目录
- 要点
- 背景：为何这项研究至关重要
- DREAMM-7试验：研究如何进行
- 主要发现：益处与风险
- 了解眼部副作用
- 科学争议：对数据的担忧
- 作者回应：眼部事件的管理方式
- 对患者的临床意义
- 研究的局限性
- 对患者和照护者的建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 在DREAMM-7试验中，与DVd相比，BVd延长了在接受至少一种既往治疗后病情恶化的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期。
- BVd的眼部副作用非常常见：79%的患者出现眼部不良事件，84%的患者出现角膜病变或视力事件；大多数为3级或更高级别。
- 在试验中，有显著眼部事件的91%患者在事件发生后继续接受玛贝兰妥单抗治疗，中位接受了8个额外周期。
- 首次出现眼部事件的中位时间为106天，因此眼部监测应贯穿整个治疗过程，而不仅限于治疗初期。
- 9%的永久停药率可能会随着随访时间的延长而发生变化，因为该试验的中位随访时间短于其中位无进展生存期。
背景：为什么这项研究很重要
多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌，浆细胞是存在于骨髓中的一种白细胞。当多发性骨髓瘤在初始治疗后进展时，患者及其医生必须在几种不同的药物组合中进行选择。找到能够延长癌症再次恶化前时间的组合是治疗的主要目标之一。
DREAMM-7试验测试了一种较新的三药组合是否能优于一种已确立的标准组合。这种较新的组合包括玛贝兰妥单抗，这是一种专门将毒性载荷递送至骨髓瘤细胞的药物。标准组合包括达雷妥尤单抗，这是一种针对多发性骨髓瘤的成熟靶向疗法。
《新英格兰医学杂志》中的这封读者来信既呈现了原始试验结果，也提供了关于如何解读这些结果的科学讨论。讨论特别关注眼部相关副作用以及报告的停药率是否反映了全部情况。
DREAMM-7试验：研究是如何进行的
DREAMM-7试验纳入了在接受至少一线既往治疗后进展的多发性骨髓瘤患者。该试验比较了两种治疗方案：
- BVd：玛贝兰妥单抗联合硼替佐米联合地塞米松
- DVd：达雷妥尤单抗联合硼替佐米联合地塞米松
硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是一类干扰癌细胞生长的药物。地塞米松是一种有助于对抗多发性骨髓瘤并减轻炎症的类固醇。该试验测量了无进展生存期，即从治疗开始到癌症恶化或患者死亡的时间。
试验作者报告称，接受BVd治疗的患者比接受DVd治疗的患者具有更长的无进展生存期。这是研究的主要阳性发现。
然而，该试验还记录了BVd组中眼部相关副作用的高发率。这些副作用需要仔细监测，并且在许多情况下需要调整治疗方案。
关键发现：益处与风险
DREAMM-7试验产生了两项主要结果。首先，与DVd组合相比，BVd组合延长了无进展生存期。其次，BVd组中眼部相关副作用非常常见。
报告的具体数字如下：
- 79%的BVd组患者出现了眼部（眼）不良事件。
- 84%的患者出现了角膜病变（眼球透明前表面的损伤）或视力变化（患者看清物体的清晰度发生变化）。
- 大多数这些眼部事件为3级或更高，意味着它们很严重且需要医疗干预。
- 9%的患者因眼部相关毒性作用而永久停用玛贝兰妥单抗。
- 首次出现眼部事件的中位持续时间为106天。
- 78% 的患者在分析时被记录为治疗延迟。
这些数字表明眼部问题并非罕见事件。它们影响了接受 BVd 治疗的绝大多数患者。来信作者提出的问题在于，9% 的停药率是否准确反映了这些副作用的长期负担。
了解眼部副作用
玛贝兰妥单抗可引起一种独特的眼部毒性模式。主要问题包括角膜病变和视力改变。角膜病变是指眼球前部透明外层（角膜）的损伤。视力事件指患者视物清晰度的变化。
这些眼部效应按严重程度分级。3 级或更高级别的事件属于最严重的类别。在 DREAMM-7 试验中，BVd 组的大多数眼部事件落入这一严重范围。
根据通信中引用的另一项出版物，与玛贝兰妥单抗相关的 2 级或更高级别的眼部事件需要延迟治疗，直至事件消退。这意味着医生必须暂停用药，等待眼部改善后再重新开始治疗。
首次出现眼部事件的中位时间为 106 天。这意味着平均而言，患者在开始治疗后约三个半月经历第一次眼部问题。这一时间点很重要，因为它表明眼部监测必须持续至治疗最初几周之后很久。
科学争论：对数据的担忧
在一封致编辑的信中，Marko Lucijanic 博士、Anica Sabljic 博士和 Ivan Krecak 博士对眼部相关停药数据的报告方式提出了担忧。他们的主要论点是，试验的中位随访时间短于无进展生存期中位时间。这意味着在分析时，数据集仍不成熟或不完整。
来信作者指出，在分析时，78% 的患者被记录为治疗延迟。他们建议，随着随访时间的延长，相当一部分患者最终可能会永久停药。换句话说，9% 的停药率可能会随时间推移而上升。
来信作者还要求试验作者提供额外数据。具体而言，他们想知道：
- 有多少名出现眼部毒性反应的患者尝试重新用药（药物再挑战）？
- 其中有多少名患者出现了眼部问题的复发？
- 最终有多少名患者停止了治疗？
这些问题之所以重要，是因为它们有助于患者和医生了解管理玛贝兰妥单抗眼部毒性的真实世界经验。对于患者的生活质量和癌症治疗的有效性而言，暂时延迟与永久停药截然不同。
作者回应：眼部事件的管理方式
由 Vania Hungria 博士和 María-Victoria Mateos 博士领导的试验作者直接回应了这些担忧。他们解释说，在 DREAMM-7 试验中，剂量延迟是管理眼部事件的主要策略。
作者对这些延迟进行了精确定义。剂量延迟意味着暂停给药，直至角膜病变和视力（KVA）量表上的眼部事件改善至 1 级或更低。KVA 量表是一种用于对眼部毒性进行分级的标准化工具。一旦眼部事件改善至 1 级或更低，即可重新开始用药。
对于出现 KVA 3 级或更高级别事件的患者，药物以减量方式重新开始。剂量从每公斤体重 2.5 毫克降低至 1.9 毫克。这种剂量减少策略允许患者继续获得玛贝兰妥单抗的抗癌益处，同时降低进一步眼部损伤的风险。
作者强调了一个重要的区别：剂量延迟不等于永久停药。这一区别对于正确解读试验结果至关重要。
作者提供了具体的随访数据以支持其立场。在KVA量表上至少出现一次2级或更高级别眼部事件的209名患者中：
- 190名患者（91%）在首次眼部事件后继续接受玛贝兰妥单抗治疗。
- 这些患者后续接受了中位数为8个额外治疗周期的治疗。
- 额外周期的范围为1至52个。
这些数据表明，绝大多数经历显著眼部事件的患者能够继续接受治疗。作者还重申了原文中所述的内容：共有9%的患者因眼部事件永久停用了玛贝兰妥单抗。
作者还指出，自文章发表以来，他们未报告任何新的潜在利益冲突。
对患者的临床意义
这封往来信件突出了多发性骨髓瘤患者及其医疗团队关注的几个重要要点。
首先，与DVd方案相比，BVd联合方案在无进展生存期方面具有获益。这意味着接受BVd治疗的患者在癌症恶化前可能拥有更长的生存时间。对于经过先前治疗后疾病已进展的病症而言，这是一个有意义的获益。
其次，与BVd相关的眼部副作用非常常见。近80%的患者（79%）出现了眼部不良事件，超过80%（84%）的患者发生了角膜炎或视力事件。其中大多数事件为3级或更高级别。考虑接受BVd治疗的患者应做好出现严重眼部问题的心理准备。
第三，大多数眼部事件可以通过延迟给药和减量来管理，而非永久停药。在试验中，91%发生2级或更高级别眼部事件的患者在事件发生后继续接受治疗。这些患者接受了中位数为8个额外周期。这表明，通过密切监测和管理，大多数患者可以持续接受治疗。
第四，眼部事件的发生时间很重要。首次眼部事件的中位时间为106天。这意味着在整个治疗期间都需要进行眼部监测，而不仅仅是在治疗开始时。
研究的局限性
来信作者对数据的成熟度提出了合理的担忧。中位随访时间短于中位无进展生存期。这意味着许多患者的随访时间不足以确定其最终治疗结果。
因此，9%的永久停药率可能未能反映全貌。在分析时记录为治疗延迟的患者（78%）中，有些患者最终可能会永久停药。需要更长的随访时间来明确回答这一问题。
来信作者还指出，试验作者最初未报告有多少患者尝试了重新挑战用药。试验作者最初未报告有多少患者出现了复发性眼部事件。试验作者最初未报告有多少患者最终停药。作者的回复提供了一些相关信息，显示在209名患者中，有190名（91%）在首次显著眼部事件后继续接受治疗。然而，这封往来信件并未提供在整个随访期间重新挑战用药尝试、复发及后续停药的完整细分数据。
另一个局限性在于，往来信件的形式无法达到完整研究论文那样的详细程度。原始的DREAMM-7出版物包含完整的试验数据，寻求更全面信息的读者应查阅该文章。
对患者的建议
基于这项研究及其引发的科学讨论，正在考虑接受玛贝兰妥单抗联合疗法的多发性骨髓瘤患者应注意以下几点：
- 与您的肿瘤科医生讨论获益和风险。在DREAMM-7试验中，BVd联合方案延长了无进展生存期，但也导致绝大多数患者出现眼部副作用。
- 定期进行眼部监测的计划。 眼部事件发生在开始治疗后的中位时间为106天。监测应贯穿整个治疗过程，而不仅仅是在最初几周。
- 及时报告任何视力变化。 角膜病变和视力改变是主要的眼部问题。早期报告使您的医疗团队能够在问题恶化之前调整治疗方案。
- 了解剂量延迟很常见，且不等同于停止治疗。 在试验中，91%出现显著眼部事件的患者在事件发生后继续接受治疗，中位接受了8个额外的周期。
- 询问关于剂量减少策略的信息。 对于3级或更高级别的眼部事件，试验方案将玛贝兰妥单抗的剂量从每千克体重2.5毫克降低至1.9毫克。这种方法使患者能够继续接受治疗。
- 向您的医疗团队询问KVA量表。 这是用于分级眼部毒性和指导治疗决策的标准化工具。
- 请注意，长期数据仍在不断涌现。 试验的中位随访时间短于中位无进展生存期，因此随着更多数据的可用，最终停药率可能会发生变化。
患者还应被鼓励向医疗团队询问其治疗中心在使用玛贝兰妥单抗方面的具体经验。真实世界的经验可以补充临床试验提供的信息。
常见问题解答
BVd联合疗法是什么？在哪些人群中进行了测试？
BVd是玛贝兰妥单抗联合硼替佐米和地塞米松。在DREAMM-7试验中，它在至少接受过一种既往治疗后病情恶化的多发性骨髓瘤患者中进行了测试。它与称为DVd的标准联合疗法（达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松）进行了比较。
BVd是否帮助患者在疾病恶化前活得更久？
是的。在DREAMM-7试验中，接受BVd治疗的患者比接受DVd治疗的患者具有更长的无进展生存期。无进展生存期是指从开始治疗到癌症恶化或患者死亡的时间。这是该研究的主要阳性发现。
BVd的眼部副作用有多常见？
眼部副作用非常常见。在BVd组中，79%的患者出现了眼部不良事件，84%的患者出现了角膜病变（眼球透明前表面的损伤）或视力改变。大多数这些眼部事件为3级或更高级别，意味着它们很严重。
如果眼部副作用为3级或更高级别，这意味着什么？
3级或更高级别意味着眼部事件很严重，需要医疗干预。在DREAMM-7试验中，BVd组的大多数眼部事件属于这一严重范围。这些事件主要通过暂时性剂量延迟进行管理，而非永久停止治疗。
如果我出现严重的眼部副作用，我必须停止治疗吗？
不一定。在DREAMM-7试验中，91%出现显著眼部事件的患者在事件发生后能够继续接受玛贝兰妥单抗治疗。他们中位接受了8个额外的治疗周期。剂量延迟和剂量减少是管理眼部问题的主要策略。
眼部副作用通常何时开始？
在DREAMM-7试验中，首次眼部事件的中位时间为106天，即开始治疗后约三个半月。这意味着眼部监测必须远远超出治疗的最初几周，贯穿整个治疗期间。
来信作者对停药率提出了什么质疑？
来信作者指出，中位随访时间短于中位无进展生存期，因此数据仍不完整。他们指出，在分析时78%的患者延迟了治疗，并建议随着随访时间的延长，9%的永久停药率可能会上升。
如果我的多发性骨髓瘤在接受既往治疗后恶化，并被推荐接受玛贝兰妥单抗联合硼替佐米和地塞米松治疗，我应该在何时寻求第二诊疗意见？
在开始接受玛贝兰妥单抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）治疗前寻求第二诊疗意见，因为选择BVd与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松之间存在真正的权衡：BVd延长了无进展生存期，但79%的患者出现了眼部不良事件，84%的患者出现角膜病变或视力事件，且多为3级或更高。独立评审有助于权衡这一获益与眼部监测、剂量延迟和剂量减少之间的关系。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Belantamab Mafodotin, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma
Original trial: DREAMM-7 trial, published in the New England Journal of Medicine, August 1, 2024 (volume 391, pages 393-407). Authors: Hungria V, Robak P, Hus M, et al.
Correspondence: Letters to the editor and authors' reply published in the New England Journal of Medicine, October 10, 2024 (volume 391, issue 14, pages 1364-1365).
Letter writers: Marko Lucijanic, M.D., Ph.D., Anica Sabljic, M.D., and Ivan Krecak, M.D., Ph.D. (Dubrava University Hospital, Zagreb, Croatia; University of Rijeka Faculty of Medicine, Rijeka, Croatia).
Authors' reply: Vania Hungria, M.D., Ph.D. (Clinica São Germano, São Paulo, Brazil) and María-Victoria Mateos, M.D., Ph.D. (Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain).
Additional cited reference: Lu R, Morphey A, Diaz F, Chen J, Razmandi A, Richards T. Management of ocular toxicity in patients receiving belantamab mafodotin. J Adv Pract Oncol 2023; 14: 300-6.
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。
