Lenvatinibe vs. Atezolizumabe Mais Bevacizumabe para Câncer de Fígado Que Não Pode Ser Removido Cirurgicamente: Um Guia Amigável ao Paciente para uma Metanálise de 6.620 Pessoas

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Questão Importa
• Os Dois Tratamentos Sendo Comparados
• Como os Pesquisadores Conduziram a Revisão
• Quais Estudos Foram Incluídos
• Quem Estava Nesses Estudos
• Sobrevida Global: Sem Vencedor Claro
• Sobrevida Livre de Progressão: Sem Vencedor Claro
• Resposta Tumoral e Controle da Doença
• Efeitos Colaterais Graves (Grau 3 ou Superior)
• Efeitos Colaterais Específicos: Onde os Dois Tratamentos Diferem
• Risco de Viés e Viés de Publicação
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar
• Recomendações Práticas
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-chave

• Em uma revisão de 12 estudos e 6.620 pacientes, lenvatinibe e atezolizumabe mais bevacizumabe produziram sobrevida global, sobrevida livre de progressão e resposta tumoral semelhantes, sem diferenças estatisticamente significativas.
• Efeitos colaterais graves, hipertensão arterial e proteína na urina ocorreram em taxas semelhantes com ambos os tratamentos.
• O lenvatinibe foi associado a mais perda de apetite, diarreia, fadiga e síndrome mão-pé, enquanto atezolizumabe mais bevacizumabe foi associado a mais elevação da aspartato aminotransferase.
• A maioria das evidências foi retrospectiva e veio do Japão, Coreia e China, portanto os resultados podem não se aplicar igualmente a todos os pacientes.
• Não existe ensaio randomizado comparativo direto; a escolha do tratamento deve ponderar a função hepática, a saúde geral e a tolerância a efeitos colaterais específicos.

Contexto: Por que esta questão é importante

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tipo mais comum de câncer primário do fígado — câncer que começa no próprio fígado, em vez de se espalhar para lá a partir de outro local. Ele começa quando os hepatócitos (as principais células do fígado) se tornam malignos. O CHC é responsável por aproximadamente 85% dos cânceres de fígado em pessoas diagnosticadas com cirrose (cicatrização permanente do fígado).

A doença é um grande problema de saúde global. Somente em 2022, os médicos diagnosticaram mais de 866.136 novos casos de câncer de fígado em todo o mundo, tornando-o uma das principais causas de mortes por câncer. Apesar do progresso real na compreensão do que causa o CHC, a taxa de sobrevida global em 5 anos permanece muito baixa — apenas cerca de 5% a 14%.

A sobrevida depende muito de quão longe o câncer se espalhou. A taxa de sobrevida em 5 anos é:

• 33% quando o câncer é localizado (confinado a uma área)
• 10% quando é regional (disseminado para linfonodos ou tecidos próximos)
• 2% quando é metastático (disseminado para órgãos distantes)

Outros fatores também moldam quanto tempo um paciente vive. Estes incluem trombose da veia porta, um coágulo sanguíneo na veia principal do fígado. Eles também incluem o tamanho do tumor e os níveis de alfafetoproteína (AFP), uma proteína no sangue usada como marcador tumoral. O estágio do tumor e a quantidade de dano hepático que o paciente já tem também importam. Pacientes com cirrose mais extensa tendem a ter tempos de sobrevida mais curtos e menos opções de tratamento.

Os médicos geralmente diagnosticam o CHC usando critérios não invasivos — exames de sangue e imagem — em vez de cirurgia. A biópsia de tecido está sendo usada com mais frequência na prática clínica. A prevenção é possível para alguns pacientes: vacinas e medicamentos antivirais podem proteger contra a hepatite B (HBV) e a hepatite C (HCV), os dois vírus mais fortemente associados ao câncer de fígado. Outros fatores de risco importantes incluem uso pesado de álcool, obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA, agora frequentemente chamada de MASLD — acúmulo de gordura no fígado não causado por álcool).

O tratamento depende do estágio. Para CHC em estágio inicial, os médicos podem realizar ressecção hepática (cirurgia para remover parte do fígado) ou transplante de fígado, ambos considerados curativos. A ablação local com radiofrequência (usando calor para destruir o tumor) pode ser uma opção quando a cirurgia não é necessária. Para doença em estágio intermediário, a quimioembolização transarterial (TACE — injeção de quimioterapia diretamente no suprimento sanguíneo do tumor) tem sido o padrão de cuidado nas últimas duas décadas.

Os dois tratamentos sendo comparados

Para CHC irressecável — câncer que não pode ser removido por cirurgia — as terapias sistêmicas (tratamentos que viajam pela corrente sanguínea) são agora a principal opção. Estas incluem inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), inibidores de tirosina quinase (TKIs) e anticorpos monoclonais (proteínas imunológicas feitas em laboratório que visam moléculas específicas).

Lenvatinibe (LEN) é um inibidor de multiquinase, um medicamento que bloqueia várias enzimas ao mesmo tempo. Ele tem como alvo vias que o CHC precisa para crescer e se espalhar. Uma é a via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que impulsiona a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Outra é a via do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), que impulsiona o crescimento tumoral. No ensaio de fase III REFLECT, o lenvatinibe produziu uma sobrevida global média de 13,6 meses com um perfil de segurança aceitável.

Atezolizumabe mais bevacizumabe (ATE/BEV) é uma terapia combinada que une dois mecanismos diferentes. O atezolizumabe é um inibidor de PD-L1 — ele bloqueia um sinal que as células cancerosas usam para se esconder do sistema imunológico, de modo que a resposta imunológica do corpo contra o tumor fica mais forte. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia a via do VEGF, cortando os novos vasos sanguíneos de que o tumor precisa. No ensaio de fase III IMbrave150, essa combinação estendeu a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão em comparação com o sorafenibe (um medicamento mais antigo para câncer de fígado), alcançando uma sobrevida global média de 19,2 meses.

É importante ressaltar que os números de 13,6 meses e 19,2 meses vêm de dois ensaios clínicos separados, com desenhos diferentes, e não de uma comparação direta. Estudos que compararam diretamente lenvatinibe com ATE/BEV produziram resultados inconsistentes. Essa inconsistência é exatamente o motivo pelo qual esta metanálise foi realizada.

Como os Pesquisadores Conduziram a Revisão

Uma metanálise é um estudo de estudos. Ela combina os números de muitos estudos separados em um resultado geral, o que fornece uma resposta mais confiável do que qualquer estudo isolado. Esta revisão seguiu as diretrizes PRISMA (Principais itens para relatar revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA)) e foi registrada antecipadamente no PROSPERO, um banco de dados internacional de revisões planejadas (ID CRD42024624039). Registrar o plano antecipadamente ajuda a evitar que os pesquisadores selecionem resultados a dedo posteriormente.

A equipe pesquisou seis bases de dados — PubMed, ScienceDirect, Google Scholar, Biblioteca Cochrane, SpringerLink e Ebsco — em busca de estudos publicados até julho de 2024. Eles usaram as palavras-chave "carcinoma hepatocelular irressecável" ou "CHC irressecável", combinadas com "Lenvatinibe" e "Atezolizumabe mais Bevacizumabe" e "Eficácia" e "Segurança". Dois pesquisadores realizaram as buscas sob a supervisão de um investigador sênior.

Os estudos foram incluídos se atendessem a estes critérios:

1. Eram ensaios clínicos randomizados controlados com ou sem cegamento, publicados em inglês, nacionais ou internacionais — ou estudos observacionais (coortes prospectivas ou retrospectivas, caso-controle ou transversais).
2. Comparavam lenvatinibe com atezolizumabe mais bevacizumabe.
3. Incluíam adultos com 18 anos ou mais com diagnóstico de CHC irressecável.
4. Relatavam pelo menos um desfecho relevante: sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle da doença (TCD) ou efeitos colaterais.

Os estudos foram excluídos se fossem:

• Publicações duplicadas
• Sem grupo de controle
• Resumos de congressos ou relatos de caso
• Não publicados

Os pesquisadores também tentaram obter dados adicionais entrando em contato com os autores correspondentes dos estudos originais.

A qualidade dos estudos foi avaliada com a escala de Newcastle-Ottawa (NOS). A NOS pontua estudos observacionais de 0 a 9 em três áreas. Essas áreas são como os grupos de estudo foram selecionados, quão comparáveis os grupos eram e como os desfechos foram avaliados. Os ensaios randomizados teriam sido avaliados com a ferramenta de Risco de Viés da Cochrane (Versão 2). Esta ferramenta examina o processo de randomização, a adesão ao tratamento planejado e o manejo de dados ausentes. Ela também examina a precisão da mensuração dos desfechos e a seleção dos desfechos relatados.

Os dados extraídos de cada estudo incluíram: nome do autor, ano de publicação, país, desenho do estudo, tamanho da amostra, distribuição por sexo e idade. Também incluiu a classe de Child-Pugh, um sistema de pontuação, de A a C, para avaliar o funcionamento do fígado. Também incluiu o escore ECOG, uma escala de 0 a 5 para quanta atividade diária um paciente consegue realizar. Também incluiu o estágio BCLC, o sistema de estadiamento de Barcelona (BCLC).

A análise estatística utilizou o Review Manager (RevMan) 5.4 e o RStudio versão 2024.04.1. Os resultados são relatados como razões de risco (HR) ou razões de chances (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%. Um intervalo de confiança é a faixa na qual o valor verdadeiro provavelmente se encontra — se a faixa incluir 1,0, o resultado é considerado não estatisticamente significativo. A heterogeneidade (o quanto os estudos individuais discordam entre si) foi medida com os testes de qui-quadrado (X²) e I². Quando não havia heterogeneidade significativa (definida como P>0,1 ou I²<50%), foi utilizado um modelo de efeitos fixos; caso contrário, um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado. O viés de publicação foi verificado com gráficos de funil, e o limiar para significância estatística foi definido em 0,05.

Quais Estudos Foram Incluídos

A busca inicial encontrou 930 registros. A equipe de revisão então os reduziu passo a passo:

1. 39 artigos foram removidos porque eram duplicatas.
2. 686 estudos foram descartados após os pesquisadores lerem seus títulos e resumos.
3. 165 artigos foram excluídos após a revisão do texto completo porque não correspondiam aos critérios de inclusão e exclusão.
4. 27 estudos foram descartados porque não continham os dados relevantes.
5. 12 artigos foram incluídos na análise final.

Quem Participou Desses Estudos

Os 12 estudos incluídos inscreveram um total de 6.620 participantes. Destes, 3.745 receberam lenvatinibe e 2.875 receberam atezolizumabe mais bevacizumabe.

Os estudos foram publicados entre 2022 e 2024. Todos os estudos incluídos usaram um desenho de coorte, acompanhando um grupo de pacientes ao longo do tempo. A maioria foi retrospectiva. Isso significa que os pesquisadores analisaram prontuários médicos em vez de inscrever pacientes antecipadamente. Apenas um estudo teve um desenho prospectivo (acompanhando os pacientes ao longo do tempo). Três estudos foram multicêntricos, o que significa que coletaram dados de mais de um hospital ou instituição. Seis estudos vieram do Japão, dois da Coreia e um da China.

A maioria dos pacientes nos estudos agrupados tinha classe A de Child-Pugh, o que significa que sua função hepática estava relativamente preservada. A maioria também tinha um escore ECOG de 0, o que significa que estavam totalmente ativos e capazes de realizar atividades diárias normais sem restrição. Pela categoria BCLC, a maioria dos pacientes se enquadrava na categoria B (doença em estágio intermediário).

Os escores de qualidade na escala de Newcastle-Ottawa variaram de 7 a 9, o que os autores descrevem como indicativo de dados de alta qualidade em todos os estudos incluídos. Os estudos foram relatados por Kimura (2024, Japão), Park (2024, Coreia), Persano (2023, multicêntrico), Maesaka (2022, Japão, prospectivo), Gardini (2023, multicêntrico), Hatanaka (2023, Japão), Muto (2023, Japão), Niizeki (2022, Japão), Kim (2022, Coreia), Hiraoka (2022, Japão), Su (2022, China) e Rimmini (2022, multicêntrico).

Sobrevida Global: Nenhum Vencedor Claro

O achado principal sobre a sobrevida global (quanto tempo os pacientes viveram) é que não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos. Três estudos relataram a SG.

A razão de riscos combinada foi de 0,72 com um intervalo de confiança de 95% de 0,44 a 1,18 e um valor de p de 0,20. Em termos simples, uma razão de riscos abaixo de 1,0 favoreceria o lenvatinibe, mas como o intervalo de confiança cruza 1,0 e o valor de p está acima de 0,05, essa diferença poderia facilmente ser devida ao acaso. Um modelo de efeitos aleatórios foi usado porque os estudos diferiram substancialmente entre si (p = 0,04, I² = 69%, indicando heterogeneidade moderada a alta).

Os pesquisadores também analisaram separadamente os pacientes cujo CHC estava ligado a uma infecção viral (hepatite B ou C) e aqueles cujo câncer não estava relacionado a vírus.

Em pacientes com infecção viral (3 estudos), a razão de riscos foi de 0,75 (IC de 95%: 0,46–1,22, p = 0,24) — nenhuma diferença significativa. Um modelo de efeitos fixos foi usado porque os estudos concordaram estreitamente (p = 0,63, I² = 0%).

Em pacientes sem infecção viral (3 estudos), a razão de riscos foi de 0,81 (IC de 95%: 0,25–2,56, p = 0,72) — novamente, nenhuma diferença significativa. Aqui o intervalo de confiança é muito amplo, variando de favorecer fortemente o lenvatinibe a favorecer fortemente o ATE/BEV. Um modelo de efeitos aleatórios foi usado porque os estudos discordaram muito (p = 0,0005, I² = 87%).

Sobrevida Livre de Progressão: Nenhum Vencedor Claro

A sobrevida livre de progressão (SLP) mede quanto tempo os pacientes viveram sem que o câncer piorasse. Quatro estudos relataram esse desfecho.

A razão de riscos agrupada foi de 0,90 (IC de 95%: 0,75–1,07, p = 0,23), o que significa nenhuma diferença estatisticamente significativa entre lenvatinibe e ATE/BEV. Mais uma vez, o intervalo de confiança cruza 1,0. Os autores relatam que um modelo de efeitos fixos foi usado, com heterogeneidade presente (p = 0,04, I² = 68%).

SLP em pacientes com infecção viral (3 estudos): razão de riscos 0,84 (IC de 95%: 0,60–1,16, p = 0,29) — nenhuma diferença significativa e resultados muito consistentes entre os estudos (p = 0,94, I² = 0%).

SLP em pacientes sem infecção viral (3 estudos): razão de riscos 0,89 (IC de 95%: 0,46–1,74, p = 0,74) — sem diferença significativa, com discordância substancial entre os estudos (p = 0,04, I² = 68%).

Em conjunto, esses resultados de subgrupos sugerem que a causa do câncer de fígado do paciente — viral ou não viral — não altera a comparação entre esses dois tratamentos.

Resposta Tumoral e Controle da Doença

Duas medidas adicionais descrevem como os próprios tumores responderam.

Taxa de resposta objetiva (TRO) é a porcentagem de pacientes cujo tumor diminuiu de forma mensurável ou desapareceu. Oito estudos relataram a TRO. A razão de chances combinada foi 1,16 (IC de 95%: 0,86–1,56, p = 0,34) — sem diferença significativa entre os dois medicamentos. Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado porque os estudos variaram (p = 0,008, I² = 63%).

Taxa de controle da doença (TCD) é a porcentagem de pacientes cujo câncer diminuiu ou permaneceu estável — ou seja, não progrediu. Sete estudos relataram a TCD. A razão de chances combinada foi 1,14 (IC de 95%: 0,97–1,34, p = 0,12) — sem diferença significativa, embora o resultado tenha se inclinado levemente a favor do lenvatinibe. Um modelo de efeitos fixos foi utilizado (p = 0,07, I² = 49%).

Como o intervalo de confiança aqui varia de 0,97 a 1,34, uma vantagem muito pequena para um dos medicamentos não pode ser descartada — mas o resultado não atingiu significância estatística.

Efeitos Colaterais Graves (Grau 3 ou Superior)

Os pesquisadores classificaram os efeitos colaterais usando categorias padrão de ensaios clínicos de câncer, em que o grau 1 é leve e o grau 5 é fatal. Eventos adversos graves de grau 3 ou superior são aqueles que interferem significativamente na vida diária ou exigem intervenção médica.

Três estudos relataram eventos adversos de grau 3 ou superior. A razão de chances combinada foi 1,15 (IC de 95%: 0,29–4,55, p = 0,84) — essencialmente idêntica entre os dois grupos. O intervalo de confiança é extremamente amplo, o que reflete o quanto os estudos individuais discordaram (p = 0,0007, I² = 86%). Essa ampla faixa significa que a análise não pode descartar diferenças significativas em nenhuma das direções para efeitos colaterais graves em geral.

Efeitos Colaterais Específicos: Onde os Dois Tratamentos Diferem

É aqui que os dois tratamentos parecem mais diferentes. O lenvatinibe foi associado a mais de vários efeitos colaterais comuns, enquanto ATE/BEV foi associado a mais de um efeito colateral relacionado ao fígado.

Efeitos colaterais que foram MAIS comuns com lenvatinibe:

• Diminuição do apetite (5 estudos): razão de chances 2,95 (IC de 95%: 1,12–7,79, p = 0,03). Isso foi estatisticamente significativo, o que significa que as chances de perder o apetite foram aproximadamente três vezes maiores com lenvatinibe. A heterogeneidade foi alta (p = 0,0003, I² = 81%).
• Diarreia (6 estudos): razão de chances 2,61 (IC de 95%: 2,06–3,32, p < 0,00001). Altamente significativo, com os estudos concordando estreitamente (p = 0,62, I² = 49%).
• Fadiga (5 estudos): razão de chances 1,48 (IC de 95%: 1,27–1,73, p < 0,00001). Altamente significativo e muito consistente entre os estudos (p = 0,92, I² = 0%).
• Síndrome mão-pé (4 estudos): razão de chances 7,73 (IC de 95%: 4,84–12,33, p < 0,00001). Esta foi a maior diferença encontrada em toda a revisão. A síndrome mão-pé — também chamada de eritrodisestesia palmo-plantar — causa vermelhidão, inchaço, descamação, bolhas e dor nas palmas das mãos e nas solas dos pés. Os resultados foram muito consistentes (p = 0,78, I² = 0%).

Efeitos colaterais que foram MAIS comuns com ATE/BEV:

• Elevação da aspartato aminotransferase (AST) (3 estudos): razão de chances 0,44 (IC de 95%: 0,28–0,69, p = 0,0004). Uma razão de chances abaixo de 1,0 favorece o lenvatinibe aqui. Isso significa que os pacientes em ATE/BEV tinham aproximadamente o dobro da probabilidade de apresentar AST elevada. A AST é uma enzima hepática que aumenta quando as células do fígado são danificadas. Os estudos concordaram estreitamente (p = 0,41, I² = 0%).

Efeitos colaterais que foram SEMELHANTES entre os dois tratamentos:

• Hipertensão arterial (pressão alta) (7 estudos): razão de chances 1,39 (IC de 95%: 0,84–2,28, p = 0,20). Nenhuma diferença significativa. Os estudos discordaram substancialmente (p < 0,00001, I² = 85%).
• Proteinúria (proteína vazando na urina) (5 estudos): razão de chances 1,10 (IC de 95%: 0,75–1,60, p = 0,63). Nenhuma diferença significativa. Inconsistência moderada entre os estudos (p = 0,07, I² = 54%).

Uma advertência importante se aplica a todos esses números. As razões de chances descrevem diferenças relativas no risco — elas não informam quantos pacientes em cada 100 realmente apresentarão um efeito colateral. Os estudos originais não relataram consistentemente as porcentagens absolutas, portanto esta revisão não pode afirmar "X em Y pacientes em uso de lenvatinibe desenvolveram diarreia."

Risco de Viés e Viés de Publicação

O viés de publicação ocorre quando estudos com resultados positivos ou dramáticos têm maior probabilidade de serem publicados do que estudos que não mostram diferença. A análise do gráfico de funil foi usada para verificar isso.

A análise sinalizou três variáveis como tendo potencial para viés de publicação:

• Sobrevida livre de progressão (SLP)
• Taxa de controle da doença (TCD)
• Diarreia

Os autores atribuem parte disso ao caráter relativamente recente da pesquisa — simplesmente ainda não há estudos suficientes para produzir um gráfico de funil confiável para cada desfecho. Os gráficos de funil precisam de muitos estudos para serem confiáveis, e a maioria das comparações aqui incluiu apenas três a oito estudos.

Para a maioria das variáveis, no entanto, os gráficos de funil mostraram uma distribuição simétrica, o que sugere um baixo risco de viés de publicação. A própria avaliação de qualidade da revisão encontrou pontuações na escala de Newcastle-Ottawa de 7 a 9 de 9 em todos os estudos incluídos.

O Que Isso Significa para os Pacientes

A conclusão principal é que o lenvatinibe é não inferior ao atezolizumabe mais bevacizumabe. "Não inferior" é um termo de pesquisa que significa que o tratamento não é significativamente pior — pode ser aproximadamente tão bom quanto. Em quatro medidas separadas de quão bem os medicamentos combatem o câncer, os dois tiveram desempenho semelhante.

Dito isso, as razões de risco individuais para SG (0,72) e SLP (0,90) ficaram ambas abaixo de 1,0, favorecendo numericamente o lenvatinibe, embora nenhuma tenha alcançado significância estatística. Os autores não tiram uma conclusão firme disso. Os intervalos de confiança amplos — especialmente a faixa do subgrupo não viral de SG de 0,25 a 2,56 — significam que os dados simplesmente não conseguem distinguir uma diferença real de ruído.

O perfil de segurança é mais claramente separado. O lenvatinibe mostrou taxas mais altas de vários efeitos colaterais incômodos, particularmente síndrome mão-pé, diarreia, fadiga e diminuição do apetite. Estes são frequentemente controláveis, mas podem afetar a qualidade de vida e podem levar a reduções de dose. O atezolizumabe mais bevacizumabe mostrou uma taxa mais alta de elevação da aspartato aminotransferase, um marcador de irritação do fígado — uma preocupação em pacientes cujos fígados já estão comprometidos pela cirrose.

Notavelmente, as taxas foram semelhantes para os desfechos mais temidos: eventos adversos graves de grau 3 ou superior, hipertensão arterial e proteína na urina. Essas são as toxicidades que os médicos observam mais de perto nessa população de pacientes.

A conclusão prática é que não existe um único "melhor" medicamento para todos. A escolha do tratamento deve ponderar os fatores do tumor, a função hepática (classe de Child-Pugh) e o estado geral (escore ECOG). Deve também ponderar a causa da doença hepática (viral versus não viral) e a tolerância de cada paciente a efeitos colaterais específicos.

Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar

Várias limitações importantes moderam esses achados.

Quase todas as evidências eram retrospectivas. Apenas um dos 12 estudos era prospectivo. Estudos retrospectivos olham para trás, para registros existentes, e os médicos podem ter escolhido um medicamento em vez do outro com base no quão doente o paciente estava. Esse tipo de viés de seleção pode distorcer as comparações, e os métodos estatísticos da revisão não podem corrigi-lo totalmente.

As evidências estavam concentradas em países específicos. Seis estudos vieram do Japão, dois da Coreia e um da China. Os resultados podem não se aplicar igualmente a pacientes de outras regiões com diferentes padrões de doença hepática, diferentes origens genéticas e diferentes padrões de cuidado.

Várias análises mostraram alta heterogeneidade. A estatística I² mede qual porcentagem da variação entre os estudos se deve a diferenças reais em vez do acaso. Valores acima de 50% são considerados substanciais. Algumas análises aqui chegaram a 81%, 85%, 86% e até 87%. Quando os estudos discordam tanto assim, a estimativa combinada é menos confiável.

Algumas estimativas agrupadas foram imprecisas. O amplo intervalo de confiança para eventos adversos de grau 3 ou superior (0,29 a 4,55) significa que a revisão genuinamente não consegue dizer se os efeitos colaterais graves diferem entre os medicamentos.

O viés de publicação não pôde ser totalmente excluído para sobrevida livre de progressão, taxa de controle da doença e diarreia.

Não existe nenhum ensaio randomizado comparativo direto. O valor de sobrevida de 13,6 meses para lenvatinibe veio do ensaio REFLECT e o valor de 19,2 meses para ATE/BEV veio do IMbrave150. São ensaios diferentes com populações de pacientes diferentes, portanto compará-los diretamente é enganoso. Somente um ensaio randomizado que designe pacientes para um medicamento ou outro poderia responder a essa pergunta de forma definitiva.

Recomendações Práticas

Se você ou alguém de quem você cuida está enfrentando uma decisão sobre o tratamento de primeira linha para carcinoma hepatocelular irressecável, eis o que esta revisão apoia:

1. Pergunte à sua equipe de oncologia por que um medicamento específico está sendo recomendado para você. Como as duas opções tiveram desempenho semelhante em sobrevida e resposta tumoral, a decisão muitas vezes depende da sua função hepática. Também depende da sua saúde geral e de quais efeitos colaterais você tem mais condições de tolerar.
2. Discuta os perfis de efeitos colaterais com antecedência. Se você tem histórico de problemas intestinais, pergunte sobre o risco de diarreia com lenvatinibe. Se a sua função hepática já está frágil, pergunte como a sua equipe irá monitorar a elevação da aspartato aminotransferase com ATE/BEV.
3. Relate a síndrome mão-pé precocemente. Com uma razão de chances de 7,73, este é de longe o problema específico mais comum do lenvatinibe. Relatos precoces de formigamento, vermelhidão ou sensibilidade nas palmas das mãos e plantas dos pés permitem que a sua equipe ajuste as doses ou recomende hidratantes e medidas de resfriamento antes que os sintomas se tornem graves.
4. Espere monitoramento da pressão arterial e da proteína na urina. Ambos os medicamentos podem afetar esses parâmetros, e ambos são verificados rotineiramente durante o tratamento.
5. Pergunte sobre ensaios clínicos. Os autores observam que ainda faltam dados randomizados comparativos diretos. Um ensaio que compare diretamente esses dois regimes daria aos pacientes muito mais certeza do que as evidências retrospectivas atuais.
6. Não interrompa ou altere o tratamento por conta própria. Esses achados descrevem médias em nível populacional. A sua situação individual — estágio do tumor, reserva hepática, tratamentos anteriores — importa mais do que qualquer estatística agrupada.

Perguntas Frequentes

O que é carcinoma hepatocelular irressecável?

O carcinoma hepatocelular é o tipo mais comum de câncer primário do fígado, começando nas células principais do fígado. É chamado de irressecável quando o tumor não pode ser removido por cirurgia. Para esses pacientes, os tratamentos sistêmicos que viajam pela corrente sanguínea são a principal opção, incluindo lenvatinibe e a combinação de atezolizumabe mais bevacizumabe.

Como lenvatinibe e atezolizumabe mais bevacizumabe se comparam em termos de sobrevida?

Em uma revisão de 12 estudos e 6.620 pacientes, a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram semelhantes entre lenvatinibe e atezolizumabe mais bevacizumabe, sem diferenças estatisticamente significativas. As razões de risco combinadas foram de 0,72 para sobrevida global e 0,90 para sobrevida livre de progressão, mas ambos os intervalos de confiança cruzaram 1,0, o que significa que as diferenças podem ser devidas ao acaso.

Qual tratamento tem mais efeitos colaterais?

Ambos os tratamentos causaram taxas semelhantes de efeitos colaterais graves, hipertensão arterial e proteína na urina. No entanto, o lenvatinibe foi associado a mais perda de apetite, diarreia, fadiga e síndrome mão-pé. Atezolizumabe mais bevacizumabe foi associado a mais casos de elevação da aspartato aminotransferase. A aspartato aminotransferase é uma enzima hepática que se eleva quando as células do fígado são lesionadas.

Faz diferença se meu câncer de fígado foi causado por hepatite B ou C?

A revisão analisou separadamente pacientes cujo câncer estava ligado à infecção viral e aqueles cujo câncer não estava. Em ambos os grupos, a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram semelhantes entre lenvatinibe e atezolizumabe mais bevacizumabe, sem diferenças estatisticamente significativas. Isso sugere que a causa do câncer de fígado não altera a comparação entre esses dois tratamentos.

O que significa uma razão de riscos de 0,72?

Uma razão de riscos compara o risco de um evento, como morte, entre dois tratamentos. Um valor abaixo de 1,0 favoreceria o lenvatinibe, mas o intervalo de confiança de 95% foi de 0,44 a 1,18, o que cruza 1,0. Como o intervalo inclui 1,0 e o valor de p foi 0,20, a diferença na sobrevida global poderia facilmente ser devida ao acaso.

Devo perguntar ao meu médico sobre ensaios clínicos?

Sim. Os autores da revisão observam que nenhum ensaio randomizado comparativo direto compara lenvatinibe com atezolizumabe mais bevacizumabe. Os números de sobrevida de 13,6 meses e 19,2 meses vêm de dois ensaios separados com desenhos diferentes, portanto compará-los diretamente é enganoso. Um ensaio que designe pacientes para um regime ou outro daria muito mais certeza.

Quando um paciente com câncer de fígado inoperável (carcinoma hepatocelular irressecável) deve buscar uma segunda opinião antes de iniciar lenvatinibe ou atezolizumabe mais bevacizumabe?

Lenvatinibe e atezolizumabe mais bevacizumabe produziram sobrevida global, sobrevida livre de progressão, resposta tumoral e controle da doença semelhantes. Não houve diferenças estatisticamente significativas. A escolha frequentemente depende da função hepática, do estado geral e de quais efeitos colaterais o paciente pode tolerar. Uma segunda opinião pode ajudar a ponderar esses fatores, uma vez que lenvatinibe acarreta mais perda de apetite, diarreia, fadiga e síndrome mão-pé, enquanto a combinação acarreta mais elevação da aspartato aminotransferase. Buscar uma é razoável antes de se comprometer com um regime de primeira linha, particularmente quando a função hepática está frágil ou os detalhes do tumor e da cirrose são complexos. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões especializadas independentes.

Informações da Fonte

Original article title: Efficacy and Safety of Lenvatinib versus Atezolizumab Plus Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Authors: Ni Putu Sri Indrani Remitha, Ni Putu Rista Pradnya Dewi, Komang Wira Ananta Kusuma, I Gede Aswin Parisya Sasmana, I Gede Putu Supadmanaba, Dwijo Anargha Sindhughosa, and I Ketut Mariadi

Affiliations: Faculty of Medicine, Udayana University, Denpasar, Bali, Indonesia; Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, Udayana University; Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University; and Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University / Prof. Ngoerah Hospital, Bali, Indonesia

Journal: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Asian Pac J Cancer Prev), Volume 26, Issue 5, pages 1529–1542

DOI: 10.31557/APJCP.2025.26.5.1529

Publication timeline: Submitted January 2, 2025; accepted May 15, 2025

Registration: PROSPERO ID CRD42024624039

Keywords: Atezolizumab, bevacizumab, hepatocellular carcinoma, lenvatinib

Este artigo voltado ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares. Destina-se a fins educacionais e não substitui o aconselhamento médico personalizado. As decisões de tratamento para carcinoma hepatocelular devem sempre ser tomadas em consulta com uma equipe qualificada de oncologia e hepatologia.