Können Cholesterinmedikamente zu Brustkrebstherapien werden? Die Wissenschaft hinter den Statinen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Die Landschaft des Brustkrebses
• Wie Statine möglicherweise gegen Krebs wirken
• Statine und die Prävention von Brustkrebs
• Statine und das Risiko eines Rückfalls von Brustkrebs
• Wechselwirkungen zwischen Statinen und Hormontherapien
• Identifizierung der Patienten, die am meisten profitieren könnten
• Aktuelle und zukünftige klinische Forschung
• Wichtige Erkenntnisse und künftige Richtungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Basierend auf Beobachtungsstudien können Statine das Risiko eines Rückfalls von Brustkrebs um etwa 36 % senken.
• Statine wirken, indem sie die HMG-CoA-Reduktase hemmen, wodurch der Stoffwechsel und das Wachstum von Krebszellen gestört werden.
• Die Cholesterinregulation während einer Hormontherapie verbessert das krankheitsfreie Überleben bei Patientinnen mit Brustkrebs.
• Der Ausdruck von HMGCR kann dabei helfen, Patientinnen zu identifizieren, die am ehesten von einer Statintherapie profitieren.
• Derzeit untersuchen 30 klinische Studien Statine speziell für die Behandlung von Brustkrebs.

Einleitung: Das Bild des Brustkrebses

Brustkrebs bleibt die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit und macht mehr als 25 % aller neu bei Frauen diagnostizierten Krebserkrankungen aus. Die globale Belastung ist erheblich, wobei die Inzidenzraten dramatisch variieren: von 19,3 Fällen pro 100.000 Frauen in Ostafrika bis zu 89,7 Fällen pro 100.000 Frauen in Westeuropa. Tragischerweise ist Brustkrebs insgesamt die fünfhäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen.

Parallel zu den steigenden Brustkrebsraten hat die Prävalenz von Übergewicht und Fettleibigkeit weltweit rapide zugenommen. Dieser Zusammenhang ist wichtig, da überschüssiges Körpergewicht mit dem metabolischen Syndrom assoziiert ist und das Risiko für zahlreiche Erkrankungen, einschließlich Brustkrebs, erhöht. Übergewicht oder Fettleibigkeit beeinflussen nicht nur die Inzidenz von Brustkrebs, sondern verschlechtern auch die Prognose nach der Diagnose. Ein häufiger Begleiter von Übergewicht/Fettleibigkeit ist Hypercholesterinämie (hoher Cholesterinspiegel), was eine wichtige Verbindung zwischen dem Cholesterinstoffwechsel und dem Fortschreiten von Brustkrebs schafft, die von Forschern aktiv untersucht wird.

Wie Statine gegen Krebs wirken könnten

Statine wirken, indem sie ein kritisches Enzym namens HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) hemmen, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Mevalonatweg darstellt. Dieser biochemische Weg produziert nicht nur Cholesterin, sondern auch steroidbasierte Hormone und Nicht-Sterol-Isoprenoide, die für die Zellfunktion unerlässlich sind. Wenn Statine diesen Weg blockieren, lösen sie eine Kaskade von Effekten aus, die ihre potenziellen antikanzerogenen Eigenschaften erklären könnten.

Krebszellen haben besonders hohe Anforderungen an Cholesterin, da sie Membranen für neue Zellen schnell produzieren müssen. Während normale Zellen ihre Cholesterinproduktion streng regulieren, verlieren Krebszellen diese Regulation oft. Forschungen haben gezeigt, dass HMGCR gewissermaßen wie ein "metabolisches Onkogen" wirkt, was bedeutet, dass seine Dysregulation die Krebsentstehung fördern kann. Tumore zeigen häufig eine höhere HMGCR-Aktivität im Vergleich zu normalem Gewebe und werden resistent gegen die üblichen Feedback-Mechanismen, die die Cholesterinproduktion kontrollieren.

Der Mevalonatweg scheint insbesondere bei Tumoren mit Mutationen im p53-Gen von großer Bedeutung zu sein, das oft als "der Wächter des Genoms" aufgrund seiner tumorsuppressiven Aktivitäten bezeichnet wird. In Labormodellen zeigten Brustkrebszellen mit p53-Mutationen ein ungeordnetes, invasives Wachstumsverhalten, das durch die Zugabe von Simvastatin (eine Art von Statin) umgekehrt werden konnte. Die Statin-Behandlung reduzierte das Tumorwachstum, induzierte Apoptose (programmierter Zelltod) und stellte eine normalere Zellarchitektur wieder her – Effekte, die aufgehoben wurden, als die Forscher die Produkte des Mevalonatwegs wieder hinzufügten.

Über die Cholesterinproduktion hinaus unterbrechen Statine die Herstellung zweier kritischer Isoprenoide: Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP) und Farnesylpyrophosphat (FPP). Diese Verbindungen sind für die ordnungsgemäße Funktion vieler Proteine unerlässlich, einschließlich krebsfördernder Proteine wie Ras, Rac und Rho. Durch die Störung dieser Wege können Statine die Proliferation, Migration und Angiogenese (Neubildung von Blutgefäßen, die Tumore versorgen) von Krebszellen beeinträchtigen.

Statine und die Prävention von Brustkrebs

Forscher haben intensiv untersucht, ob Statine das Brustkrebsrisiko senken könnten. Der biologische Zusammenhang erscheint plausibel, angesichts der etablierten Beziehung zwischen Fettleibigkeit (die oft mit hohem Cholesterinspiegel einhergeht) und einem erhöhten Brustkrebsrisiko. Die epidemiologischen Beweise haben jedoch gemischte Ergebnisse geliefert.

Die große prospektive Nurse's Health Study fand keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Risiko für invasiven Brustkrebs, unabhängig vom spezifischen Statin-Typ oder histologischen Krebs-Subtyp. Eine prominente Metaanalyse fand ebenfalls keinen schützenden Effekt. Dies bedeutet nicht unbedingt, dass Statine kein präventives Potenzial haben – es ist möglich, dass sie bestimmte Brustkrebs-Subtypen verhindern könnten, die besonders stark vom Cholesterinstoffwechsel abhängen, aber aktuelle Studien waren nicht darauf ausgelegt, solche subtypspezifischen Effekte nachzuweisen.

Zukünftige Forschungen sollten die Wirkung von Statinen in primpräventiven Studien bei Frauen mit hohem Risiko untersuchen und ergründen, wie Statine normale Brustepithelzellen und Stromazellen beeinflussen könnten, was für das Verständnis einer möglichen Rolle bei der Prävention von Brustkrebs entscheidend wäre.

Statine und das Rückfallrisiko bei Brustkrebs

Die überzeugendsten Beweise für Statine bei Brustkrebs stammen aus Studien zum Rückfallrisiko unter Überlebenden. Mit über 2,7 Millionen Brustkrebsüberlebenden allein in den Vereinigten Staaten ist die Suche nach gut verträglichen, kostengünstigen präventiven Behandlungen eine wichtige Priorität der öffentlichen Gesundheit.

Mehrere Beobachtungsstudien haben nahegelegt, dass die Einnahme von Statinen nach der Diagnose mit einem reduzierten Rückfallrisiko assoziiert ist:

• Kwan et al. (2008): 33 % Reduktion des Rückfalls (HR = 0,67, 95 %-KI: 0,39-1,13)
• Ahern et al. (2011): 27 % Reduktion des Rückfalls unter 18.769 dänischen Überlebenden (HR = 0,73, 95 %-KI: 0,60-0,89)
• Chae et al. (2011): 60 % Reduktion des Rückfalls (HR = 0,40, 95 %-KI: 0,24-0,67)
• Murtola et al. (2014): 46 % Reduktion des Rückfalls (HR = 0,54, 95 %-KI: 0,44-0,67)
• Smith et al. (2017): 19 % Reduktion des Rückfalls (HR = 0,81, 95 %-KI: 0,68-0,96)

Bei einer Kombination durch Metaanalyse zeigen diese Studien, dass die Einnahme von Statinen mit einer Reduktion des Rezidivrisikos bei Brustkrebs um etwa 36 % verbunden ist (zusammengefasstes relatives Risiko 0,64, 95 %-KI: 0,53–0,79). Weitere Metaanalysen haben gezeigt, dass die Einnahme von Statinen mit einer niedrigeren krebsbedingten Mortalität bei Brustkrebs (insbesondere bei lipophilen Statinen) und einer reduzierten mortalität durch alle Ursachen (bei sowohl lipophilen als auch hydrophilen Statinen) verbunden ist.

Wechselwirkungen zwischen Statinen und Hormontherapie

Diese Wechselwirkung ist insbesondere für östrogenrezeptorpositive Brustkrebse von Bedeutung, die die Mehrheit der Fälle darstellen. Aromatasehemmer (AIs), eine häufige Behandlung für postmenopausale Frauen mit hormonabhängigem Brustkrebs, verursachen häufig Hypercholesterinämie als Nebenwirkung. Dies ist problematisch, da Cholesterin in 27-Hydroxycholesterin (27HC) umgewandelt werden kann, das wie Östrogen wirkt und die beabsichtigten Effekte der AIs möglicherweise konterkarieren könnte.

Die Forschung hat gezeigt, dass eine Statintherapie sowohl den LDL-Cholesterinspiegel als auch die 27HC-Spiegel senkt. In der großen Studie Breast International Group (BIG) 1-98 stellten Forscher fest, dass die Einleitung einer cholesterinsenkenden Medikation während der adjuvanten endokrinen Therapie mehrere wichtige Ergebnisse verbesserte:

• 19 % Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (HR = 0,79, 95 %-KI: 0,66–0,95)
• 24 % Verbesserung des brustkrebsfreien Intervalls (HR = 0,76, 95 %-KI: 0,60–0,97)
• 26 % Verbesserung des fernrezidivfreien Intervalls (HR = 0,74, 95 %-KI: 0,56–0,97)

Diese positiven Effekte waren sowohl für Aromatasehemmer als auch für Tamoxifen erkennbar, was darauf hindeutet, dass das Cholesterinmanagement während der endokrinen Therapie unabhängig vom spezifischen hormonellen Behandlungsansatz wichtige klinische Vorteile bietet.

Identifizierung der Patienten, die am meisten profitieren könnten

Nicht alle Patientinnen mit Brustkrebs profitieren gleichermaßen von einer Statintherapie. Forscher arbeiten aktiv daran, Biomarker zu identifizieren, die vorhersagen können, welche Tumoren am besten auf eine Statinbehandlung ansprechen. Der vielversprechendste Biomarker scheint HMGCR, das direkte Ziel der Statine, zu sein.

In einer klinischen Phase-II-Studie zeigte eine präoperative Behandlung mit hochdosiertem atorvastatin (80 mg täglich) über zwei Wochen messbare biologische Aktivität durch eine spezifische Reduktion der Tumorproliferation in primären Tumoren, die HMGCR exprimieren. Dies deutet darauf hin, dass die Messung der HMGCR-Spiegel dabei helfen könnte, Patientinnen zu identifizieren, die am ehesten von einer Statintherapie profitieren.

Weitere potenzielle prädiktive Biomarker umfassen:

• p53-Mutationsstatus
• Expression von Genen des Mevalonatwegs
• YAP/TAZ-Transkriptionsregulatoren
• CYP27A1-Expression (das Enzym, das 27HC produziert)

Die Forschung hat gezeigt, dass ältere Frauen mit hoher Tumor-CYP27A1-Expression (und vermutlich hohen 27HC-Spiegeln) eine schlechtere Prognose haben, was darauf hindeutet, dass dies ein weiterer wichtiger Marker zur Identifizierung von Patientinnen sein könnte, die von cholesterinsenkenden Strategien profitieren könnten.

Aktuelle und zukünftige klinische Forschung

Die Evidenz, die Statine in der Brustkrebsbehandlung unterstützt, ist ausreichend überzeugend geworden, sodass zahlreiche klinische Studien derzeit laufen. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Übersichtsartikels waren 30 Brustkrebs-/Statin-Studien auf clinicaltrials.gov, dem globalen Register für klinische Studien, gelistet.

Im Oktober 2016 wurde die erste Studie gestartet, die Statine spezifisch bei metastasiertem Brustkrebs untersucht (ClinicalTrials.gov-Identifikator: NCT02958852). Diese Studie ist insbesondere deshalb wichtig, da sie darauf ausgelegt ist, zu testen, ob HMGCR-Expression Tumoren identifizieren kann, die auf eine Statinbehandlung ansprechen – ein entscheidender Schritt hin zu personalisierten Medizinansätzen.

Zusätzliche Forschungsarbeiten untersuchen Transkriptionsprofile im Zusammenhang mit der Empfindlichkeit von Brustkrebs gegenüber einer Statinbehandlung, was dazu beitragen kann, Gen-Signaturen zu entdecken, die das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen. Das ultimative Ziel ist die Entwicklung umfassender Biomarker-Panel, die Behandlungsentscheidungen leiten können und sicherstellen, dass die Statintherapie an Patientinnen gerichtet wird, die am ehesten davon profitieren.

Wichtige Erkenntnisse und zukünftige Richtungen

Die sich häufenden Beweise aus Laborstudien, epidemiologischen Untersuchungen und klinischen Studien deuten darauf hin, dass Statine eine wichtige Rolle in der Brustkrebstherapie spielen können, über ihre traditionellen cholesterinsenkenden Effekte hinaus. Die Mechanismen sind vielfältig und umfassen die Störung des Cholesterinstoffwechsels, die Beeinträchtigung der Proteinprenylierung, die Reduktion von östrogenähnlichen Cholesterinmetaboliten und das potenzielle Umkehren der Resistenz gegenüber der endokrinen Therapie.

Die konsistentesten Beweise unterstützen das Potenzial von Statinen, das Rezidivrisiko bei frühem Brustkrebs zu reduzieren, wobei Beobachtungsstudien eine Verringerung des Rezidivrisikos um etwa 36 % bei Statin-Nutzerinnen zeigen. Die Interaktion mit der endokrinen Therapie erscheint besonders vielversprechend, da die Cholesterinverwaltung während der Hormonbehandlung die klinischen Ergebnisse erheblich verbessert.

Kritische nächste Schritte umfassen die Durchführung von randomisierten kontrollierten Studien, die speziell dafür konzipiert sind, Statine im adjuvanten Brustkrebssetting zu testen, mit sorgfältiger Berücksichtigung der Integration prädiktiver Biomarker in das Studiendesign. Laufende translationalen Forschungsarbeiten zur Biomarker-Entdeckung werden dabei helfen zu identifizieren, welche Patientinnen mit Brustkrebs am ehesten von einer Statintherapie profitieren werden, und uns so einem persönlicheren Behandlungsansatz näher bringen.

Für Patientinnen unterstreicht diese Forschung die Bedeutung des Gesprächs über die Cholesterinverwaltung mit ihrem Onkologieteam, insbesondere wenn sie eine endokrine Therapie erhalten. Obwohl Statine noch keine Standard-Adjuvantialtherapie für Brustkrebs sind, deuten die wachsenden Beweise darauf hin, dass sie in Zukunft ein wichtiger Teil der umfassenden Brustkrebsversorgung werden könnten.

Häufig gestellte Fragen

Wie wirken Statine gegen Brustkrebs?

Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das für den Mevalonatweg entscheidend ist. Dieser Weg produziert Cholesterin und andere Verbindungen, die für das Wachstum von Krebszellen benötigt werden. Durch die Blockade dieses Weges stören Statine den Stoffwechsel der Krebszellen, induzieren den programmierten Zelltod und reduzieren die Proliferation. Sie senken auch die Spiegel von 27-Hydroxycholesterin, einem Cholesterinmetaboliten, der wie Östrogen wirken und potenziell östrogenrezeptorpositive Brustkrebse nähren kann.

Können Statine ein Wiederauftreten von Brustkrebs verhindern?

Mehrere Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Statinen nach der Diagnosestellung von Brustkrebs mit einem verringerten Rezidivrisiko verbunden ist. Metaanalysen zeigen eine Verringerung des Rezidivrisikos um etwa 36 %. Beispielsweise fand eine dänische Studie an 18.769 Überlebenden eine Reduktion um 27 %, und andere Studien berichteten über Reduktionen im Bereich von 19 % bis 60 %. Diese Ergebnisse stammen jedoch aus Beobachtungsdaten, und randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um den Nutzen zu bestätigen.

Warum kehrt Brustkrebs nach der Behandlung zurück?

Ein Wiederauftreten von Brustkrebs kann aufgrund mehrerer Faktoren auftreten, einschließlich der Resistenz gegenüber der Hormontherapie. Cholesterin kann in 27-Hydroxycholesterin umgewandelt werden, das Östrogen imitiert und Aromatasehemmer entgegenwirken kann. Statine senken sowohl LDL-Cholesterin als auch die Spiegel von 27HC, was diese Resistenz potenziell umkehren kann. Darüber hinaus können Krebszellen mit p53-Mutationen oder hoher HMGCR-Aktivität aggressiver sein und anfälliger für Rezidive.

Werden Statine derzeit als Standardbehandlung für Brustkrebs eingesetzt?

Nein, Statine sind noch keine Standard-Adjuvantialtherapie für Brustkrebs. Die Forschung läuft jedoch weiter, wobei 30 klinische Studien ihre Anwendung untersuchen. Aktuelle Beweise deuten darauf hin, dass sie das Rezidivrisiko reduzieren können, aber es sind mehr randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, bevor sie zur Routine werden.

Wann sollte eine Brustkrebsüberlebende, die Statine zur Verringerung des Rezidivrisikos in Betracht zieht, eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist wertvoll, wenn Sie an einem frühen Stadium von Brustkrebs leiden und abwägen, ob Sie ein Statin zu Ihrer Behandlung hinzufügen sollen, insbesondere wenn Sie eine endokrine Therapie erhalten. Beobachtungsstudien zeigen, dass die Einnahme von Statinen mit einem etwa 36 % niedrigeren Rezidivrisiko verbunden ist, und die Cholesterinverwaltung während der Hormontherapie verbessert das krankheitsfreie Überleben. Statine sind jedoch noch keine Standard-Adjuvantialtherapie, und 30 klinische Studien laufen derzeit. Eine zweite Meinung kann dabei helfen zu klären, ob die HMGCR-Expression Ihres Tumors oder andere Biomarker darauf hindeuten, dass Sie profitieren könnten, und kann Diskussionen über die Cholesterinverwaltung mit Ihrem Onkologieteam lenken. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Authors: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publication: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung aus der ursprünglichen Veröffentlichung. Er behält alle bedeutenden Erkenntnisse, Datenpunkte und Schlussfolgerungen bei, während er die Informationen für aufgeklärte Patientinnen und Betreuer zugänglich macht.