Kombinationstherapie mit Belantamab Mafodotin beim multiplen Myelom: Nutzen, augenbezogene Nebenwirkungen und was Patientinnen und Patienten wissen sollten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Die DREAMM-7-Studie: Wie die Studie durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Nutzen und Risiken
• Verständnis der augenbezogenen Nebenwirkungen
• Die wissenschaftliche Debatte: Bedenken regarding den Daten
• Antwort der Autoren: Wie Augenereignisse behandelt wurden
• Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten sowie Betreuende
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In der DREAMM-7-Studie verlängerte BVd das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu DVd bei Patientinnen und Patienten mit multiplen Myelom, das sich nach mindestens einer vorherigen Behandlung verschlechtert hatte.
• Augennebenwirkungen waren mit BVd sehr häufig: 79 % hatten okuläre unerwünschte Ereignisse und 84 % hatten eine Keratopathie oder Ereignisse im Zusammenhang mit der Sehschärfe; die meisten waren vom Grad 3 oder höher.
• In der Studie setzten 91 % der Patientinnen und Patienten mit einem schwerwiegenden Augenereignis nach dem Ereignis die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin fort und erhielten im Median 8 weitere Zyklen.
• Die mediane Zeit bis zum ersten Augenereignis betrug 106 Tage, daher sollte die augenärztliche Überwachung während der gesamten Behandlung andauern und nicht nur zu Beginn.
• Die Rate von 9 % für die dauerhafte Absetzung kann sich bei längerer Nachbeobachtung ändern, da die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie kürzer war als das mediane progressionsfreie Überleben.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen, einer Art weißer Blutzellen, die im Knochenmark vorkommen. Wenn sich multiples Myelom nach der Erstbehandlung weiter ausbreitet, müssen Patienten und ihre Ärzte zwischen verschiedenen Arzneimittelkombinationen wählen. Eine Kombination zu finden, die die Zeit bis zur erneuten Verschlechterung des Krebses verlängert, ist ein Hauptziel der Behandlung.

Die DREAMM-7-Studie testete, ob eine neuere Dreierkombination eine etablierte Standardkombination übertreffen könnte. Die neuere Kombination umfasste Belantamab-Mafodotin, ein Arzneimittel, das eine toxische Wirkstoffmenge gezielt an Myelomzellen liefert. Die Standardkombination umfasste Daratumumab, eine gut etablierte zielgerichtete Therapie für Myelom.

Dieser Briefwechsel im New England Journal of Medicine stellt sowohl die ursprünglichen Studienergebnisse als auch eine wissenschaftliche Diskussion zur Interpretation dieser Ergebnisse dar. Die Diskussion konzentriert sich insbesondere auf augenbezogene Nebenwirkungen und darauf, ob die gemeldeten Absetzungsraten das vollständige Bild wiedergeben.

Die DREAMM-7-Studie: Wie die Studie durchgeführt wurde

In der DREAMM-7-Studie wurden Patienten mit multiplem Myelom eingeschlossen, das sich nach mindestens einer vorherigen Therapielinie weiter ausgebreitet hatte. Die Studie verglich zwei Behandlungsregime:

• BVd: Belantamab-Mafodotin plus Bortezomib plus Dexamethason
• DVd: Daratumumab plus Bortezomib plus Dexamethason

Bortezomib ist ein Proteasominhibitor, eine Art von Arzneimittel, das das Wachstum von Krebszellen stört. Dexamethason ist ein Steroid, das bei der Bekämpfung von Myelom hilft und Entzündungen reduziert. Die Studie maß das progressionsfreie Überleben, also die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Verschlechterung des Krebses oder zum Tod des Patienten.

Die Autoren der Studie berichteten, dass Patienten, die BVd erhielten, ein längeres progressionsfreies Überleben hatten als Patienten, die DVd erhielten. Dies war das Hauptergebnis der Studie.

Allerdings dokumentierte die Studie auch eine hohe Rate an augenbezogenen Nebenwirkungen in der BVd-Gruppe. Diese Nebenwirkungen erforderten eine sorgfältige Überwachung und in vielen Fällen Änderungen des Behandlungsplans.

Wichtige Ergebnisse: Nutzen und Risiken

Die DREAMM-7-Studie brachte zwei Hauptergebnisse hervor. Erstens verlängerte die BVd-Kombination im Vergleich zur DVd-Kombination das progressionsfreie Überleben. Zweitens waren augenbezogene Nebenwirkungen in der BVd-Gruppe sehr häufig.

Die spezifischen gemeldeten Zahlen waren wie folgt:

• 79 % der Patienten in der BVd-Gruppe hatten okuläre unerwünschte Ereignisse (Augen-Nebenwirkungen).
• 84 % der Patienten hatten eine Keratopathie (Schädigung der Hornhaut, der klaren vorderen Oberfläche des Auges) oder Ereignisse im Zusammenhang mit der Sehschärfe (Veränderungen der Klarheit des Sehens).
• Die Mehrheit dieser Augenereignisse war Grad 3 oder höher, was bedeutet, dass sie schwerwiegend waren und medizinische Aufmerksamkeit erforderten.
• 9 % der Patienten setzten Belantamab-Mafodotin aufgrund von augenbezogenen toxischen Wirkungen dauerhaft ab.
• Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Augenereignisses betrug 106 Tage.
• 78 % der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Analyse eine verzögerte Behandlung.

Diese Zahlen zeigen, dass Augenprobleme keine seltenen Ereignisse waren. Sie betrafen die große Mehrheit der mit BVd behandelten Patienten. Die von den Briefschreibern aufgeworfene Frage war, ob die Abbruchrate von 9 % die langfristige Belastung durch diese Nebenwirkungen genau widerspiegelt.

Verständnis der Augen-Nebenwirkungen

Belantamab-Mafodotin kann ein charakteristisches Muster einer Augentoxizität verursachen. Die Hauptprobleme sind Keratopathie und Veränderungen der Sehschärfe. Keratopathie bedeutet eine Schädigung der Hornhaut, der klaren äußeren Schicht an der Vorderseite des Auges. Ereignisse im Zusammenhang mit der Sehschärfe beziehen sich auf Veränderungen der Sehleistung einer Person.

Diese Augenwirkungen werden nach Schweregrad eingestuft. Ereignisse vom Grad 3 oder höher gehören zu den schwerwiegendsten Kategorien. In der DREAMM-7-Studie fielen die meisten Augenereignisse in der BVd-Gruppe in diesen schweren Bereich.

Laut einer in der Korrespondenz zitierten separaten Publikation erfordern Augenereignisse vom Grad 2 oder höher, die mit Belantamab-Mafodotin verbunden sind, Behandlungsverzögerungen, bis das Ereignis abgeklungen ist. Das bedeutet, dass Ärzte die Behandlung pausieren und warten müssen, bis sich das Auge verbessert, bevor die Therapie wieder aufgenommen wird.

Die mediane Zeit bis zum ersten Augenereignis betrug 106 Tage. Das bedeutet, dass Patienten im Durchschnitt etwa dreieinhalb Monate nach Behandlungsbeginn ihr erstes Augenproblem erlebten. Dieser Zeitpunkt ist wichtig, da er zeigt, dass die Augenüberwachung weit über die ersten Wochen der Therapie hinaus fortgesetzt werden muss.

Die wissenschaftliche Debatte: Bedenken hinsichtlich der Daten

In einem Leserbrief brachten Dr. Marko Lucijanic, Dr. Anica Sabljic und Dr. Ivan Krecak Bedenken regarding der Darstellung der datenbezogenen Abbruchdaten wegen Augenproblemen vor. Ihr Hauptargument war, dass die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie kürzer war als das progressionsfreie Überleben. Das bedeutet, dass der Datensatz zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif oder unvollständig war.

Die Briefschreiber wiesen darauf hin, dass 78 % der Patienten zum Zeitpunkt der Analyse eine verzögerte Behandlung aufwiesen. Sie schlugen vor, dass mit einer längeren Nachbeobachtung eine beträchtliche Anzahl dieser Patienten die Behandlung möglicherweise endgültig abbrechen würde. Mit anderen Worten könnte die Abbruchrate von 9 % im Laufe der Zeit steigen.

Die Briefschreiber baten die Studienautoren auch um zusätzliche Daten. Konkret wollten sie wissen:

1. Wie viele Patienten mit Augen-Toxizitäten versuchten, das Medikament wieder einzunehmen (ein erneuter Behandlungsversuch)?
2. Wie viele dieser Patienten hatten ein Wiederauftreten der Augenprobleme?
3. Wie viele brachen die Behandlung endgültig ab?

Diese Fragen sind wichtig, weil sie Patienten und Ärzten helfen, die reale Erfahrung im Umgang mit der Augentoxizität von Belantamab-Mafodotin zu verstehen. Eine vorübergehende Verzögerung ist sowohl für die Lebensqualität des Patienten als auch für die Wirksamkeit der Krebstherapie etwas völlig anderes als ein endgültiger Abbruch.

Die Antwort der Autoren: Wie Augenereignisse behandelt wurden

Die Studienautoren, angeführt von Dr. Vania Hungria und Dr. María-Victoria Mateos, reagierten direkt auf diese Bedenken. Sie erklärten, dass Dosisverzögerungen die primäre Strategie zur Behandlung von Augenereignissen in der DREAMM-7-Studie waren.

Die Autoren definierten diese Verzögerungen genau. Eine Dosisverzögerung bedeutete, die Dosis zurückzuhalten, bis sich das Augenereignis auf Grad 1 oder weniger auf der Keratopathie- und Sehschärfenskala (KVA) verbessert hatte. Die KVA-Skala ist ein standardisiertes Instrument zur Einstufung der Augentoxizität. Sobald sich das Augenereignis auf Grad 1 oder weniger verbessert hatte, wurde das Medikament wieder verabreicht.

Für Patienten mit einem KVA-Ereignis vom Grad 3 oder höher wurde das Medikament in einer reduzierten Dosis wieder verabreicht. Die Dosis wurde von 2,5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht auf 1,9 Milligramm pro Kilogramm gesenkt. Diese Strategie der Dosisreduktion ermöglicht es Patienten, den anti-krebswirksamen Nutzen von Belantamab-Mafodotin weiterhin zu erhalten, während das Risiko weiterer Augenschäden verringert wird.

Die Autoren betonten eine wichtige Unterscheidung: Eine Dosisverzögerung ist nicht dasselbe wie ein endgültiger Abbruch. Diese Unterscheidung ist zentral für die korrekte Interpretation der Studienergebnisse.

Die Autoren stützten ihre Position mit spezifischen Follow-up-Daten. Von den 209 Patienten, die mindestens ein okuläres Ereignis vom Grad 2 oder höher auf der KVA-Skala aufwiesen:

• 190 Patienten (91 %) setzten die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin nach dem ersten Augenereignis fort.
• Diese Patienten erhielten im Median 8 zusätzliche Behandlungszyklen.
• Die Spannbreite der zusätzlichen Zyklen lag zwischen 1 und 52.

Diese Zahlen zeigen, dass die große Mehrheit der Patienten, die ein signifikantes Augenereignis erlebten, die Behandlung fortsetzen konnten. Die Autoren betonten zudem erneut, dass insgesamt 9 % der Patienten die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin aufgrund von Augenereignissen dauerhaft abgebrochen haben, wie im Originalartikel angegeben.

Die Autoren wiesen außerdem darauf hin, dass sie seit der Veröffentlichung des Artikels keine weiteren potenziellen Interessenkonflikte mehr melden müssen.

Klinische Implikationen für Patienten

Dieser Briefwechsel hebt mehrere wichtige Punkte für Patienten mit multiplem Myelom und ihre Behandlungsteams hervor.

Erstens bietet die Kombination aus BVd im Vergleich zur Kombination DVd einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben. Das bedeutet, dass Patienten, die BVd erhalten, länger ohne Verschlechterung ihrer Krebserkrankung leben können. Dies ist ein bedeutsamer Nutzen für eine Erkrankung, die nach vorangegangener Therapie fortgeschritten ist.

Zweitens sind augenbezogene Nebenwirkungen bei der Anwendung von BVd sehr häufig. Fast 8 von 10 Patienten (79 %) erlebten okuläre unerwünschte Ereignisse, und mehr als 8 von 10 (84 %) hatten Keratopathien oder Ereignisse mit verminderter Sehschärfe. Die Mehrheit dieser Ereignisse war vom Grad 3 oder höher. Patienten, die eine Behandlung mit BVd in Erwägung ziehen, sollten sich auf das mögliche Auftreten signifikanter Augenprobleme einstellen.

Drittens lassen sich die meisten Augenereignisse durch Verschiebungen der Dosis und Dosisreduktionen statt durch einen dauerhaften Abbruch der Behandlung managen. In der Studie setzten 91 % der Patienten mit einem Augenereignis vom Grad 2 oder höher die Behandlung nach dem Ereignis fort. Diese Patienten erhielten im Median 8 zusätzliche Zyklen. Dies deutet darauf hin, dass die meisten Patienten bei sorgfältiger Überwachung und Management weiterhin behandelt werden können.

Viertens ist der Zeitpunkt der Augenereignisse von Bedeutung. Die mediane Zeit bis zum ersten Augenereignis betrug 106 Tage. Das bedeutet, dass die Augenüberwachung während der gesamten Behandlung essentiell ist und nicht nur zu Beginn.

Einschränkungen der Studie

Die Verfasser des Briefes brachten eine gültige Sorge hinsichtlich der Reife der Daten vor. Die mediane Follow-up-Zeit war kürzer als das mediane progressionsfreie Überleben. Das bedeutet, dass viele Patienten nicht lange genug nachbeobachtet wurden, um ihr endgültiges Behandlungsergebnis zu kennen.

Aus diesem Grund spiegelt die Rate von 9 % für den dauerhaften Abbruch der Behandlung möglicherweise nicht das vollständige Bild wider. Einige Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse als mit verzögerter Behandlung geführt wurden (78 %), könnten die Behandlung später dennoch dauerhaft abgebrochen haben. Es ist eine längere Nachbeobachtung erforderlich, um diese Frage abschließend zu beantworten.

Die Verfasser des Briefes wiesen außerdem darauf hin, dass die Autoren der Studie ursprünglich nicht berichteten, wie viele Patienten einen erneuten Versuch mit dem Medikament unternommen hatten. Die Autoren der Studie gaben ursprünglich nicht an, wie viele Patienten wiederkehrende Augenereignisse aufwiesen. Die Autoren der Studie gaben ursprünglich nicht an, wie viele Patienten letztlich abgebrochen haben. Die Antwort der Autoren enthielt einige dieser Informationen und zeigte, dass 190 von 209 Patienten (91 %) die Behandlung nach ihrem ersten signifikanten Augenereignis fortsetzten. Der Briefwechsel liefert jedoch keine vollständige Aufschlüsselung der Versuche einer erneuten Herausforderung, der Rezidive und der darauffolgenden Abbrüche über den gesamten Follow-up-Zeitraum.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass das Format des Briefwechsels nicht die gleiche Detailtiefe wie ein vollständiger Forschungsartikel ermöglicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung der DREAMM-7-Studie enthält die vollständigen Studiendaten, und Leser, die umfassendere Informationen suchen, sollten diesen Artikel konsultieren.

Empfehlungen für Patienten und Betreuer

Basierend auf dieser Forschung und der daraus entstandenen wissenschaftlichen Diskussion sollten Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit Belantamab-Mafodotin in Erwägung ziehen, die folgenden Punkte beachten:

1. Erörtern Sie die Nutzen und Risiken mit Ihrem Onkologen. Die Kombination aus BVd verlängerte das progressionsfreie Überleben in der DREAMM-7-Studie, verursachte jedoch bei der großen Mehrheit der Patienten augenbezogene Nebenwirkungen.
2. Plan für regelmäßige Augenkontrollen. Augenereignisse traten median 106 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Die Kontrollen sollten während der gesamten Therapie fortgesetzt werden, nicht nur in den ersten Wochen.
3. Melden Sie Sehveränderungen unverzüglich. Keratopathie und Veränderungen der Sehschärfe sind die Hauptaugenprobleme. Eine frühe Meldung ermöglicht es Ihrem Behandlungsteam, die Therapie anzupassen, bevor sich das Problem verschlimmert.
4. Verstehen Sie, dass Dosenunterbrechungen häufig sind und nicht dem Absetzen der Behandlung gleichkommen. In der Studie setzten 91 % der Patienten mit einem schweren Augenereignis die Behandlung nach diesem Ereignis fort und erhielten median 8 weitere Zyklen.
5. Fragen Sie nach Strategien zur Dosisreduktion. Bei okulären unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher reduzierte das Studienprotokoll die Dosis von Belantamab-Mafodotin von 2,5 Milligramm pro Kilogramm auf 1,9 Milligramm pro Kilogramm. Dieser Ansatz ermöglichte es den Patienten, die Behandlung fortzusetzen.
6. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam nach der KVA-Skala. Dies ist das standardisierte Instrument zur Einstufung der Augentoxizität und zur Steuerung der Behandlungsentscheidungen.
7. Seien Sie sich bewusst, dass Daten zum langfristigen Verlauf noch vorliegen. Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie war kürzer als das mediane progressionsfreie Überleben, sodass die endgültige Abbruchrate sich ändern kann, wenn weitere Daten verfügbar werden.

Patienten sollten auch ermutigt werden, ihr Behandlungsteam nach der spezifischen Erfahrung ihres Behandlungszentrums mit Belantamab-Mafodotin zu fragen. Die Erfahrungen aus der Praxis können die Informationen aus klinischen Studien ergänzen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die BVd-Kombination und an wem wurde sie getestet?

BVd besteht aus Belantamab-Mafodotin plus Bortezomib plus Dexamethason. In der DREAMM-7-Studie wurde es bei Patienten mit multiplem Myelom getestet, das sich nach mindestens einer vorangegangenen Behandlung verschlechtert hatte. Es wurde mit einer Standardkombination namens DVd verglichen, die aus Daratumumab plus Bortezomib plus Dexamethason besteht.

Hat BVd den Patienten geholfen, länger ohne Verschlechterung ihrer Erkrankung zu leben?

Ja. In der DREAMM-7-Studie hatten Patienten, die BVd erhielten, ein längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen, die DVd erhielten. Das progressionsfreie Überleben ist die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Verschlechterung des Krebses oder bis zum Tod des Patienten. Dies war das Hauptergebnis der Studie.

Wie häufig waren Augen-Nebenwirkungen bei BVd?

Augen-Nebenwirkungen waren sehr häufig. In der BVd-Gruppe hatten 79 % der Patienten okuläre unerwünschte Ereignisse, und 84 % hatten eine Keratopathie (Schädigung der klaren vorderen Oberfläche des Auges) oder Veränderungen der Sehschärfe. Die Mehrheit dieser Augenereignisse war vom Grad 3 oder höher, was bedeutet, dass sie schwerwiegend waren.

Was bedeutet es, wenn eine Augen-Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher ist?

Grad 3 oder höher bedeutet, dass das Augenereignis schwerwiegend war und medizinische Aufmerksamkeit erforderte. In der DREAMM-7-Studie fiel die Mehrheit der Augenereignisse in der BVd-Gruppe in diesen schwerwiegenden Bereich. Diese Ereignisse wurden hauptsächlich durch vorübergehende Dosenunterbrechungen behandelt, nicht durch eine dauerhafte Einstellung der Behandlung.

Wenn ich eine schwere Augen-Nebenwirkung habe, muss ich die Behandlung dann abbrechen?

Nicht unbedingt. In der DREAMM-7-Studie konnten 91 % der Patienten mit einem schweren Augenereignis die Behandlung mit Belantamab-Mafodotin nach dem Ereignis fortsetzen. Sie erhielten median 8 weitere Behandlungszyklen. Dosenunterbrechungen und Dosisreduktionen waren die Hauptstrategien zur Bewältigung von Augenproblemen.

Wann beginnen Augen-Nebenwirkungen normalerweise?

In der DREAMM-7-Studie betrug die mediane Zeit bis zum ersten Augenereignis 106 Tage, also etwa dreieinhalb Monate nach Behandlungsbeginn. Dies bedeutet, dass die Augenkontrolle weit über die ersten Wochen der Therapie hinaus fortgesetzt werden muss, während der gesamten Behandlungszeit.

Was hinterfragten die Verfasser des Leserbriefs bezüglich der Abbruchrate?

Die Verfasser des Leserbriefs stellten fest, dass die mediane Nachverfolgungszeit kürzer war als das mediane progressionsfreie Überleben, sodass die Daten noch unvollständig waren. Sie wiesen darauf hin, dass zum Zeitpunkt der Analyse 78 % der Patienten eine verzögerte Behandlung erhielten, und schlugen vor, dass die permanente Abbruchrate von 9 % bei längerer Nachverfolgung steigen könnte.

Wenn ich ein multiples Myelom habe, das sich nach vorheriger Behandlung verschlechtert hat, und mir Belantamab-Mafodotin zusammen mit Bortezomib und Dexamethason angeboten wird, wann sollte ich eine zweite Meinung einholen?

Holen Sie vor Beginn der Behandlung mit Belantamab-Mafodotin, Bortezomib und Dexamethason (BVd) eine zweite Meinung ein, da die Wahl zwischen BVd und Daratumumab, Bortezomib sowie Dexamethason einen echten Kompromiss darstellt: BVd verlängerte das progressionsfreie Überleben, jedoch traten bei 79 % der Patienten okuläre unerwünschte Ereignisse auf, und bei 84 % zeigten sich Keratopathie oder Ereignisse mit verminderter Sehschärfe, meist vom Grad 3 oder höher. Eine unabhängige Begutachtung kann helfen, diesen Nutzen gegen die Notwendigkeit der Augenüberwachung, Verzögerungen der Dosierung und Dosisreduktionen abzuwägen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Belantamab Mafodotin, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma

Original trial: DREAMM-7 trial, published in the New England Journal of Medicine, August 1, 2024 (volume 391, pages 393-407). Authors: Hungria V, Robak P, Hus M, et al.

Correspondence: Letters to the editor and authors' reply published in the New England Journal of Medicine, October 10, 2024 (volume 391, issue 14, pages 1364-1365).

Letter writers: Marko Lucijanic, M.D., Ph.D., Anica Sabljic, M.D., and Ivan Krecak, M.D., Ph.D. (Dubrava University Hospital, Zagreb, Croatia; University of Rijeka Faculty of Medicine, Rijeka, Croatia).

Authors' reply: Vania Hungria, M.D., Ph.D. (Clinica São Germano, São Paulo, Brazil) and María-Victoria Mateos, M.D., Ph.D. (Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain).

Additional cited reference: Lu R, Morphey A, Diaz F, Chen J, Razmandi A, Richards T. Management of ocular toxicity in patients receiving belantamab mafodotin. J Adv Pract Oncol 2023; 14: 300-6.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.