脑容量丢失是否意味着多发性硬化患者的残疾加重？一项针对50项研究的综述

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• 研究人员如何进行综述
• 纳入的50项研究概况
• 全脑容量丢失与身体残疾
• 脑室扩大与身体残疾
• 灰质萎缩与身体残疾
• 胼胝体萎缩与身体残疾
• 白质萎缩与身体残疾
• 基底节和脑干：数据不足
• 这对患者意味着什么
• 局限性：综述未能证实的内容
• 建议与后续步骤
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 一项针对50项研究的综述发现，全脑萎缩与MS患者更大的身体残疾进展相关；在随访五年或更长时间的15项研究中，有13项报告了扩展残疾状态量表（EDSS）的显著相关性。
• 脑室萎缩（15项研究）、灰质萎缩（13项研究）和胼胝体萎缩（4项研究）也与更大的残疾进展相关。
• 来自6项研究的大部分证据发现，白质萎缩与身体残疾之间没有关联，这与全脑、脑室、灰质和胼胝体萎缩的情况不同。
• 该综述仅纳入观察性研究，因此只能显示关联性，而不能证明脑容量丢失会导致残疾进展。
• 由于各研究在测量方法和人群方面差异很大，不应单独使用某一项脑容量测量指标来制定治疗决策。

背景：为何这项研究至关重要

多发性硬化（MS）是一种损害中枢神经系统（包括大脑和脊髓）的慢性疾病。该疾病涉及炎症、髓鞘（神经纤维周围的保护性涂层）丢失以及神经组织退化。全球约有280万人患有多发性硬化。

多发性硬化主要影响年轻成年人。70%至80%的患者在20至40岁之间首次出现症状。根据复发发生的时间以及发病后残疾进展的方式，疾病病程主要有三种模式：

• 复发缓解型多发性硬化（RRMS）——大多数患者以此模式起病，随后常发展为继发进展型多发性硬化
• 继发进展型多发性硬化（SPMS）——残疾稳步恶化的后期阶段
• 原发进展型多发性硬化（PPMS）——从发病开始残疾就稳步恶化，没有明显的复发

脑容量丢失是神经变性（神经组织丢失）的标志。多发性硬化患者的脑容量丢失速度比健康成年人更快，且这种丢失在疾病最早阶段就已开始，并贯穿整个病程。

这里的数字令人瞩目。在复发缓解型多发性硬化患者中，脑容量丢失的年度率在每年0.5%至1.35%之间。在健康个体中，正常的与年龄相关的脑萎缩仅为每年0.1%至0.3%。这意味着复发缓解型多发性硬化患者的脑容量丢失速度可能是正常衰老预期速度的数倍。

许多观察性研究和临床试验表明，脑容量丢失与多发性硬化中残疾的累积之间存在强烈关联。一个重要的例子来自INFORMS试验。在安慰剂组的487名原发进展型多发性硬化患者中，较低的基线标准化脑容量（NBV）可预测疾病进展。与低基线NBV的患者相比，高基线NBV患者在12周时确认的残疾进展相对风险降低了36%。

长期队列研究支持这一模式。在一项研究中，480名复发缓解型多发性硬化患者被随访了10年。调整后的基线脑容量处于最低四分位数的三组患者，其疾病进展风险显著增加，比值比范围为4.13至6.12，而最高四分位数组作为对照。重要的是，无论患者是否有临床复发，这种关联均成立。

然而，这些研究在设计以及如何测量脑容量丢失方面存在巨大差异。这种变异性引发了关于这些发现是否适用于所有患者的疑问。因此，研究人员进行了这项系统综述，以描述多发性硬化中脑容量丢失与身体残疾之间的关系。

研究人员如何进行综述

研究人员遵循PRISMA指南，这是一套用于开展和报告系统综述的标准规则。他们使用了一项预先定义研究设计、目标人群和关注结局的方案。

他们检索了两个主要的医学数据库：MEDLINE和Embase。检索于2021年6月20日进行。会议摘要被排除在外。团队还检索了过去三年内发表的系统综述和叙述性综述的参考文献列表。他们还搜索了Google和Google Scholar中的灰色文献（未在传统期刊上发表的研究）。

要纳入研究，必须满足特定标准：

• 它使用定义的结局评估多发性硬化中的脑容量丢失
• 它使用EDSS、MSSS或MSFC量表（或MSFC的特定组成部分，如9孔插钉测试或定时25英尺步行测试）来测量身体残疾
• 它采用了以下研究设计之一：前瞻性队列研究、回顾性队列研究、横断面研究或病例对照研究
• 它是2010年及以后以英文发表的

排除了随机对照试验和其他对照试验，包括单臂试验。对MS亚型、年龄或种族没有限制。

两名评审员筛选了标题和摘要，然后筛选了潜在相关文献的全文。他们使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估观察性研究的质量。NOS评分范围为0到9，其中0表示质量最差，9表示质量最高。评审员将数据提取到预定义的基于Excel的网格中。任何分歧均由第三名评审员解决。

纳入的50项研究概况

结构化检索获得了1,620条引用。其中，50篇文献符合筛选标准并纳入最终数据集。

研究设计的分布几乎均等。有24项回顾性队列研究和26项前瞻性队列研究。

随访时间各不相同。约43%的队列研究（21项）对患者进行了五年或更长时间的随访。约53%（27项）对患者进行了不到五年的随访。两项研究未报告随访时间。

样本量也差异很大：

• 约25%的研究（13项）的患者人数少于50人
• 约20%（9项）的患者人数在51至100人之间
• 约55%（28项）的患者人数超过100人

大多数研究在欧洲进行（70%，34项），其次是北美（21%，10项）、太平洋地区（4%，2项）以及亚洲和南美洲（各2%，1项）。

约63%的研究（31项）发表于2015年至2021年之间。其余研究（约37%，19项）发表于2010年至2014年之间。

这些研究在纳入的MS亚型方面也有所不同：

• 约20%（9项）仅纳入复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者
• 约15%（8项）仅纳入临床孤立综合征（CIS）患者，这是一种可能发展为MS也可能不发展的早期症状发作
• 约5%（2项）仅纳入原发进展型多发性硬化（PPMS）患者
• 约60%（30项）纳入了不同MS亚型的组合

约43%的研究（21项研究）未报告基线时的平均EDSS评分。在其余研究中，基线EDSS评分差异很大：约20%（10项研究）为2.0或更低，约15%（8项研究）高于2.0至3.0，约20%（10项研究）高于3.0至4.0，一项研究（2%）高于4.0。

最常见的关联测量指标是相关系数（26%，13项研究），其次是回归系数（22%，11项研究）。有14项研究（28%）使用了多种测量指标。约一半的研究（24项研究）报告了多变量分析，以调整其他因素。约30%（16项研究）报告了单变量分析，约20%（10项研究）同时报告了这两种类型的分析。

全脑容量丢失与躯体残疾

36项主要研究考察了多发性硬化症中全脑容量丢失与躯体残疾之间的联系。这是综述中证据量最大的一组。在这36项研究中，19项为前瞻性队列研究，17项为回顾性队列研究。

随访时间从一年到15年不等。样本量从20名到1,651名患者不等。各研究中患者的平均年龄在30至51岁之间。EDSS是最常用的残疾测量指标，在36项研究中的20项中有报告，基线评分范围为1.0至6.0分。

研究人员按随访时长对研究进行了分组：15项研究的随访时间为五年或更长，21项研究的随访时间少于五年。

随访五年或更长的研究（15项研究）的发现：

• 在考察全脑容量变化与EDSS的15项研究中，13项发现了显著关系。观察期间更大的全脑容量丢失与躯体残疾进展相关。
• 在考察全脑容量变化与MSSS的三项研究中，两项发现更大的脑容量丢失与更高（更差）的MSSS评分显著相关。
• 在考察全脑容量变化与MSFC或其组成部分表现指标的三项研究中，无一报告存在显著联系。
• 一项研究考察了从临床孤立综合征（CIS）转化为临床确诊多发性硬化症（CDMS）的情况。研究发现，更大的脑容量丢失与更高的转化风险相关。此外，脑萎缩率较低的患者被诊断为多发性硬化症的风险显著降低。

随访少于五年的研究（21项研究）的发现：

• 在考察全脑容量变化与EDSS的20项研究中，13项发现了显著关系。更大的全脑容量丢失与EDSS评分恶化相关。

一项值得注意的长期研究是Cree及其同事于2019年进行的研究，该研究随访了480名患者（88名为临床孤立综合征患者，392名为复发缓解型多发性硬化症患者），随访时间为10.7年。平均年龄为41.6岁，基线时EDSS中位数为1.5。研究人员将患者分类为疾病进展或保持稳定。

在躯体残疾恶化且无复发的患者中，存在显著的年度相对脑容量丢失率为0.00018%。这与EDSS保持稳定且此前无复发史的患者相比。统计结果为线性混合模型beta值为−0.00018，P值为0.0094。

在躯体残疾恶化且伴有复发的患者中，存在显著的年度相对脑容量丢失率为0.00013%。这与EDSS保持稳定且此前无复发史的患者相比。统计结果为线性混合模型beta值为−0.00013，P值为0.0470。

该分析调整了年龄、性别、基线时的疾病持续时间以及HLA-DRB1*15:01（一种影响多发性硬化症某些临床特征的基因变异）。作者得出结论，复发缓解型多发性硬化症患者的长期躯体残疾恶化很常见，并与加速的脑萎缩相关。

另一项重要研究是Dekker及其同事于2019年从荷兰进行的研究。这项回顾性队列研究随访了6年和12年。6年随访组包括115名患者（36名为临床孤立综合征患者，68名为复发缓解型多发性硬化症患者，11名为原发进展型多发性硬化症患者），平均年龄为35.3岁。12年随访组包括79名患者（27名为临床孤立综合征患者，50名为复发缓解型多发性硬化症患者，2名为原发进展型多发性硬化症患者），平均年龄为34.9岁。基线时EDSS中位数为2.0。

在6年随访组中，两年内年化百分比脑容量（aPBV）丢失量每增加1个标准差，与更高的EDSS评分显著相关。在6年随访时，该EDSS评分高出0.143个标准差（更差）。统计结果为标准化beta值为−0.143，P值为0.026。

在12年随访组中，两年内aPBV丢失量每增加1个标准差，与12年随访时EDSS评分高出0.037个标准差（更差）相关。然而，这种联系在统计学上不显著，标准化beta值为−0.037，P值为0.743。该分析调整了基线EDSS和随访期间使用的疾病修饰治疗。作者得出结论，具有早期神经变性迹象或早期全脑萎缩的多发性硬化症患者更容易发生躯体残疾进展。

Genovese及其同事于2019年开展的研究是一项回顾性队列研究，纳入1,465名患者（其中124名为临床孤立综合征[CIS]患者，1,089名为复发缓解型多发性硬化[RRMS]患者，217名为继发进展型多发性硬化[SPMS]患者，35名为原发进展型多发性硬化[PPMS]患者），随访期为5年。疾病进展者的平均年龄为47.6岁，非进展者为44.3岁。基线时的中位扩展残疾状态量表（EDSS）评分未报告。

该研究发现，aPBV丢失量每增加1%，与随访5年后出现身体残疾进展的风险增加12%显著相关。统计学结果为逻辑优势比（OR）0.89，P值为0.006。该分析对所有单因素回归分析中发现的显著MRI结果进行了调整。作者得出结论，脑容量丢失百分比是MS患者身体残疾发展的可行预测性MRI标志物。

并非所有研究都发现了这种关联。Dwyer及其同事于2018年开展的研究是一项回顾性队列研究，纳入192名患者（其中18名为CIS患者，126名为RRMS患者，48名为SPMS或PPMS患者），随访期为5年。CIS患者的平均年龄为44.8岁，RRMS患者为43.8岁，SPMS/PPMS患者为55.5岁。基线时的中位EDSS评分未报告。

该研究发现脑容量丢失与身体残疾之间无显著关联。随访5年时的脑容量丢失与基线和5年随访时EDSS评分的变化无关。分层回归分析结果显示R平方值为0.045，P值为0.061。随访5年时的脑容量丢失也与5年时的9孔插板测试（9-Hole Peg Test）或25英尺步行计时测试（Timed 25-Foot Walk Test）无关。该分析对年龄、性别、新发病灶体积和病灶扩大体积进行了调整。

Ghione及其同事于2018年开展的研究是一项回顾性队列研究，纳入1,651名患者（其中137名为CIS患者，1,219名为RRMS患者，255名为PPMS患者，40名为SPMS患者），随访期为5年。总体平均年龄为45.6岁，CIS患者为39.5岁。基线时的中位EDSS评分为2.5，基线时的中位多发性硬化严重程度量表（MSSS）评分为3.7。

该研究发现，EDSS评分每年每增加1分，与随访5年时脑容量丢失量增加2.187 ml显著相关。统计学结果为线性混合效应模型β值−2.187，P值为0.0001。同样，MSSS评分（恶化）每年每增加1分，也与脑容量丢失显著相关。统计学结果为线性混合效应模型β值−2.001，P值为0.0001。作者得出结论，脑容量丢失增加与MS患者的身体残疾进展有关。

脑室萎缩与身体残疾

十五项主要研究考察了脑室萎缩（脑内充满液体的空间扩大）与MS患者身体残疾之间的关联。证据表明，脑室萎缩与MS患者更大的身体残疾进展有关。

综述报告了不同脑室测量指标的数据：

• 总脑室体积：4项研究使用EDSS，1项研究使用MSSS
• 侧脑室体积：10项研究使用EDSS，2项研究使用MSSS，1项研究使用MSFC或其组成部分
• 第三脑室体积：2项研究使用EDSS，1项研究使用MSSS

随着脑室扩大，其周围的脑组织萎缩。这使得脑室大小成为脑组织丢失的间接标志物。

灰质萎缩与身体残疾

十三项主要研究考察了灰质萎缩与MS患者身体残疾之间的关联。灰质是包含神经细胞主要胞体的脑组织。现有证据表明，灰质萎缩与MS患者更大的身体残疾进展有关。

综述报告了多项灰质测量指标的数据：

• 总灰质体积：9项研究使用EDSS，1项研究使用MSSS
• 皮层灰质体积：6项研究使用EDSS，1项研究使用MSSS
• 深部灰质体积：3项研究使用EDSS
• 皮层厚度：3项研究使用EDSS

此外，六项研究检查了边缘结构，包括杏仁核、海马体、双侧扣带回和丘脑。这些研究使用了EDSS、MSSS和MSFC指标。

胼胝体萎缩与躯体残疾

四项主要研究检查了多发性硬化（MS）患者中胼胝体萎缩与躯体残疾之间的联系。胼胝体是连接大脑两个半球的神经纤维束。证据表明，胼胝体萎缩与MS患者的更大躯体残疾进展有关。

所有四项研究均使用EDSS作为残疾指标。

白质萎缩与躯体残疾

六项主要研究检查了多发性硬化（MS）患者中白质萎缩与躯体残疾之间的联系。白质包含连接不同脑区的神经纤维。来自这六项主要研究的大部分现有证据表明，白质萎缩与多发性硬化（MS）中的躯体残疾之间没有联系。

这一发现引人注目，因为它与全脑、脑室、灰质和胼胝体萎缩的结果不同。所有六项研究均使用EDSS作为残疾指标。

基底节和脑干：数据不足

综述发现难以定义基底节体积丢失与躯体残疾之间的关系。基底节是参与运动控制的深部脑结构。仅有三项研究使用EDSS检查了这一联系，一项研究使用MSSS。

同样，综述发现难以定义延髓宽度与躯体残疾之间的关系。延髓是脑干的下部。仅有一项研究使用EDSS检查了这一指标。

由于研究数量如此稀少，研究人员无法对这些脑区得出确切的结论。

这对患者意味着什么

本综述的主要信息是，全脑萎缩与多发性硬化（MS）患者的更大躯体残疾进展有关。这一发现来自36项主要研究，是本综述中最大的证据群体。

综述还发现了躯体残疾进展与几个特定脑区萎缩之间的联系：

• 脑室萎缩 — 得到15项主要研究的支持
• 灰质萎缩 — 得到13项主要研究的支持
• 胼胝体萎缩 — 得到4项主要研究的支持

相比之下，大多数证据（6项主要研究）发现白质萎缩与躯体残疾之间没有联系。

这些发现很重要，因为它们指出脑容量丢失可能作为影像学生物标志物。生物标志物是可测量的疾病活动或进展指标。如果脑容量丢失能可靠地追踪残疾进展，医生就可以使用MRI测量来监测治疗的效果。

作者表示，他们的综述有助于定义多发性硬化（MS）中躯体残疾进展和治疗监测的未来影像学生物标志物。

然而，综述也表明证据存在高度异质性。这意味着各研究在患者人群、脑容量丢失的定义、图像分析方法、残疾评估指标以及统计方法方面存在显著差异。鉴于这种差异，患者和医生在解读任何单项研究的结果时应保持谨慎。

局限性：综述未能证实的内容

该综述存在若干重要局限性，患者应予以了解。

首先，各研究具有高度异质性。它们在基础研究人群、脑容量丢失的定义、图像分析方法论以及所使用的躯体残疾评估指标方面存在差异。此外，它们报告的关联指标也不同，且分析方式有的是单变量分析，有的是多变量分析。这使得难以将结果合并得出一个明确的结论。

其次，测量脑容量在技术上具有挑战性。脑容量的变化通常很小。大多数变化无法通过计算工具进行定量评估，这些工具使用一系列算法来检测差异或变化。

第三，不同的测量方法可能产生不同的结果。横断面方法（如BPF [脑实质分数] 和 SIENAX）使用单次MRI扫描在单一时间点测量脑容量。纵向方法（如SIENA）通过比较在不同时间拍摄的两次MRI扫描来测量脑容量随时间的变化。BPF和SIENA是最常用的方法。

即使使用相同算法确定的指标，也可能受到技术因素的强烈影响。这些因素包括不同中心、不同MRI机器以及不同成像协议之间的图像采集差异。此外，还包括因患者在扫描仪内的体位差异或患者移动而产生的组织伪影。

第四，该综述排除了随机对照试验和其他对照试验。它仅纳入观察性研究设计：前瞻性队列、回顾性队列、横断面研究和病例对照研究。这意味着该综述可以显示关联，但不能证明脑容量丢失会导致残疾进展。

第五，仅纳入2010年及以后发表的英文文章。其他语言发表或2010年之前发表的研究未包含在最终数据集中。

第六，某些脑区域的数据非常有限。由于研究这些指标的研究太少，综述无法定义基底神经节体积丢失与躯体残疾之间的关系，也无法定义延髓宽度与躯体残疾之间的关系。

建议与后续步骤

作者得出结论认为，尽管证据高度异质性，但本系统综述收集的证据表明，全脑萎缩与MS患者的更大程度的躯体残疾进展相关。

根据该综述，以下几点对于患者及其护理团队而言是明确的：

1. 脑容量丢失是MS中有意义的标志物。它在多项研究中与躯体残疾进展相关。
2. 全脑萎缩拥有最强且最一致的证据基础，源自36项主要研究。
3. 脑室、灰质和胼胝体萎缩也显示出与残疾进展的关联，但支持的研究较少。
4. 根据现有大多数证据，白质萎缩似乎未显示相同的关联。
5. 需要针对基底神经节和脑干区域开展更多研究，因为这些区域的数据非常有限。

作者指出，他们的综述有助于定义未来用于MS躯体残疾进展和治疗监测的影像学生物标志物。这意味着未来的研究可能会使用脑容量测量来追踪患者对治疗的反应。

对于患者而言，实际意义在于：MRI脑容量测量可能成为监测MS的重要组成部分。然而，由于测量方法各异且证据存在异质性，不应单独依赖某一项测量结果来做出治疗决策。患者应与神经科医生讨论MRI监测的作用。

常见问题

多发性硬化中的脑容量丢失是什么？

脑容量丢失（BVL）是指由于神经退行性变导致的大脑组织萎缩。多发性硬化患者的大脑体积流失速度比健康成年人更快，从疾病最早阶段开始，并贯穿整个病程。在复发缓解型多发性硬化中，每年的流失率为0.5%至1.35%，而正常衰老每年仅为0.1%至0.3%。

脑容量丢失是否意味着我的残疾会加重？

一项对50项研究的综述发现，全脑萎缩与更大的身体残疾进展相关，其中15项随访患者五年或更久的研究中，有13项报告与EDSS（扩展残疾状态量表）存在显著关系。然而，各研究在测量方法上差异很大，该综述仅能显示关联性，而不能证明脑容量丢失会导致残疾进展。

哪些脑部测量指标与残疾进展相关？

全脑萎缩拥有最大的证据基础，来自36项原始研究。脑室萎缩得到15项研究的支持，灰质萎缩得到13项研究的支持，胼胝体萎缩得到4项研究的支持。大多数证据（来自6项研究）发现白质萎缩与身体残疾之间没有关联。基底节和脑干的数据太少，无法得出结论。

MRI如何测量脑容量？

横断面方法（如BPF和SIENAX）从单次MRI扫描中测量脑容量。纵向方法（如SIENA）比较不同时间拍摄的两张扫描图像以测量变化。BPF和SIENA是最常用的方法。结果可能受到MRI机器差异、成像协议、患者体位和运动的影响。

脑容量丢失可用于监测我的治疗吗？

综述作者指出，他们的发现有助于定义未来用于多发性硬化身体残疾进展和治疗监测的影像学生物标志物。这意味着未来的研究可能会使用脑容量测量来追踪治疗反应。然而，由于测量方法各异且证据具有异质性，不应单独依靠某一项测量指标来做出治疗决策。

这项综述有哪些局限性？

这50项研究高度异质，在人群、脑容量丢失的定义、图像分析方法、残疾测量指标和统计方法上均存在差异。该综述排除了随机对照试验和其他对照试验，因此只能显示关联性，无法证明因果关系。仅纳入了2010年及以后发表的英文文章，且某些脑区的数据非常有限。

关于MRI监测，我应该与我的神经科医生讨论什么？

患者应与神经科医生讨论MRI监测的作用。多项研究表明，脑容量丢失与身体残疾进展相关，且对脑容量的MRI测量可能成为多发性硬化监测中日益重要的部分。然而，由于测量方法各异且证据具有异质性，不应单独依靠某一项测量指标来做出治疗决策。

如果我的MRI显示脑容量丢失，且正在决定多发性硬化治疗方案，我何时应该寻求第二诊疗意见？

在多发性硬化中，脑容量丢失与身体残疾进展相关，全脑萎缩拥有最一致的证据基础，来自36项研究。脑室、灰质和胼胝体萎缩也显示出关联，而大多数证据表明白质萎缩没有关联。由于各研究在测量脑容量和残疾的方法上差异很大，不应单独依靠某一项测量指标来做出治疗决策。第二诊疗意见有助于解读您的MRI发现和治疗选择。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: The association between brain volume loss and disability in multiple sclerosis

Authors: Paul M. Matthews, Digant Gupta, Deepali Mittal, Wenjia Bai, Antonio Scalfari, Kevin G. Pollock, Vishal Sharma, Nathan Hill

Author affiliations: Department of Brain Sciences and UK Dementia Research Institute at Imperial College London (London, UK); Bridge Medical Consulting Limited (Richmond, London, UK); Department of Computing, Imperial College London (London, UK); Imperial College Healthcare Trust, Centre of Neuroscience, Department of Medicine, Charing Cross Hospital (London, UK); Bristol-Myers Squibb (Uxbridge, UK)

Journal: Multiple Sclerosis and Related Disorders, volume 74 (2023), article 104714

Publication details: Received 19 December 2022; revised 23 March 2023; accepted 8 April 2023; available online 9 April 2023

DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2023.104714

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open access article published under the CCBY license.