Bedeutet ein Verlust des Hirnvolumens eine verschlechterte Behinderung bei Multipler Sklerose? Eine Übersicht von 50 Studien

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Forscher die Übersicht durchführten
• Wie die 50 einbezogenen Studien aussahen
• Verlust des gesamten Hirnvolumens und körperliche Behinderung
• Ventrikelatrophie und körperliche Behinderung
• Graue-Materie-Atrophie und körperliche Behinderung
• Balkenatrophie und körperliche Behinderung
• Weiße-Materie-Atrophie und körperliche Behinderung
• Basalganglien und Hirnstamm: Zu wenig Daten
• Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was die Übersicht nicht beweisen konnte
• Empfehlungen und nächste Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Eine Übersicht von 50 Studien ergab, dass das Hirnatrophie mit einem stärkeren Fortschreiten der körperlichen Behinderung bei MS verbunden war; von den 15 Studien, die Patienten fünf Jahre oder länger begleiteten, berichteten 13 über eine signifikante Beziehung zur EDSS.
• Auch eine Ventrikelerweiterung (15 Studien), eine Atrophie der grauen Substanz (13 Studien) und eine Atrophie des Corpus callosum (4 Studien) waren mit einem stärkeren Fortschreiten der körperlichen Behinderung verbunden.
• Die meisten Erkenntnisse aus 6 Studien zeigten keinen Zusammenhang zwischen einer Atrophie der weißen Substanz und dem Fortschreiten der körperlichen Behinderung, im Gegensatz zur Atrophie des gesamten Gehirns, der Ventrikel, der grauen Substanz und des Corpus callosum.
• Die Übersichtsstudie schloss nur Beobachtungsstudien ein, sodass sie Zusammenhänge aufzeigen, aber keine Kausalität zwischen Hirnvolumenverlust und Behinderungsprogression beweisen kann.
• Da sich die Studien in den Messmethoden und den untersuchten Populationen stark unterschieden, sollte keine einzelne Messgröße des Hirnvolumens allein für Therapieentscheidungen herangezogen werden.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung, die das zentrale Nervensystem schädigt, zu dem das Gehirn und das Rückenmark gehören. Die Erkrankung geht mit Entzündungen, einem Verlust von Myelin (der schützenden Hülle um die Nervenfasern) und einer Degeneration des Nervengewebes einher. Weltweit leben etwa 2,8 Millionen Menschen mit MS.

MS betrifft vor allem junge Erwachsene. Zwischen 70 % und 80 % der Patientinnen und Patienten entwickeln erstmals Symptome im Alter von 20 bis 40 Jahren. Es gibt drei Hauptmuster des Krankheitsverlaufs, die dadurch definiert sind, wann Schübe auftreten und wie sich die Behinderung nach dem Erkrankungsbeginn entwickelt:

• Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS) — die meisten Patientinnen und Patienten beginnen mit diesem Muster, das sich später häufig in eine sekundär progrediente Multiple Sklerose entwickelt
• Sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) — eine spätere Phase mit einem stetigen Fortschreiten der Behinderung
• Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS) — die Behinderung schreitet von Beginn an stetig fort, ohne ausgeprägte Schübe

Ein Hirnvolumenverlust ist ein Zeichen für Neurodegeneration (den Verlust von Nervengewebe). Menschen mit MS verlieren schneller Gehirnvolumen als gesunde Erwachsene, und dieser Verlust beginnt im frühesten Stadium der Erkrankung. Er hält während des gesamten Krankheitsverlaufs an.

Die hier genannten Zahlen sind beeindruckend. Bei Patientinnen und Patienten mit RRMS liegt die jährliche Rate des Hirnvolumenverlusts zwischen 0,5 % und 1,35 % pro Jahr. Bei gesunden Personen beträgt der normale altersbedingte Gehirnschwund nur 0,1 % bis 0,3 % pro Jahr. Das bedeutet, dass Patientinnen und Patienten mit RRMS mehrere Male schneller Hirnvolumen verlieren können als es dem normalen Altern entspricht.

Viele Beobachtungsstudien und klinische Studien haben einen starken Zusammenhang zwischen Hirnvolumenverlust und der Ansammlung von Behinderung bei MS nahegelegt. Ein wichtiges Beispiel stammt aus der INFORMS-Studie. Unter 487 Patientinnen und Patienten mit PPMS in der Placebo-Gruppe sagte ein niedrigerer basaler normalisierter Hirnvolumenwert (NBV) die Krankheitsprogression voraus. Das relative Risiko für eine bestätigte Behinderungsprogression nach 12 Wochen war bei Patientinnen und Patienten mit hohem basalen NBV im Vergleich zu denen mit niedrigem basalen NBV um 36 % reduziert.

Langzeit-Kohortenstudien unterstützen dieses Muster. In einer Studie wurden 480 Patientinnen und Patienten mit RRMS über 10 Jahre beobachtet. Die drei Gruppen mit den niedrigsten Quartilen des adjustierten basalen Hirnvolumens hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für die Krankheitsprogression, mit Odds Ratios zwischen 4,13 und 6,12, im Vergleich zur höchsten Quartil. Wichtig ist, dass dieser Zusammenhang unabhängig davon galt, ob die Patientinnen und Patienten klinische Schübe erlitten.

Die Studien unterscheiden sich jedoch stark in ihrem Design und darin, wie sie den Hirnvolumenverlust messen. Diese Variation wirft die Frage auf, ob die Ergebnisse allgemein auf alle Patientinnen und Patienten übertragbar sind. Die Forschenden führten daher diese systematische Übersichtsstudie durch, um die Beziehung zwischen Hirnvolumenverlust und körperlicher Behinderung bei MS zu beschreiben.

Wie die Forschenden die Übersichtsstudie durchführten

Die Forschenden folgten den PRISMA-Richtlinien, einem Standard aus Regeln für die Durchführung und Berichterstattung systematischer Übersichtsstudien. Sie verwendeten ein Protokoll, das die Studien Designs, Populationen und interessierenden Ergebnisse im Voraus definierte.

Sie durchsuchten zwei große medizinische Datenbanken: MEDLINE und Embase. Die Suchläufe wurden am 20. Juni 2021 durchgeführt. Konferenzabstracts wurden ausgeschlossen. Das Team durchsuchte zudem die Literaturverzeichnisse systematischer Übersichtsstudien und narrativer Reviews, die in den vorangegangenen drei Jahren veröffentlicht wurden. Sie suchten auch nach Grauer Literatur (Forschungsergebnisse, die nicht in traditionellen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden) in Google und Google Scholar.

Eine Studie musste bestimmte Kriterien erfüllen, um aufgenommen zu werden:

• Sie bewertete den Hirnvolumenverlust bei MS anhand definierter Ergebnisse
• Sie erfasste die körperliche Behinderung mithilfe der EDSS-, MSSS- oder MSFC-Skalen (oder spezifischer Komponenten der MSFC, wie dem 9-Hole-Peg-Test oder dem Timed 25-Foot-Walk-Test)
• Sie verwendete eines dieser Studiendesigns: prospektive Kohorte, retrospektive Kohorte, Querschnittsstudie oder Fall-Kontroll-Studie
• Sie wurde ab 2010 auf Englisch veröffentlicht

Randomisierte und andere kontrollierte Studien wurden ausgeschlossen, einschließlich Ein-Arm-Studien. Es gab keine Einschränkungen bezüglich des MS-Subtyps, des Alters oder der Ethnie.

Zwei Gutachter prüften Titel und Abstracts und bewerteten anschließend den Volltext potenziell relevanter Publikationen. Sie bewerteten die Studienqualität mithilfe der Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) für Beobachtungsstudien. Der NOS-Score reicht von 0 bis 9, wobei 0 die schlechteste Qualität und 9 die höchste Qualität darstellt. Die Gutachter extrahierten die Daten in ein vordefiniertes Excel-Raster. Alle Uneinigkeiten wurden von einem dritten Gutachter gelöst.

Wie die 50 eingeschlossenen Studien aussahen

Die strukturierten Suchen ergaben 1.620 Treffer. Davon erfüllten 50 Publikationen die Einschlusskriterien und wurden in den finalen Datensatz aufgenommen.

Die Verteilung der Studiendesigns war nahezu ausgeglichen. Es gab 24 retrospektive Kohortenstudien und 26 prospektive Kohortenstudien.

Die Nachbeobachtungszeit variierte. Etwa 43 % der Kohortenstudien (21 Studien) beobachteten Patienten für fünf Jahre oder länger. Etwa 53 % (27 Studien) beobachteten Patienten für weniger als fünf Jahre. Zwei Studien gaben die Nachbeobachtungszeit nicht an.

Auch die Stichprobengrößen variierten stark:

• Etwa 25 % der Studien (13 Studien) hatten weniger als 50 Patienten
• Etwa 20 % (9 Studien) hatten zwischen 51 und 100 Patienten
• Etwa 55 % (28 Studien) hatten mehr als 100 Patienten

Die meisten Studien wurden in Europa durchgeführt (70 %, 34 Studien), gefolgt von Nordamerika (21 %, 10 Studien), der Pazifikregion (4 %, 2 Studien) sowie Asien und Südamerika (jeweils 2 %, 1 Studie).

Etwa 63 % der Studien (31 Studien) wurden zwischen 2015 und 2021 veröffentlicht. Die verbleibenden Studien (etwa 37 %, 19 Studien) wurden zwischen 2010 und 2014 veröffentlicht.

Die Studien unterschieden sich auch darin, welche MS-Subtypen sie einschlossen:

• Etwa 20 % (9 Studien) schlossen nur Patienten mit schubförmig-remittierender Multiple Sklerose ein
• Etwa 15 % (8 Studien) schlossen nur Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) ein, einem frühen Symptomereignis, das sich zu einer Multiplen Sklerose entwickeln kann oder auch nicht
• Etwa 5 % (2 Studien) schlossen nur Patienten mit primär progredienter Multiple Sklerose ein
• Etwa 60 % (30 Studien) schlossen eine Kombination verschiedener MS-Subtypen ein

Die durchschnittlichen EDSS-Scores zum Studienbeginn wurden in etwa 43 % der Studien (21 Studien) nicht berichtet. Unter den verbleibenden Studien variierten die EDSS-Scores zum Studienbeginn erheblich: ≤ 2,0 in etwa 20 % (10 Studien), > 2,0 bis 3,0 in etwa 15 % (8 Studien), > 3,0 bis 4,0 in etwa 20 % (10 Studien) und > 4,0 in einer Studie (2 %).

Das häufigste Maß für den Zusammenhang war der Korrelationskoeffizient (26 %, 13 Studien), gefolgt vom Regressionskoeffizienten (22 %, 11 Studien). In 14 Studien (28 %) wurde mehr als ein Maß verwendet. Etwa die Hälfte der Studien (24 Studien) berichtete über multivariable Analysen, die andere Faktoren berücksichtigen. Etwa 30 % (16 Studien) berichteten über univariate Analysen, und etwa 20 % (10 Studien) berichteten über beide Arten.

Hirnvolumenverlust und körperliche Behinderung

Sechsunddreißig primäre Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Verlust des gesamten Hirnvolumens und der körperlichen Behinderung bei MS. Dies war die größte Evidenzbasis in dieser Übersicht. Von diesen 36 Studien waren 19 prospektive Kohortenstudien und 17 retrospektive Kohortenstudien.

Die Nachbeobachtungszeit reichte von einem Jahr bis zu 15 Jahren. Die Stichprobengrößen variierten zwischen 20 und 1.651 Patientinnen und Patienten. Das durchschnittliche Alter der Patientinnen und Patienten in den Studien lag zwischen 30 und 51 Jahren. Der EDSS war das am häufigsten verwendete Maß für Behinderung, berichtet in 20 der 36 Studien, mit Werten zum Studienbeginn von 1,0 bis 6,0 Punkten.

Die Forscher gruppierten die Studien nach der Dauer der Nachbeobachtung: 15 Studien beobachteten Patientinnen und Patienten für fünf Jahre oder länger, und 21 Studien beobachteten Patientinnen und Patienten für weniger als fünf Jahre.

Ergebnisse aus Studien mit fünf oder mehr Jahren Nachbeobachtung (15 Studien):

• Von den 15 Studien, die die Veränderung des gesamten Hirnvolumens und den EDSS untersuchten, fanden 13 einen signifikanten Zusammenhang. Ein größerer Verlust des gesamten Hirnvolumens während der Beobachtungszeit war mit einer Progression der körperlichen Behinderung verbunden.
• Von den drei Studien, die die Veränderung des gesamten Hirnvolumens und den MSSS untersuchten, fanden zwei, dass ein größerer Hirnvolumenverlust signifikant mit einem höheren (schlechteren) MSSS-Score verbunden war.
• Von den drei Studien, die die Veränderung des gesamten Hirnvolumens und den MSFC oder dessen Komponente-Leistungsmessungen untersuchten, berichtete keine über einen signifikanten Zusammenhang.
• Eine Studie untersuchte die Umwandlung von CIS in klinisch definitive MS (CDMS). Sie fand heraus, dass ein größerer Hirnvolumenverlust mit einem höheren Risiko für eine Umwandlung verbunden war. Darüber hinaus war das Risiko, mit MS diagnostiziert zu werden, bei Patientinnen und Patienten mit niedrigeren Hirnatrophieraten signifikant reduziert.

Ergebnisse aus Studien mit weniger als fünf Jahren Nachbeobachtung (21 Studien):

• Von den 20 Studien, die die Veränderung des gesamten Hirnvolumens und den EDSS untersuchten, fanden 13 einen signifikanten Zusammenhang. Ein größerer Verlust des gesamten Hirnvolumens war mit einer Verschlechterung der EDSS-Scores verbunden.

Eine bemerkenswerte Langzeitstudie war die Studie von Cree und Kollegen aus dem Jahr 2019, die 480 Patientinnen und Patienten (88 mit CIS und 392 mit RRMS) über 10,7 Jahre beobachtete. Das durchschnittliche Alter betrug 41,6 Jahre, und der mediane EDSS zum Studienbeginn lag bei 1,5. Die Forscher klassifizierten die Patientinnen und Patienten als solche mit Krankheitsprogression oder solchen, die stabil blieben.

Bei Patientinnen und Patienten, deren körperliche Behinderung sich ohne Schub verschlechterte, gab es einen signifikanten jährlichen relativen Hirnvolumenverlust von 0,00018 %. Dies wurde mit Patientinnen und Patienten verglichen, deren EDSS stabil blieb und die keine früheren Schübe hatten. Das statistische Ergebnis war ein Beta-Wert des linearen gemischten Modells von −0,00018 mit einem P-Wert von 0,0094.

Bei Patientinnen und Patienten, deren körperliche Behinderung sich mit einem Schub verschlechterte, gab es einen signifikanten jährlichen relativen Hirnvolumenverlust von 0,00013 %. Dies wurde mit Patientinnen und Patienten verglichen, deren EDSS stabil blieb und die keine früheren Schübe hatten. Das statistische Ergebnis war ein Beta-Wert des linearen gemischten Modells von −0,00013 mit einem P-Wert von 0,0470.

Die Analyse berücksichtigte Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer zum Studienbeginn und HLA-DRB1*15:01 (eine genetische Variante, die bestimmte klinische Merkmale der MS beeinflusst). Die Autoren schlossen, dass eine langfristige Verschlechterung der körperlichen Behinderung bei Patientinnen und Patienten mit schubförmiger MS häufig war und mit einer beschleunigten Hirnatrophie verbunden war.

Eine weitere wichtige Studie war die Studie von Dekker und Kollegen aus den Niederlanden aus dem Jahr 2019. Diese retrospektive Kohorte beobachtete Patientinnen und Patienten über 6 und 12 Jahre. Die Gruppe mit 6-jähriger Nachbeobachtung umfasste 115 Patientinnen und Patienten (36 mit CIS, 68 mit RRMS und 11 mit PPMS) mit einem durchschnittlichen Alter von 35,3 Jahren. Die Gruppe mit 12-jähriger Nachbeobachtung umfasste 79 Patientinnen und Patienten (27 mit CIS, 50 mit RRMS und 2 mit PPMS) mit einem durchschnittlichen Alter von 34,9 Jahren. Der mediane EDSS zum Studienbeginn betrug 2,0.

In der Gruppe mit 6-jähriger Nachbeobachtung war jeder Anstieg um 1 Standardabweichung im jährlichen prozentualen Hirnvolumenverlust (aPBV) über 2 Jahre signifikant mit einem höheren EDSS-Score verbunden. Dieser EDSS-Score war bei der 6-Jahres-Nachbeobachtung um 0,143 Standardabweichungen höher (schlechter). Das statistische Ergebnis war ein standardisierter Beta-Wert von −0,143 mit einem P-Wert von 0,026.

In der Gruppe mit 12-jähriger Nachbeobachtung war jeder Anstieg um 1 Standardabweichung im aPBV-Verlust über 2 Jahre mit einem um 0,037 Standardabweichungen höheren (schlechteren) EDSS-Score bei der 12-Jahres-Nachbeobachtung verbunden. Dieser Zusammenhang war jedoch nicht statistisch signifikant, mit einem standardisierten Beta-Wert von −0,037 und einem P-Wert von 0,743. Die Analyse berücksichtigte den EDSS zum Studienbeginn und die Anwendung krankheitsmodifizierender Therapien während der Nachbeobachtung. Die Autoren schlossen, dass Patientinnen und Patienten mit MS mit frühen Anzeichen einer Neurodegeneration oder früher gesamter Hirnatrophie anfälliger für eine Progression der körperlichen Behinderung sind.

Die Studie von Genovese und Kollegen aus dem Jahr 2019 war eine retrospektive Kohortenstudie mit 1.465 Patienten (124 mit klinisch isoliertem Syndrom, 1.089 mit schubförmig-remittierender Multiple Sklerose, 217 mit sekundär progredienter Multiple Sklerose und 35 mit primär progredienter Multiple Sklerose), die über 5 Jahre beobachtet wurden. Das Durchschnittsalter betrug 47,6 Jahre bei Patienten mit Krankheitsprogression und 44,3 Jahre bei Nicht-Progressoren. Der mediane EDSS-Wert zum Studienbeginn wurde nicht berichtet.

Diese Studie fand, dass jeder prozentuale Anstieg des Verlusts an aPBV signifikant mit einem 12% höheren Risiko für eine körperliche Behinderungsprogression nach 5 Jahren Follow-up verbunden war. Das statistische Ergebnis war ein logistischer Odds Ratio von 0,89 bei einem P-Wert von 0,006. Die Analyse berücksichtigte alle signifikanten MRT-Ergebnisse, die in der univariaten Regressionsanalyse gefunden wurden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der prozentuale Hirnvolumenverlust ein brauchbarer prädiktiver MRT-Marker für die Entwicklung einer körperlichen Behinderung bei MS-Patienten darstellt.

Nicht alle Studien fanden einen Zusammenhang. Die Studie von Dwyer und Kollegen aus dem Jahr 2018 war eine retrospektive Kohortenstudie mit 192 Patienten (18 mit klinisch isoliertem Syndrom, 126 mit schubförmig-remittierender Multiple Sklerose und 48 mit sekundär progredienter oder primär progredienter Multiple Sklerose), die über 5 Jahre beobachtet wurden. Das Durchschnittsalter betrug 44,8 Jahre bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom, 43,8 Jahre bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multiple Sklerose und 55,5 Jahre bei Patienten mit sekundär progredienter oder primär progredienter Multiple Sklerose. Der mediane EDSS-Wert zum Studienbeginn wurde nicht berichtet.

Diese Studie fand keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Hirnvolumenverlust und körperlicher Behinderung. Der Hirnvolumenverlust nach 5 Jahren Follow-up war nicht mit einer Veränderung des EDSS zwischen dem Studienbeginn und dem 5-Jahres-Follow-up verbunden. Das Ergebnis der hierarchischen Regression war ein R-Quadrat von 0,045 bei einem P-Wert von 0,061. Der Hirnvolumenverlust nach 5 Jahren Follow-up war auch nicht mit dem 9-Hole-Peg-Test oder dem Timed-25-Foot-Walk-Test nach 5 Jahren verbunden. Die Analyse berücksichtigte Alter, Geschlecht, Volumen neuer Läsionen und Volumen vergrößerter Läsionen.

Die Studie von Ghione und Kollegen aus dem Jahr 2018 war eine retrospektive Kohortenstudie mit 1.651 Patienten (137 mit klinisch isoliertem Syndrom, 1.219 mit schubförmig-remittierender Multiple Sklerose, 255 mit primär progredienter Multiple Sklerose und 40 mit sekundär progredienter Multiple Sklerose), die über 5 Jahre beobachtet wurden. Das Durchschnittsalter betrug insgesamt 45,6 Jahre, bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom 39,5 Jahre. Der mediane EDSS-Wert zum Studienbeginn betrug 2,5 und der mediane MSSS-Wert zum Studienbeginn betrug 3,7.

Diese Studie fand, dass jeder jährliche Anstieg des EDSS-Scores um einen Punkt signifikant mit einem Anstieg des Hirnvolumenverlusts um 2,187 ml nach 5 Jahren Follow-up verbunden war. Das statistische Ergebnis war ein Beta-Wert eines linearen gemischten Effekte-Modells von −2,187 bei einem P-Wert von 0,0001. Ebenso war jeder jährliche Anstieg des MSSS-Scores (Verschlechterung) signifikant mit Hirnvolumenverlust verbunden. Das statistische Ergebnis war ein Beta-Wert eines linearen gemischten Effekte-Modells von −2,001 bei einem P-Wert von 0,0001. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ein erhöhter Hirnvolumenverlust mit einer Behinderungsprogression bei MS-Patienten verbunden ist.

Ventriculäre Atrophie und körperliche Behinderung

Fünfzehn Primärstudien untersuchten den Zusammenhang zwischen ventrikulärer Atrophie (Vergrößerung der flüssigkeitsgefüllten Räume im Gehirn) und körperlicher Behinderung bei MS. Die Evidenz deutet darauf hin, dass ventrikuläre Atrophie mit einer stärkeren körperlichen Behinderungsprogression bei MS-Patienten verbunden ist.

Der Review berichtete über Daten zu verschiedenen ventrikulären Messgrößen:

• Gesamtes Ventrikelvolumen: 4 Studien unter Verwendung von EDSS, 1 Studie unter Verwendung von MSSS
• Volumen der Seitenventrikel: 10 Studien unter Verwendung von EDSS, 2 Studien unter Verwendung von MSSS, 1 Studie unter Verwendung von MSFC oder deren Komponenten
• Volumen des dritten Ventrikels: 2 Studien unter Verwendung von EDSS, 1 Studie unter Verwendung von MSSS

Wenn sich die Ventrikel vergrößern, schrumpft das umgebende Hirngewebe. Dies macht die Ventikelgröße zu einem indirekten Marker für den Verlust von Hirngewebe.

Graue-Matter-Atrophie und körperliche Behinderung

Dreizehn Primärstudien untersuchten den Zusammenhang zwischen grauer-Matter-Atrophie und körperlicher Behinderung bei MS. Graue Substanz ist das Hirngewebe, das die Hauptkörper der Nervenzellen enthält. Die vorliegende Evidenz deutet darauf hin, dass graue-Matter-Atrophie mit einer stärkeren körperlichen Behinderungsprogression bei MS-Patienten verbunden ist.

Der Review berichtete über Daten zu mehreren Messgrößen der grauen Substanz:

• Gesamtvolumen der grauen Substanz: 9 Studien unter Verwendung von EDSS, 1 Studie unter Verwendung von MSSS
• Volumen der kortikalen grauen Substanz: 6 Studien unter Verwendung von EDSS, 1 Studie unter Verwendung von MSSS
• Volumen der tiefen grauen Substanz: 3 Studien unter Verwendung von EDSS
• Kortikale Dicke: 3 Studien unter Verwendung von EDSS

Darüber hinaus untersuchten sechs Studien limbische Strukturen, die die Amygdala, den Hippocampus, den bilateralen Gyrus cinguli und den Thalamus umfassen. Diese Studien verwendeten EDSS-, MSSS- und MSFC-Messwerte.

Atrophie des Corpus Callosum und körperliche Behinderung

Vier primäre Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen der Atrophie des Corpus Callosum und der körperlichen Behinderung bei MS. Der Corpus Callosum ist das Bündel von Nervenfasern, die die beiden Gehirnhälften verbinden. Die Evidenz deutet darauf hin, dass eine Atrophie des Corpus Callosum mit einem stärkeren Fortschreiten der körperlichen Behinderung bei MS-Patienten verbunden ist.

Alle vier Studien verwendeten das EDSS als Maß für die Behinderung.

Weiße-Materie-Atrophie und körperliche Behinderung

Sechs primäre Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen der Atrophie der weißen Substanz und der körperlichen Behinderung bei MS. Die weiße Substanz enthält die Nervenfasern, die verschiedene Gehirnregionen verbinden. Die Mehrheit der vorliegenden Evidenz aus sechs primären Studien deutet darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen der Atrophie der weißen Substanz und der körperlichen Behinderung bei MS besteht.

Dieses Ergebnis sticht heraus, da es sich von den Ergebnissen für die Atrophie des gesamten Gehirns, der Ventrikel, der grauen Substanz und des Corpus Callosum unterscheidet. Alle sechs Studien verwendeten das EDSS als Maß für die Behinderung.

Basalganglien und Hirnstamm: Zu wenig Daten

Die Überprüfung ergab, dass es schwierig ist, einen Zusammenhang zwischen dem Volumenverlust der Basalganglien und der körperlichen Behinderung zu definieren. Die Basalganglien sind tiefe Gehirnstrukturen, die an der Bewegungskontrolle beteiligt sind. Nur drei Studien untersuchten diesen Zusammenhang mit EDSS und eine Studie mit MSSS.

Ähnlich ergab die Überprüfung, dass es schwierig ist, einen Zusammenhang zwischen der Breite des Medulla oblongata und der körperlichen Behinderung zu definieren. Das Medulla oblongata ist der untere Teil des Hirnstamms. Nur eine Studie untersuchte dieses Maß mit EDSS.

Aufgrund der geringen Anzahl von Studien konnten die Forscher keine festen Schlussfolgerungen über diese Gehirnregionen ziehen.

Was bedeutet dies für Patienten?

Die Hauptbotschaft dieser Überprüfung ist, dass eine Atrophie des gesamten Gehirns mit einem stärkeren Fortschreiten der körperlichen Behinderung bei MS-Patienten verbunden ist. Diese Erkenntnis stammt aus 36 primären Studien, dem größten Evidenzkörper in der Überprüfung.

Die Überprüfung fand auch Zusammenhänge zwischen dem Fortschreiten der körperlichen Behinderung und der Atrophie in mehreren spezifischen Gehirnregionen:

• Ventrikuläre Atrophie — unterstützt durch 15 primäre Studien
• Atrophie der grauen Substanz — unterstützt durch 13 primäre Studien
• Atrophie des Corpus Callosum — unterstützt durch 4 primäre Studien

Im Gegensatz dazu fand die Mehrheit der Evidenz (6 primäre Studien) keinen Zusammenhang zwischen der Atrophie der weißen Substanz und der körperlichen Behinderung.

Diese Erkenntnisse sind wichtig, da sie auf einen Volumenverlust des Gehirns als potenziellen bildgebenden Biomarker hinweisen. Ein Biomarker ist ein messbarer Indikator für die Krankheitsaktivität oder -progression. Wenn der Hirnvolumenverlust zuverlässig mit der Behinderungsprogression korreliert, könnten Ärzte MRT-Messungen verwenden, um zu überwachen, wie gut Behandlungen wirken.

Die Autoren geben an, dass ihre Überprüfung dazu beitragen kann, zukünftige bildgebende Biomarker für das Fortschreiten der körperlichen Behinderung und die Therapiemonitoring bei MS zu definieren.

Die Überprüfung zeigt jedoch auch, dass die Evidenz sehr heterogen ist. Das bedeutet, dass sich die Studien in ihren Patientengruppen, ihren Definitionen des Hirnvolumenverlusts, ihren Bildanalysemethoden, ihren Behinderungsmaßen und ihren statistischen Ansätzen stark unterschieden. Aufgrund dieser Variation sollten Patienten und Ärzte die Ergebnisse einzelner Studien mit Vorsicht interpretieren.

Einschränkungen: Was die Überprüfung nicht beweisen konnte

Die Überprüfung weist mehrere wichtige Einschränkungen auf, die Patienten verstehen sollten.

Erstens waren die Studien hochgradig heterogen. Sie unterschieden sich in der zugrunde liegenden Studiengrundlage, den Definitionen des Hirnvolumenverlusts, den Methoden der Bildanalyse und dem verwendeten Maß für körperliche Behinderung. Sie unterschieden sich auch in den berichteten Assoziationsmaßen und darin, ob die Analyse univariat oder multivariat war. Dies macht es schwierig, die Ergebnisse zu einer klaren Schlussfolgerung zusammenzufassen.

Zweitens ist die Messung des Hirnvolumens technisch anspruchsvoll. Veränderungen des Hirnvolumens sind im Allgemeinen gering. Die meisten Veränderungen können mit computergestützten Tools, die Unterschiede oder Veränderungen mithilfe einer Reihe von Algorithmen erkennen, nicht quantitativ bewertet werden.

Drittens können verschiedene Messmethoden unterschiedliche Ergebnisse liefern. Querschnittsmethoden wie BPF (Gehirnparenchymanteil) und SIENAX messen das Hirnvolumen zu einem einzigen Zeitpunkt anhand eines einzelnen MRT-Scans. Längsschnittmethoden wie SIENA messen die Veränderung des Hirnvolumens im Zeitverlauf, indem sie zwei MRT-Scans vergleichen, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten aufgenommen wurden. BPF und SIENA sind die am häufigsten verwendeten Methoden.

Sogar mit demselben Algorithmus bestimmte Maße können stark durch technische Faktoren beeinflusst werden. Dazu gehören Unterschiede in der Bildakquisition zwischen Standorten, MRT-Geräten und Bildgebungsprotokollen. Dazu gehören auch Gewebeartefakte, die aus Unterschieden in der Patientenposition innerhalb der Scanner oder durch Patientenbewegungen entstehen.

Viertens schloss die Überprüfung randomisierte und andere kontrollierte Studien aus. Sie umfasste nur beobachtende Studiendesigns: prospektive Kohorte, retrospektive Kohorte, Querschnittsstudie und Fall-Kontroll-Studie. Das bedeutet, dass die Überprüfung Assoziationen aufzeigen kann, aber nicht beweisen kann, dass Hirnvolumenverlust eine Behinderungsprogression verursacht.

Fünftens wurden nur englischsprachige Artikel, die ab 2010 veröffentlicht wurden, einbezogen. Studien, die in anderen Sprachen oder vor 2010 veröffentlicht wurden, waren nicht Teil des endgültigen Datensatzes.

Sechstens hatten einige Hirnregionen sehr begrenzte Daten. Die Überprüfung konnte keine Beziehung zwischen dem Volumenverlust der Basalganglien und der körperlichen Behinderung oder zwischen der Breite des verlängerten Marks und der körperlichen Behinderung definieren, da zu wenige Studien diese Maße untersuchten.

Empfehlungen und nächste Schritte

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die aus dieser systematischen Überprüfung gesammelte Evidenz, obwohl sehr heterogen, darauf hindeutet, dass eine globale Hirnatrophie mit einer stärkeren Behinderungsprogression bei MS-Patienten verbunden ist.

Basierend auf der Überprüfung sind für Patienten und ihre Behandlungsteams mehrere Punkte klar:

1. Hirnvolumenverlust ist ein bedeutsamer Marker bei MS. Er ist in vielen Studien mit einer Behinderungsprogression verbunden.
2. Globale Hirnatrophie hat die stärkste und konsistentste Evidenzbasis, die auf 36 Primärstudien zurückgreift.
3. Ventriculäre, graue Substanz und Corpus-callosum-Atrophie zeigen ebenfalls Verbindungen zur Behinderungsprogression, jedoch mit weniger unterstützenden Studien.
4. Weiße Substanz Atrophie scheint basierend auf der Mehrheit der vorhandenen Evidenz nicht dieselbe Verbindung zu zeigen.
5. Es ist mehr Forschung zu den Basalganglien und Hirnstammregionen erforderlich, wo die Daten sehr begrenzt sind.

Die Autoren geben an, dass ihre Überprüfung dazu beitragen kann, zukünftige bildgebende Biomarker für die Behinderungsprogression und das Therapiemonitoring bei MS zu definieren. Das bedeutet, dass zukünftige Studien Hirnvolumenmessungen verwenden können, um zu verfolgen, wie Patienten auf die Behandlung ansprechen.

Für Patienten lautet die praktische Botschaft, dass MRT-Messungen des Hirnvolumens zunehmend zu einem wichtigen Bestandteil der Überwachung von MS werden könnten. Da jedoch die Messmethoden variieren und die Evidenz heterogen ist, sollte keine einzelne Messung allein zur Treffen von Behandlungsentscheidungen verwendet werden. Patienten sollten die Rolle der MRT-Überwachung mit ihrem Neurologen besprechen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Hirnvolumenverlust bei Multiple Sklerose?

Hirnvolumenverlust, auch BVL genannt, beschreibt die Schrumpfung des Gehirngewebes infolge von Neurodegeneration. Menschen mit MS verlieren schneller an Hirnvolumen als gesunde Erwachsene; dieser Prozess beginnt im frühesten Stadium der Erkrankung und hält während des gesamten Krankheitsverlaufs an. Bei schubförmig-remittierender Multiple Sklerose liegt der jährliche Verlust zwischen 0,5 % und 1,35 %, im Vergleich zu nur 0,1 % bis 0,3 % pro Jahr bei normaler Alterung.

Bedeutet ein Verlust an Hirnvolumen, dass meine Behinderung fortschreiten wird?

Eine Überprüfung von 50 Studien ergab, dass eine allgemeine Hirnatrophie mit einem stärkeren Fortschreiten der körperlichen Behinderung verbunden war. Von den 15 Studien, die Patienten über fünf oder mehr Jahre begleiteten, berichteten 13 über einen signifikanten Zusammenhang mit dem EDSS. Die Studien variierten jedoch stark in ihren Messmethoden, und die Überprüfung konnte nur Assoziationen aufzeigen, nicht aber beweisen, dass Hirnvolumenverlust eine Behinderungsprogression verursacht.

Welche Hirnmessungen waren mit der Behinderungsprogression verbunden?

Die allgemeine Hirnatrophie verfügte über die größte Evidenzbasis aus 36 Primärstudien. Die Ventrikulatrophie wurde durch 15 Studien gestützt, die Graue-Materie-Atrophie durch 13 Studien und die Atrophie des Corpus callosum durch 4 Studien. Die meisten Evidenz (aus 6 Studien) fand keinen Zusammenhang zwischen der Weiße-Materie-Atrophie und der körperlichen Behinderung. Für die Basalganglien und den Hirnstamm lagen zu wenige Daten vor, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Wie wird das Hirnvolumen im MRT gemessen?

Querschnittsmethoden wie BPF und SIENAX messen das Hirnvolumen anhand einer einzelnen MRT-Aufnahme. Longitudinale Methoden wie SIENA vergleichen zwei zu unterschiedlichen Zeitpunkten durchgeführte Aufnahmen, um Veränderungen zu messen. BPF und SIENA sind die am häufigsten verwendeten Verfahren. Die Ergebnisse können durch Unterschiede zwischen MRT-Geräten, Bildgebungsprotokollen, der Lagerung des Patienten und Bewegungen beeinflusst werden.

Könnte der Hirnvolumenverlust zur Überwachung meiner Behandlung genutzt werden?

Die Autoren der Überprüfung stellen fest, dass ihre Ergebnisse dazu beitragen können, zukünftige bildgebende Biomarker für die körperliche Behinderungsprogression und die Therapieüberwachung bei MS zu definieren. Das bedeutet, dass zukünftige Studien Hirnvolumenmessungen nutzen könnten, um das Ansprechen auf die Behandlung zu verfolgen. Da die Messmethoden jedoch variieren und die Evidenz heterogen ist, sollte keine einzelne Messung allein zur Entscheidungsfindung über die Behandlung herangezogen werden.

Was waren die Einschränkungen dieser Überprüfung?

Die 50 Studien waren hochgradig heterogen und unterschieden sich in Populationen, Definitionen des Hirnvolumenverlusts, Methoden der Bildanalyse, Behinderungsmaßen und statistischen Ansätzen. Die Überprüfung schloss randomisierte und andere kontrollierte Studien aus, sodass sie Assoziationen aufzeigen, aber keine Kausalität beweisen kann. Es wurden nur englischsprachige Artikel ab dem Jahr 2010 einbezogen, und für einige Hirnregionen lagen nur sehr begrenzte Daten vor.

Was sollte ich mit meinem Neurologen bezüglich der MRT-Überwachung besprechen?

Patienten sollten die Rolle der MRT-Überwachung mit ihrem Neurologen besprechen. Hirnvolumenverlust ist in vielen Studien mit dem Fortschreiten der körperlichen Behinderung verbunden, und MRT-Messungen des Hirnvolumens könnten zu einem zunehmend wichtigen Bestandteil der Überwachung von MS werden. Da die Messmethoden jedoch variieren und die Evidenz heterogen ist, sollte keine einzelne Messung allein zur Entscheidungsfindung über die Behandlung herangezogen werden.

Wenn mein MRT einen Hirnvolumenverlust zeigt und meine MS-Behandlung noch entschieden wird, wann sollte ich eine zweite Meinung einholen?

Hirnvolumenverlust ist bei MS mit der körperlichen Behinderungsprogression verbunden, und die allgemeine Hirnatrophie verfügt über die konsistenteste Evidenz aus 36 Studien. Auch Ventrikel-, Graue-Materie- und Corpus-callosum-Atrophie zeigen Zusammenhänge, während die meisten Evidenzen keinen Zusammenhang für die Weiße-Materie-Atrophie finden. Da Studien sich stark in der Art und Weise unterschieden, wie sie Hirnvolumen und Behinderung messen, sollte keine einzelne Messung allein zur Entscheidungsfindung über die Behandlung herangezogen werden. Eine zweite Meinung kann helfen, Ihre MRT-Befunde und Behandlungsoptionen zu interpretieren. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: The association between brain volume loss and disability in multiple sclerosis

Authors: Paul M. Matthews, Digant Gupta, Deepali Mittal, Wenjia Bai, Antonio Scalfari, Kevin G. Pollock, Vishal Sharma, Nathan Hill

Author affiliations: Department of Brain Sciences and UK Dementia Research Institute at Imperial College London (London, UK); Bridge Medical Consulting Limited (Richmond, London, UK); Department of Computing, Imperial College London (London, UK); Imperial College Healthcare Trust, Centre of Neuroscience, Department of Medicine, Charing Cross Hospital (London, UK); Bristol-Myers Squibb (Uxbridge, UK)

Journal: Multiple Sclerosis and Related Disorders, volume 74 (2023), article 104714

Publication details: Received 19 December 2022; revised 23 March 2023; accepted 8 April 2023; available online 9 April 2023

DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2023.104714

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open access article published under the CCBY license.