurs ?

Dans une étude, l'insuline intranasale a amélioré la fluidité verbale de 5,6 % par rapport à une diminution de 6,4 % sous placebo, et les scores moteurs de la partie III de l'échelle MDS-UPDRS se sont améliorés par rapport au niveau de base. Les scores de Hoehn et Yahr se sont également améliorés. Aucun changement significatif n'a été observé dans l'évaluation cognitive de Montréal, l'inventaire de dépression de Beck ou les mesures de la marche. Deux essais de phase 2 sont en cours.

Le glutathion intranasal est-il sûr et augmente-t-il les niveaux cérébraux de glutathion ?

Dans une étude portant sur 15 patients à un stade intermédiaire, une dose unique de 200 mg a augmenté significativement les niveaux cérébraux de glutathion entre 16 et 60 minutes après l'administration, atteignant un pic autour de 45 à 60 minutes. Une irritation nasale légère est survenue chez deux participants. Un essai de phase IIb a trouvé des améliorations modestes des symptômes à une dose de 600 mg par jour, mais la supériorité par rapport au placebo n'a pas été établie, et un cas de cardiomyopathie est survenu.

Quels effets secondaires sont courants parmi les traitements intranasaux de la maladie de Parkinson ?

L'effet indésirable le plus rapporté dans toutes les études était une irritation nasale ou pharyngée légère et temporaire, qui était généralement bien tolérée et n'a pas nécessité l'arrêt du traitement. D'autres effets rapportés incluent des nausées et de la somnolence avec l'apomorphine, des nausées légères ou des vomissements avec le NeuroEPO, une irritation nasale et des maux de tête avec le glutathion, un cas d'hyponatrémie avec la désmopressine, et un cas de maladie du muscle cardiaque avec le glutathione à forte dose.

Ces traitements intranasaux sont-ils disponibles actuellement et que doivent faire les patients ?

La plupart de ces traitements sont encore au stade des essais cliniques et ne sont pas encore largement disponibles. Les preuves suggèrent que l'administration intranasale offre des effets localisés, moins d'effets secondaires, un début d'action plus rapide et une biodisponibilité améliorée pour plusieurs traitements de la maladie de Parkinson. Les patients devraient discuter de ces options avec leurs professionnels de santé, car des essais contrôlés de plus grande envergure sont encore nécessaires pour confirmer l'efficacité et la sécurité à long terme.

Quelles sont les principales limites des études sur les thérapies intranasales pour la maladie de Parkinson ?

Les études avaient de petites tailles d'échantillon, allant de 4 à 55 participants pour l'apomorphine, 18 pour les cellules souches, 14 pour l'insuline, 25 à 26 pour le NeuroEPO et 13 pour la cholécystokinine. Les posologies variaient, certains résultats n'ont pas atteint la signification statistique, et certaines études ont duré seulement 4 à 5 semaines. Les effets placebo peuvent avoir influencé les résultats, et une étude sur les cellules souches manquait d'un groupe témoin placebo.

Quand un patient atteint de la maladie de Parkinson devrait-il chercher un deuxième avis concernant les traitements intranasaux ?

La plupart des thérapies intranasales pour la maladie de Parkinson en sont encore au stade des essais cliniques et ne sont pas encore largement disponibles, il est donc raisonnable de demander un deuxième avis avant de modifier tout plan de traitement. L'apomorphine intranasale montre le plus grand potentiel comme thérapie de secours pendant les périodes « off », tandis que l'insuline et le NeuroEPO montrent des bénéfices cognitifs potentiels et que le glutathion nécessite des essais plus larges pour établir son efficacité par rapport au placebo. L'intranasal cholécystokinine et le bromure d'ipratropium n'ont pas montré de bénéfices significatifs. Discutez de ces options avec vos prestataires de soins. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original Article Title: Clinical Studies Using Intranasal Therapies for Parkinson's Disease: A Review.

Journal: Advanced pharmaceutical bulletin

DOI: 10.34172/apb.025.46111

License: CC BY (open access)

Authors: Vahidi R, Bukanian M, Kachooeian M.

Author Affiliations: Student Research Committee, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran; Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Alborz University of Medical Sciences, Karaj, Iran

Publication: Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2026;16(1):18-27

DOI: 10.34172/apb.025.46111

Article History: Received August 4, 2025; Revised October 4, 2025; Accepted December 18, 2025; Published online December 27, 2025

Corresponding Author: Maryam Kachooeian, Email: m.kachoo.15@gmail.com

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.