Lenvatinib vs. Atezolizumab plus Bevacizumab bei nicht operierbarem Leberkrebs: Ein patientenfreundlicher Leitfaden zu einer Metaanalyse mit 6.620 Personen

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Frage wichtig ist
• Die beiden verglichenen Therapien
• Wie die Forschenden die Übersicht durchführten
• Welche Studien einbezogen wurden
• Wer in diesen Studien vertreten war
• Gesamtüberleben: Kein klarer Gewinner
• Progressionsfreies Überleben: Kein klarer Gewinner
• Tumoransprechen und Krankheitskontrolle
• Schwere unerwünschte Ereignisse (Grad 3 oder höher)
• Spezifische unerwünschte Ereignisse: Wo sich die beiden Therapien unterscheiden
• Verzerrungsrisiko und Publikationsbias
• Was das für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Übersicht über 12 Studien und 6.620 Patienten zeigten Lenvatinib sowie Atezolizumab plus Bevacizumab ein ähnliches Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Ansprechen des Tumors, ohne statistisch signifikante Unterschiede.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arterielle Hypertonie und Protein im Urin traten bei beiden Behandlungen mit ähnlicher Häufigkeit auf.
• Lenvatinib war mit einem höheren Auftreten von Appetitverlust, Durchfall, Müdigkeit und Hand-Fuß-Syndrom verbunden, während Atezolizumab plus Bevacizumab mit einem höheren Anstieg der Aspartat-Aminotransferase assoziiert war.
• Die meisten Beweise stammten aus retrospektiven Studien und aus Japan, Korea und China, sodass die Ergebnisse nicht gleichermaßen auf alle Patienten anwendbar sein könnten.
• Es gibt keine direkte randomisierte Vergleichsstudie; die Wahl der Behandlung sollte Leberfunktion, allgemeine Gesundheit und Toleranz gegenüber spezifischen Nebenwirkungen berücksichtigen.

Hintergrund: Warum diese Frage wichtig ist

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form des primären Leberkrebses — also Krebs, der seinen Ursprung in der Leber selbst hat und nicht von anderswo dorthin metastasiert. Er entsteht, wenn Hepatozyten (die Hauptzellen der Leber) bösartig werden. Das HCC macht etwa 85 % der Leberkrebserkrankungen bei Menschen mit Zirrhose (dauerhafte Vernarbung der Leber) aus.

Die Erkrankung ist ein globales Gesundheitsproblem. Im Jahr 2022 allein diagnostizierten Ärzte weltweit mehr als 866.136 neue Fälle von Leberkrebs, was ihn zu einer führenden Ursache für krebsbedingte Todesfälle macht. Trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis der Ursachen des HCC bleibt die 5-Jahres-Überlebensrate sehr niedrig — nur etwa 5 % bis 14 %.

Das Überleben hängt stark davon ab, wie weit sich der Krebs ausgebreitet hat. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt:

• 33 %, wenn der Krebs lokalisiert ist (auf einen Bereich beschränkt)
• 10 %, wenn er regional fortgeschritten ist (in benachbarte Lymphknoten oder Gewebe ausgebreitet)
• 2 %, wenn er metastasiert ist (in entfernte Organe ausgebreitet)

Weitere Faktoren beeinflussen ebenfalls die Lebensdauer eines Patienten. Dazu gehören eine Pfortaderthrombose, ein Blutgerinnsel in der Hauptvene der Leber. Ebenso spielen die Tumorgröße und Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel eine Rolle, ein im Blut vorkommendes Protein, das als Tumormarker dient. Das Tumorstadium und das Ausmaß der bereits bestehenden Leberschädigung sind ebenfalls wichtig. Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose haben tendenziell kürzere Überlebenszeiten und weniger Behandlungsoptionen.

Ärzte diagnostizieren HCC in der Regel anhand nicht-invasiver Kriterien — Bluttests und Bildgebung — und nicht durch Chirurgie. Die Gewebebiopsie wird in der klinischen Praxis häufiger eingesetzt. Eine Prävention ist für einige Patienten möglich: Impfstoffe und antivirale Medikamente können vor Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV) schützen, den beiden Viren, die am stärksten mit Leberkrebs in Verbindung gebracht werden. Weitere wichtige Risikofaktoren sind übermäßiger Alkoholkonsum, Fettleibigkeit und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD, heute oft als MASLD bezeichnet — Fettansammlung in der Leber, die nicht durch Alkohol verursacht wird).

Die Behandlung hängt vom Stadium ab. Beim HCC im frühen Stadium können Ärzte eine Leberresektion (Chirurgie zur Entfernung eines Teils der Leber) oder eine Lebertransplantation durchführen, beide gelten als kurativ. Die lokale Ablation mit Radiofrequenz (Einsatz von Hitze zur Zerstörung des Tumors) kann eine Option sein, wenn keine Chirurgie erforderlich ist. Bei fortgeschrittenem intermediärem Stadium war die transarterielle Chemoembolisation (TACE — direkte Injektion von Chemotherapie in die Blutversorgung des Tumors) seit zwei Jahrzehnten der Standard der Behandlung.

Die beiden verglichenen Behandlungen

Bei nicht resezierbarem HCC — Krebs, der chirurgisch nicht entfernt werden kann — sind systemische Therapien (Behandlungen, die über den Blutkreislauf wirken) nun die Hauptoption. Dazu gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) und monoklonale Antikörper (im Labor hergestellte Immunglobuline, die spezifische Moleküle ansprechen).

Lenvatinib (LEN) ist ein Multikinase-Inhibitor, ein Arzneimittel, das mehrere Enzyme gleichzeitig blockiert. Es zielt auf Signalwege ab, die das HCC für Wachstum und Ausbreitung benötigt. Einer davon ist der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Signalweg, der die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) antreibt. Ein weiterer ist der Fibroblast Growth Factor (FGF)-Signalweg, der das Tumorwachstum fördert. In der phase-III-Studie REFLECT führte Lenvatinib zu einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von 13,6 Monaten bei akzeptablem Sicherheitsprofil.

Atezolizumab plus Bevacizumab (ATE/BEV) ist eine Kombinationstherapie, die zwei unterschiedliche Wirkmechanismen vereint. Atezolizumab ist ein PD-L1-Inhibitor — es blockiert ein Signal, das Krebszellen nutzen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken, sodass die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor verstärkt wird. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den VEGF-Signalweg blockiert und damit die neuen Blutgefäße abschneidet, die der Tumor benötigt. In der phase-III-Studie IMbrave150 verlängerte diese Kombination das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Sorafenib (ein älteres Leberkrebsmedikament) und erreichte ein durchschnittliches Gesamtüberleben von 19,2 Monaten.

Wichtig ist, dass die Werte von 13,6 Monaten und 19,2 Monaten aus zwei separaten Studien mit unterschiedlichen Designs stammen und nicht aus einem direkten Vergleich. Studien, die Lenvatinib direkt mit ATE/BEV verglichen haben, lieferten inkonsistente Ergebnisse. Genau diese Inkonsistenz war der Grund für die Durchführung dieser Metaanalyse.

Wie die Forscher die Überprüfung durchführten

Eine Metaanalyse ist eine Studie über Studien. Sie kombiniert die Zahlen aus vielen einzelnen Studien zu einem Gesamtergebnis, das eine zuverlässigere Antwort liefert als jede einzelne Studie für sich. Diese Überprüfung folgte den PRISMA-Richtlinien (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) und wurde im Voraus in PROSPERO registriert, einer internationalen Datenbank für geplante Überprüfungen (ID CRD42024624039). Die vorab erfolgte Registrierung des Plans hilft zu verhindern, dass Forscher später Ergebnisse nach ihren Wünschen auswählen.

Das Team durchsuchte sechs Datenbanken — PubMed, ScienceDirect, Google Scholar, die Cochrane Library, SpringerLink und Ebsco — nach Studien, die bis Juli 2024 veröffentlicht wurden. Sie verwendeten die Schlüsselwörter "unresectable hepatocellular carcinoma" oder "unresectable HCC", kombiniert mit "Lenvatinib" und "Atezolizumab plus Bevacizumab" sowie "Efficacy" und "Safety". Zwei Forscher führten die Suchen unter der Aufsicht eines erfahrenen Untersuchers durch.

Studien wurden aufgenommen, wenn sie diese Kriterien erfüllten:

1. Es handelte sich um randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit oder ohne Verblindung, die auf Englisch veröffentlicht wurden, unabhängig davon, ob sie national oder international waren — oder um Beobachtungsstudien (prospective oder retrospective Kohorten, Fall-Kontroll-Studien oder Querschnittsstudien).
2. Sie verglichen Lenvatinib mit Atezolizumab plus Bevacizumab.
3. Sie schlossen Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter mit der Diagnose eines unresectable HCC ein.
4. Sie berichteten über mindestens ein relevantes Ergebnis: Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Ansprechraten (ORR), Krankheitskontrollraten (DCR) oder Nebenwirkungen.

Studien wurden ausgeschlossen, wenn sie:

• Doppelte Veröffentlichungen waren
• Keine Kontrollgruppe hatten
• Konferenzabstracts oder Fallberichte waren
• Nicht veröffentlicht wurden

Die Forscher versuchten auch, zusätzliche Daten zu erhalten, indem sie die entsprechenden Autoren der ursprünglichen Studien kontaktierten.

Die Studienqualität wurde mit der Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) bewertet. Die NOS-Werte Beobachtungsstudien von 0 bis 9 in drei Bereichen. Diese Bereiche sind, wie die Studiengruppen ausgewählt wurden, wie vergleichbar die Gruppen waren und wie Ergebnisse bewertet wurden. Randomisierte Studien wären mit dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool (Version 2) bewertet worden. Dieses Tool untersucht den Randomisierungsprozess, die Einhaltung des geplanten Behandlungsplans und den Umgang mit fehlenden Daten. Es untersucht auch die Genauigkeit der Ergebnismessung und die Auswahl der berichteten Ergebnisse.

Aus jeder Studie extrahierte Daten umfassten: Autorenname, Veröffentlichungsjahr, Land, Studiendesign, Stichprobengröße, Geschlechterverteilung und Alter. Es umfasste auch die Child-Pugh-Klasse, ein Bewertungssystem von A bis C für die Funktionsfähigkeit der Leber. Es umfasste auch den ECOG-Score, eine Skala von 0 bis 5 für die tägliche Aktivität, die ein Patient bewältigen kann. Es umfasste auch das BCLC-Stadium, das Staging-System der Barcelona Clinic Liver Cancer.

Die statistische Analyse verwendete Review Manager (RevMan) 5.4 und RStudio Version 2024.04.1. Ergebnisse werden als Hazard-Ratios (HR) oder Odds-Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (CI) berichtet. Ein Konfidenzintervall ist der Bereich, in dem der wahre Wert wahrscheinlich liegt — wenn der Bereich 1,0 einschließt, gilt das Ergebnis als nicht statistisch signifikant. Heterogenität (wie stark die einzelnen Studien miteinander übereinstimmen) wurde mit dem Chi-Quadrat-(X²)- und I²-Tests gemessen. Wenn keine bedeutende Heterogenität vorlag (definiert als P>0,1 oder I²<50%), wurde ein Fixed-Effects-Modell verwendet; andernfalls wurde ein Random-Effects-Modell angewendet. Die Publikationsbias wurde mit Funnel-Plots überprüft, und der Schwellenwert für statistische Signifikanz wurde auf 0,05 festgelegt.

Welche Studien wurden aufgenommen

Die initiale Suche ergab 930 Datensätze. Das Überprüfungsteam reduzierte diese dann Schritt für Schritt:

1. 39 Artikel wurden entfernt, da es sich um Duplikate handelte.
2. 686 Studien wurden ausgeschlossen, nachdem die Forscher ihre Titel und Zusammenfassungen gelesen hatten.
3. 165 Artikel wurden nach der Überprüfung des Volltextes ausgeschlossen, da sie nicht den Einschluss- und Ausschlusskriterien entsprachen.
4. 27 Studien wurden verworfen, weil sie die relevanten Daten nicht enthielten.
5. 12 Artikel gingen letztlich in die Analyse ein.

Wer war in diesen Studien enthalten?

Die 12 einbezogenen Studien umfassten insgesamt 6.620 Teilnehmer. Davon erhielten 3.745 Lenvatinib und 2.875 Atezolizumab plus Bevacizumab.

Die Studien wurden zwischen 2022 und 2024 veröffentlicht. Jede einbezogene Studie verwendete ein Kohortendesign, bei dem eine Gruppe von Patienten über einen Zeitraum beobachtet wurde. Die meisten waren retrospektiv. Das bedeutet, dass die Forscher in den Krankenakten zurückblickten, anstatt Patienten im Voraus zu rekrutieren. Nur eine Studie hatte ein prospektives Design (Beobachtung der Patienten in die Zukunft hinein). Drei Studien waren multizentrisch, was bedeutet, dass sie Daten von mehr als einem Krankenhaus oder einer Einrichtung sammelten. Sechs Studien stammten aus Japan, zwei aus Korea und eine aus China.

Die meisten Patienten in den zusammengeführten Studien hatten eine Child-Pugh-Klasse A, was bedeutet, dass ihre Leberfunktion relativ erhalten war. Die meisten hatten auch einen ECOG-Score von 0, was bedeutet, dass sie voll aktiv waren und normale tägliche Aktivitäten ohne Einschränkung ausführen konnten. Nach der BCLC-Kategorie fielen die meisten Patienten in Kategorie B (intermediäres Stadium der Erkrankung).

Die Qualitätsbewertungen auf der Newcastle-Ottawa-Skala lagen zwischen 7 und 9, was die Autoren als Hinweis auf hochwertige Daten in allen einbezogenen Studien beschreiben. Die Studien wurden von Kimura (2024, Japan), Park (2024, Korea), Persano (2023, multizentrisch), Maesaka (2022, Japan, prospektiv), Gardini (2023, multizentrisch), Hatanaka (2023, Japan), Muto (2023, Japan), Niizeki (2022, Japan), Kim (2022, Korea), Hiraoka (2022, Japan), Su (2022, China) und Rimmini (2022, multizentrisch) berichtet.

Gesamtüberleben: Kein klarer Gewinner

Die zentrale Erkenntnis zum Gesamtüberleben (wie lange die Patienten lebten) ist, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungen gab. Drei Studien berichteten über das OS.

Das kombinierte Hazard-Ratio betrug 0,72 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,44 bis 1,18 und einem p-Wert von 0,20. In einfachen Worten: Ein Hazard-Ratio unter 1,0 würde für Lenvatinib sprechen, aber da das Konfidenzintervall die 1,0 überschneidet und der p-Wert über 0,05 liegt, könnte dieser Unterschied leicht auf Zufall beruhen. Es wurde ein Random-Effects-Modell verwendet, da sich die Studien erheblich voneinander unterschieden (p = 0,04, I² = 69 %, was auf eine moderate bis hohe Heterogenität hinweist).

Die Forscher betrachteten auch separat Patienten, deren HCC mit einer Virusinfektion (Hepatitis B oder C) zusammenhing, und solche, deren Krebs nicht virusbedingt war.

Bei Patienten mit Virusinfektion (3 Studien) betrug das Hazard-Ratio 0,75 (95-%-KI: 0,46–1,22, p = 0,24) — kein signifikanter Unterschied. Es wurde ein Fixed-Effects-Modell verwendet, da die Studien eng übereinstimmten (p = 0,63, I² = 0 %).

Bei Patienten ohne Virusinfektion (3 Studien) betrug das Hazard-Ratio 0,81 (95-%-KI: 0,25–2,56, p = 0,72) — wiederum kein signifikanter Unterschied. Hier ist das Konfidenzintervall sehr breit und reicht von starker Begünstigung von Lenvatinib bis zu starker Begünstigung von ATE/BEV. Es wurde ein Random-Effects-Modell verwendet, da die Studien stark widersprüchlich waren (p = 0,0005, I² = 87 %).

Progressionsfreies Überleben: Kein klarer Gewinner

Das progressionsfreie Überleben (PFS) misst, wie lange die Patienten lebten, ohne dass sich ihr Krebs verschlechterte. Vier Studien berichteten über dieses Ergebnis.

Das zusammengeführte Hazard-Ratio betrug 0,90 (95-%-KI: 0,75–1,07, p = 0,23), was bedeutet, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Lenvatinib und ATE/BEV gab. Auch hier überschneidet sich das Konfidenzintervall mit der 1,0. Die Autoren berichten, dass ein Fixed-Effects-Modell verwendet wurde, wobei Heterogenität vorlag (p = 0,04, I² = 68 %).

PFS bei Patienten mit Virusinfektion (3 Studien): Hazard-Ratio 0,84 (95-%-KI: 0,60–1,16, p = 0,29) — kein signifikanter Unterschied und sehr konsistente Ergebnisse über die Studien hinweg (p = 0,94, I² = 0 %).

PFS bei Patienten ohne Virusinfektion (3 Studien): Hazard-Ratio 0,89 (95-%-KI: 0,46–1,74, p = 0,74) — kein signifikanter Unterschied, mit erheblichen Uneinigkeiten zwischen den Studien (p = 0,04, I² = 68 %).

Zusammenfassend deuten diese Untergruppen-Ergebnisse darauf hin, dass die Ursache des Leberkrebses eines Patienten — viral oder nicht-viral — keinen Einfluss darauf hat, wie sich diese beiden Behandlungen im Vergleich zueinander verhalten.

Tumoransprechen und Krankheitskontrolle

Zwei weitere Messgrößen beschreiben, wie die Tumore selbst angesprochen haben.

Objektive Ansprechrate (ORR) ist der Prozentsatz der Patienten, bei denen sich der Tumor messbar verkleinert hat oder verschwunden ist. Acht Studien berichteten über die ORR. Die gepoolte Odds-Ratio betrug 1,16 (95-%-KI: 0,86–1,56, p = 0,34) — kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Medikamenten. Es wurde ein Random-Effects-Modell verwendet, da die Studien variierten (p = 0,008, I² = 63 %).

Disease-Control-Rate (DCR) ist der Prozentsatz der Patienten, bei denen der Krebs entweder zurückging oder stabil blieb — das heißt, nicht fortschritt. Sieben Studien berichteten über die DCR. Die gepoolte Odds-Ratio betrug 1,14 (95-%-KI: 0,97–1,34, p = 0,12) — kein signifikanter Unterschied, wobei das Ergebnis jedoch leicht in Richtung Lenvatinib neigte. Es wurde ein Fixed-Effects-Modell verwendet (p = 0,07, I² = 49 %).

Da das Konfidenzintervall hier von 0,97 bis 1,34 reicht, kann ein sehr kleiner Vorteil für das eine oder andere Medikament nicht ausgeschlossen werden — das Ergebnis erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher)

Die Forscher bewerteten die Nebenwirkungen nach standardisierten Kategorien für Krebsstudien, wobei Grad 1 leicht und Grad 5 tödlich ist. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher sind solche, die den Alltag erheblich beeinträchtigen oder eine medizinische Intervention erfordern.

Drei Studien berichteten über unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher. Die gepoolte Odds-Ratio betrug 1,15 (95-%-KI: 0,29–4,55, p = 0,84) — im Wesentlichen identisch zwischen den beiden Gruppen. Das Konfidenzintervall ist extrem breit, was widerspiegelt, wie sehr die einzelnen Studien uneinig waren (p = 0,0007, I² = 86 %). Dieser weite Bereich bedeutet, dass die Analyse keine bedeutenden Unterschiede in beide Richtungen für schwere Nebenwirkungen insgesamt ausschließen kann.

Spezifische Nebenwirkungen: Wo sich die beiden Behandlungen unterscheiden

Hier zeigen die beiden Behandlungen den größten Unterschied. Lenvatinib war mit mehreren häufigen Nebenwirkungen verbunden, während ATE/BEV mit einer leberbezogenen Nebenwirkung häufiger assoziiert war.

Nebenwirkungen, die bei Lenvatinib HÄUFIGER auftraten:

• Appetitverlust (5 Studien): Odds-Ratio 2,95 (95-%-KI: 1,12–7,79, p = 0,03). Dies war statistisch signifikant, was bedeutet, dass die Chancen auf Appetitverlust unter Lenvatinib etwa dreimal höher waren. Die Heterogenität war hoch (p = 0,0003, I² = 81 %).
• Durchfall (6 Studien): Odds-Ratio 2,61 (95-%-KI: 2,06–3,32, p < 0,00001). Hochsignifikant, mit eng übereinstimmenden Studien (p = 0,62, I² = 49 %).
• Müdigkeit (5 Studien): Odds-Ratio 1,48 (95-%-KI: 1,27–1,73, p < 0,00001). Hochsignifikant und sehr konsistent über die Studien hinweg (p = 0,92, I² = 0 %).
• Hand-Fuß-Syndrom (4 Studien): Odds-Ratio 7,73 (95-%-KI: 4,84–12,33, p < 0,00001). Dies war der größte Unterschied in der gesamten Übersicht. Das Hand-Fuß-Syndrom — auch palmar-plantare Erythrodysästhesie genannt — verursacht Rötungen, Schwellungen, Abschuppung, Blasen und Schmerzen auf den Handflächen und Fußsohlen. Die Ergebnisse waren sehr konsistent (p = 0,78, I² = 0 %).

Nebenwirkungen, die bei ATE/BEV HÄUFIGER auftraten:

• Erhöhtes Aspartat-Aminotransferase (AST) (3 Studien): Odds-Ratio 0,44 (95-%-KI: 0,28–0,69, p = 0,0004). Eine Odds-Ratio unter 1,0 begünstigt hier Lenvatinib. Das bedeutet, dass Patienten unter ATE/BEV etwa doppelt so wahrscheinlich ein erhöhtes AST aufwiesen. AST ist ein Leberenzym, das ansteigt, wenn Leberzellen geschädigt werden. Die Studien stimmten eng überein (p = 0,41, I² = 0 %).

Bei beiden Behandlungen ähnlich auftretende Nebenwirkungen:

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck) (7 Studien): Odds Ratio 1,39 (95%-KI: 0,84–2,28, p = 0,20). Kein signifikanter Unterschied. Die Studien wiesen erhebliche Uneinigkeit auf (p < 0,00001, I² = 85%).
• Proteinurie (Ausscheidung von Eiweiß im Urin) (5 Studien): Odds Ratio 1,10 (95%-KI: 0,75–1,60, p = 0,63). Kein signifikanter Unterschied. Mäßige Inkonsistenz zwischen den Studien (p = 0,07, I² = 54%).

Für all diese Zahlen gilt eine wichtige Einschränkung. Odds Ratios beschreiben relative Risikounterschiede — sie sagen Ihnen nicht, wie viele Patienten von 100 tatsächlich eine Nebenwirkung erfahren werden. Die Originalstudien berichteten nicht konsistent über absolute Prozentsätze, sodass diese Übersicht keine Aussage treffen kann: "X von Y Patienten unter Lenvatinib entwickelten Durchfall."

Verzerrungsrisiko und Publikationsbias

Ein Publikationsbias entsteht, wenn Studien mit positiven oder dramatischen Ergebnissen eher veröffentlicht werden als Studien, die keinen Unterschied zeigen. Zur Überprüfung wurde eine Trichterdiagramm-Analyse (Funnel Plot) durchgeführt.

Die Analyse wies drei Variablen als potenziell von Publikationsbias betroffen aus:

• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Disease Control Rate (DCR)
• Durchfall

Die Autoren führen dies teilweise auf die relative Neuheit der Forschung zurück — es gibt einfach noch nicht genügend Studien, um für jedes Ergebnis ein verlässliches Trichterdiagramm zu erstellen. Trichterdiagramme benötigen viele Studien, um vertrauenswürdig zu sein, und die meisten Vergleiche hier umfassten nur drei bis acht Studien.

Für die meisten Variablen zeigten die Trichterdiagramme jedoch eine symmetrische Verteilung, was auf ein geringes Risiko für Publikationsbias hindeutet. Die eigene Qualitätsbeurteilung der Übersicht ergab Newcastle-Ottawa-Skala-Punktzahlen von 7 bis 9 von 9 Punkten in allen eingeschlossenen Studien.

Was bedeutet das für Patienten?

Die Kernaussage ist, dass Lenvatinib nicht schlechter als Atezolizumab plus Bevacizumab ist. "Nicht schlechter" (non-inferior) ist ein Forschungsbegriff, der bedeutet, dass die Behandlung nicht signifikant schlechter ist — sie kann ungefähr gleich gut sein. Bei vier verschiedenen Maßen dafür, wie gut die Medikamente gegen den Krebs wirken, schnitten beide ähnlich ab.

Die individuellen Hazard Ratios für OS (0,72) und PFS (0,90) lagen jedoch beide unter 1,0 und begünstigten numerisch Lenvatinib, auch wenn keines die statistische Signifikanz erreichte. Die Autoren ziehen daraus keine feste Schlussfolgerung. Die breiten Konfidenzintervalle — insbesondere der Bereich des OS-Subgruppen ohne virale Ursache von 0,25 bis 2,56 — bedeuten, dass die Daten einfach keinen echten Unterschied vom Rauschen unterscheiden können.

Das Sicherheitsprofil ist klarer unterschiedlich. Lenvatinib zeigte höhere Raten an mehreren lästigen Nebenwirkungen, insbesondere Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, Müdigkeit und verminderter Appetit. Diese sind oft behandelbar, können aber die Lebensqualität beeinträchtigen und zu Dosisreduktionen führen. Atezolizumab plus Bevacizumab zeigte eine höhere Rate an erhöhtem AST, einem Marker für Leberreizung — ein Anliegen bei Patienten, deren Leber bereits durch Zirrhose geschädigt ist.

Bemerkenswerterweise waren die Raten für die am meisten gefürchteten Ergebnisse ähnlich: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher, Bluthochdruck und Eiweiß im Urin. Dies sind die Toxizitäten, auf die Ärzte in dieser Patientengruppe am meisten achten.

Die praktische Schlussfolgerung ist, dass es kein einzelnes "bestes" Medikament für alle gibt. Die Wahl der Behandlung sollte Tumorfaktoren, Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse) und allgemeine Fitness (ECOG-Score) abwägen. Sie sollte auch die Ursache der Lebererkrankung (virale versus nicht-virale) und die Toleranz jedes Patienten gegenüber spezifischen Nebenwirkungen berücksichtigen.

Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte

Mehrere wichtige Einschränkungen mildern diese Erkenntnisse ab.

Fast die gesamte Evidenz war retrospektiv. Nur eine der 12 Studien war prospektiv. Retrospektive Studien blicken zurück auf bestehende Aufzeichnungen, und Ärzte haben möglicherweise das eine oder andere Medikament basierend darauf gewählt, wie krank ein Patient war. Diese Art von Selektionsbias kann Vergleiche verzerren, und die statistischen Methoden der Übersicht können dies nicht vollständig korrigieren.

Die Evidenz konzentrierte sich auf bestimmte Länder. Sechs Studien stammten aus Japan, zwei aus Korea und eine aus China. Die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht gleichermaßen auf Patientinnen und Patienten in anderen Regionen mit unterschiedlichen Mustern der Lebererkrankung, verschiedenen genetischen Hintergründen und unterschiedlichen Versorgungsstandards übertragen.

Mehrere Analysen zeigten eine hohe Heterogenität. Der I²-Statistikwert misst, welcher Prozentsatz der Variation zwischen den Studien auf echte Unterschiede und nicht auf Zufall zurückzuführen ist. Werte über 50 % gelten als erheblich. Einige Analysen hier erreichten 81 %, 85 %, 86 % und sogar 87 %. Wenn sich Studien so stark widersprechen, ist die kombinierte Schätzung weniger vertrauenswürdig.

Einige gepoolte Schätzwerte waren ungenau. Das breite Konfidenzintervall für unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher (0,29 bis 4,55) bedeutet, dass die Überprüfung tatsächlich nicht feststellen kann, ob sich schwere Nebenwirkungen zwischen den Arzneimitteln unterscheiden.

Ein Publikationsbias konnte für das progressionsfreie Überleben, die Krankheitskontrollrate und Durchfall nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Es existiert keine direkte randomisierte Vergleichsstudie. Der Überlebenswert von 13,6 Monaten für lenvatinib stammt aus der REFLECT-Studie und der Wert von 19,2 Monaten für ATE/BEV aus IMbrave150. Dies sind unterschiedliche Studien mit verschiedenen Patientengruppen, daher ist ein direkter Vergleich irreführend. Nur eine randomisierte Studie, die Patientinnen und Patienten einem der beiden Arzneimittel zuordnet, könnte diese Frage endgültig beantworten.

Praktische Empfehlungen

Wenn Sie oder eine Ihnen nahestehende Person vor der Entscheidung über die Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem hepatozelluläres Karzinom stehen, unterstützt diese Überprüfung Folgendes:

1. Fragen Sie Ihr Onkologieteam, warum Ihnen ein bestimmtes Arzneimittel empfohlen wird. Da die beiden Optionen in Bezug auf das Überleben und das Ansprechen des Tumors ähnlich abschnitten, hängt die Entscheidung oft von Ihrer Leberfunktion ab. Sie hängt auch von Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand und den Nebenwirkungen ab, die Sie am besten vertragen können.
2. Erörtern Sie das Profil der Nebenwirkungen im Voraus. Wenn Sie in der Vergangenheit unter Darmproblemen litten, fragen Sie nach dem Durchfallrisiko bei lenvatinib. Wenn Ihre Leberfunktion bereits fragil ist, fragen Sie, wie Ihr Team die Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) überwacht.
3. Melden Sie das Hand-Fuß-Syndrom frühzeitig. Mit einer Odds Ratio von 7,73 ist dies bei weitem das häufigste, spezifische Problem bei lenvatinib. Frühzeitige Meldungen von Kribbeln, Rötung oder Empfindlichkeit an Handflächen und Fußsohlen ermöglichen es Ihrem Team, die Dosierung anzupassen oder Feuchtigkeitscremes und Kühlmaßnahmen zu empfehlen, bevor die Symptome schwerwiegend werden.
4. Erwarten Sie eine Überwachung des Blutdrucks und des Urinproteins. Beide Arzneimittel können diese Werte beeinflussen, und beide werden während der Behandlung routinemäßig überprüft.
5. Fragen Sie nach klinischen Studien. Die Autoren weisen darauf hin, dass Daten aus direkten randomisierten Vergleichen noch fehlen. Eine Studie, die diese beiden Behandlungsregime direkt vergleicht, würde Patientinnen und Patienten weitaus mehr Sicherheit bieten als die derzeitigen retrospektiven Evidenzen.
6. Stoppen oder ändern Sie die Behandlung nicht eigenmächtig. Diese Ergebnisse beschreiben Durchschnittswerte auf Bevölkerungsebene. Ihre individuelle Situation — Tumorstadium, Leberreserve, vorangegangene Behandlungen — ist wichtiger als jeder gepoolte Statistikwert.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom?

Das hepatozelluläres Karzinom ist die häufigste Form des primären Leberkrebses, der von den Hauptzellen der Leber ausgeht. Es wird als nicht resezierbar bezeichnet, wenn der Tumor nicht chirurgisch entfernt werden kann. Für diese Patientinnen und Patienten sind systemische Behandlungen, die über den Blutkreislauf wirken, die Hauptoption, einschließlich lenvatinib und der Kombination aus atezolizumab plus bevacizumab.

Wie vergleichen sich lenvatinib und atezolizumab plus bevacizumab in Bezug auf das Überleben?

In einer Überprüfung von 12 Studien mit 6.620 Patientinnen und Patienten waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben zwischen lenvatinib und atezolizumab plus bevacizumab ähnlich, ohne statistisch signifikante Unterschiede. Die kombinierten Hazard Ratios betrugen 0,72 für das Gesamtüberleben und 0,90 für das progressionsfreie Überleben, aber beide Konfidenzintervalle kreuzten den Wert 1,0, was bedeutet, dass die Unterschiede auf Zufall zurückzuführen sein könnten.

Welche Behandlung hat mehr Nebenwirkungen?

Beide Behandlungen verursachten ähnliche Raten an schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arterielle Hypertonie und Protein im Urin. Lenvatinib wurde jedoch mit einem höheren Auftreten von Appetitverlust, Durchfall, Müdigkeit und Hand-Fuß-Syndrom in Verbindung gebracht. Atezolizumab plus bevacizumab wurde mit mehr Fällen einer erhöhten Aspartat-Aminotransferase in Verbindung gebracht. Aspartat-Aminotransferase ist ein Leberenzym, das ansteigt, wenn Leberzellen geschädigt werden.

Ist es relevant, ob Ihr Leberkrebs durch Hepatitis B oder C verursacht wurde?

Die Übersicht untersuchte Patienten mit krebsbedingter Virusinfektion und solche ohne getrennt voneinander. In beiden Gruppen waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben zwischen Lenvatinib und Atezolizumab plus Bevacizumab ähnlich, ohne statistisch signifikante Unterschiede. Dies deutet darauf hin, dass die Ursache des Leberkrebses den Vergleich dieser beiden Behandlungen nicht verändert.

Was bedeutet ein Hazard Ratio von 0,72?

Ein Hazard Ratio vergleicht das Risiko eines Ereignisses, wie zum Beispiel des Todes, zwischen zwei Behandlungen. Ein Wert unter 1,0 würde für Lenvatinib sprechen, aber das 95-%-Konfidenzintervall lag bei 0,44 bis 1,18 und überschneidet sich mit dem Wert 1,0. Da das Intervall den Wert 1,0 einschließt und der p-Wert 0,20 betrug, könnte der Unterschied im Gesamtüberleben leicht auf Zufall zurückzuführen sein.

Sollte ich meinen Arzt um eine Empfehlung für klinische Studien bitten?

Ja. Die Autoren der Übersicht weisen darauf hin, dass keine direkte randomisierte Studie Lenvatinib mit Atezolizumab plus Bevacizumab im direkten Vergleich untersucht hat. Die Überlebenswerte von 13,6 Monaten und 19,2 Monaten stammen aus zwei separaten Studien mit unterschiedlichen Designs; ein direkter Vergleich ist daher irreführend. Eine Studie, die Patienten einer der beiden Behandlungsstrategien zuordnet, würde weitaus mehr Sicherheit bieten.

Wann sollte ein Patient mit inoperablem Leberkrebs (unresectables HCC) vor Beginn einer Behandlung mit Lenvatinib oder Atezolizumab plus Bevacizumab eine zweite Meinung einholen?

Lenvatinib und Atezolizumab plus Bevacizumab zeigten ähnliche Werte beim Gesamtüberleben, progressionsfreien Überleben, Tumoransprechen und Krankheitskontrolle. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Wahl hängt oft von der Leberfunktion, dem allgemeinen Gesundheitszustand und den Nebenwirkungen ab, die ein Patient tolerieren kann. Eine zweite Meinung kann helfen, diese Faktoren abzuwägen, da Lenvatinib mit stärkerem Appetitverlust, Durchfall, Müdigkeit und Hand-Fuß-Syndrom verbunden ist, während die Kombination häufiger zu erhöhten AST-Werten führt. Es ist sinnvoll, vor der Festlegung auf eine Erstlinientherapie eine zweite Meinung einzuholen, insbesondere wenn die Leberfunktion fragil ist oder die Details zum Tumor und zur Zirrhose komplex sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Efficacy and Safety of Lenvatinib versus Atezolizumab Plus Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Authors: Ni Putu Sri Indrani Remitha, Ni Putu Rista Pradnya Dewi, Komang Wira Ananta Kusuma, I Gede Aswin Parisya Sasmana, I Gede Putu Supadmanaba, Dwijo Anargha Sindhughosa, and I Ketut Mariadi

Affiliations: Faculty of Medicine, Udayana University, Denpasar, Bali, Indonesia; Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, Udayana University; Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University; and Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University / Prof. Ngoerah Hospital, Bali, Indonesia

Journal: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Asian Pac J Cancer Prev), Volume 26, Issue 5, pages 1529–1542

DOI: 10.31557/APJCP.2025.26.5.1529

Publication timeline: Submitted January 2, 2025; accepted May 15, 2025

Registration: PROSPERO ID CRD42024624039

Keywords: Atezolizumab, bevacizumab, hepatocellular carcinoma, lenvatinib

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine persönliche medizinische Beratung. Behandlungsentscheidungen für hepatozelluläres Karzinom sollten stets in Absprache mit einem qualifizierten Onkologie- und Hepatologie-Team getroffen werden.