Die Geheimnisse des Alterns entschlüsseln: Durchbrüche in der Alternsforschung und Wirkstoffentwicklung, erklärt für Patienten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist: Die globale Herausforderung einer alternden Bevölkerung
• Vom Labor zur Klinik: Die Herausforderungen bei der Entwicklung von Alternstherapien
• Zelluläre Signalwege der Lebensdaueregulation: Wie unsere Zellen altern
• Verjüngung gealterter Stammzellen: Reparatur der Bausteine des Körpers
• Wirkstoffentwicklung in der Alternsforschung: Neue Strategien, alte Medikamente und künstliche Intelligenz
• Was diese Erkenntnisse für Patienten bedeuten
• Studienbegrenzungen: Was diese Forschung nicht beweisen konnte
• Praktische Empfehlungen für gesundes Altern
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Metformin, Felodipin, Rapamycin und Guanabenz sind zugelassene Medikamente, die auf ihre Wiederverwendung als Interventionen gegen das Altern untersucht werden.
• Die Forschung zur Verjüngung von Stammzellen zielt auf Blut-, Muskel-, Darm- und Gehirnstammzellen ab, um die Reparaturfähigkeit des Körpers wiederherzustellen.
• Geschlechtsunterschiede sind wichtig: Die Reduzierung von C/EBPβ-LIP verlängerte die Lebensdauer bei weiblichen, nicht aber bei männlichen Mäusen.
• Künstliche Intelligenz generierte in nur 21 Tagen einen Wirkstoffkandidaten für ein Fibrose-Ziel und beschleunigte so die Entdeckung.
• Es gibt noch keine zuverlässigen Biomarker für das Altern, und klinische Studien für Geroprotektoren beim Menschen stehen noch aus.

Warum diese Forschung wichtig ist: Die globale Herausforderung einer alternden Bevölkerung

Unsere Welt altert rasant. Eine wachsende ältere Bevölkerung stellt eine erhebliche Herausforderung für Gesellschaften weltweit dar. Da Menschen länger leben, nimmt die Last altersbedingter Erkrankungen wie Herzkrankheiten, Diabetes, Demenz, Krebs und Gebrechlichkeit weiter zu. Um diese Zustände wirksam zu behandeln, benötigen Forscher ein besseres Verständnis der molekularen, zellulären, geweblichen, physiologischen, psychologischen und sogar soziologischen Veränderungen, die im Alter auftreten.

Das Feld der Alternsforschung expandiert in einem außergewöhnlichen Tempo, wobei bedeutende Fortschritte in vielen zuvor getrennten Bereichen der Wissenschaft erzielt werden. Dieses Potenzial erkennend, haben mehrere große Pharma-, Biotechnologie- und Verbraucherunternehmen die Alternsforschung zu einer Priorität gemacht. Sie bauen interne Expertise auf, integrieren die Alternsforschung in traditionelle Geschäftsmodelle und erforschen neue Strategien, um Behandlungen auf den Markt zu bringen.

Um diese Bemühungen zu beschleunigen, haben das Center for Healthy Aging an der Universität Kopenhagen und das Unternehmen für künstliche Intelligenz Insilico Medicine eine Gemeinschaft von Key Opinion Leaders gegründet und eine jährliche Konferenzreihe namens "Aging Research and Drug Discovery (ARDD)" ins Leben gerufen. Die 6. Jahrestagung fand in Basel, der Schweiz — dem Zentrum der Pharmaindustrie — im Rahmen der Basel Life Science Week statt. Sie wurde gemeinsam von Morten Scheibye-Knudsen von der Universität Kopenhagen und Alex Zhavoronkov von Insilico Medicine organisiert.

Diese Tagung erforschte die neuesten Alternsmechanismen und neue Interventionen bei altersassoziierten Erkrankungen. Die 7. jährliche ARDD-Ausstellung war bereits für den 2.–4. September 2020 in Basel geplant, was die rasante Dynamik dieses Feldes demonstriert.

Vom Labor zur Klinik: Die Herausforderungen bei der Entwicklung von Alternstherapien

Obwohl große Fortschritte beim Verständnis des biologischen Alternsprozesses erzielt wurden, fehlen wirksame medikamentöse Interventionen für die meisten altersbedingten Erkrankungen. Dr. Nir Barzilai vom Albert Einstein College of Medicine in New York hob ein grundlegendes Problem hervor: Der traditionelle Ansatz der Medizin lautet "eine Krankheit, ein Medikament". Die Zielrichtung auf den Alterungsprozess selbst stellt dieses Modell in Frage und erfordert einen vollständigen Denkwechsel.

Die TAME-Studie: Testung von Metformin zur gezielten Beeinflussung des Alterns

Eine der am meisten diskutierten Entwicklungen auf der Konferenz war die "Targeting Aging with Metformin" (TAME)-Studie, vorangetrieben von Dr. Barzilai. Diese bahnbrechende Studie könnte ein Proof-of-Concept darstellen, das den Weg für klinische Studien ebnet, die zu einem gesunden Altern führen. Metformin ist ein Medikament, das bereits weit verbreitet zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird und in der Alternsforschung eine bemerkenswerte Erfolgsbilanz aufweist:

• Es wurde berichtet, dass Metformin die Lebensspanne in Tierversuchen verlängert
• Eine retrospektive klinische Studie zu Typ-2-Diabetes-Behandlungen verknüpfte die Einnahme von Metformin mit Langlebigkeit
• Ein kürzlich veröffentlichter human-klinischer Versuch unterstrich seine weitreichenden Effekte und offenbarte Veränderungen der Genexpression in altersassoziierten metabolischen und nicht-metabolischen Signalwegen

Dr. Barzilai betonte, dass die politische Aufmerksamkeit durch die Hervorhebung der klinischen und wirtschaftlichen Vorteile von Alternsinterventionen gestärkt werden muss. Er wies jedoch darauf hin, dass keine Partei Interventionskosten übernehmen wird, ohne eine Zulassung (Indikation) — dafür fehlen noch einfache und zuverlässige Biomarker (biologische Indikatoren des Alterns). Dies ist eine kritische Lücke, die geschlossen werden muss.

Andere vielversprechende Medikamente und Lebensstilinterventionen

Dr. Brian Kennedy von der National University of Singapore fasste bekannte Lebensstilinterventionen und kleine Moleküle zusammen, die nachweislich eine Verlängerung der Lebensspanne bewirken. Seine Forschungsgruppe hat kürzlich eine spannende Entdeckung gemacht: α-Ketoglutarat (auch bekannt als Alpha-Ketoglutarat), ein Zwischenmolekül im Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) — einem zentralen Bestandteil der zellulären Energieproduktion — verlängert die Lebensspanne von Mäusen.

Bemerkenswerterweise war der Effekt von α-Ketoglutarat auf die Gesundheitsspanne (die Phase des Lebens frei von Krankheit) bei Mäusen, die die Diät ab einem Alter von 18 Monaten erhielten (ungefähr im mittleren Alter bei Mäusen), sogar ausgeprägter als auf die Lebensspanne. Eine verbesserte Gesundheitsspanne wurde durch verringerte Spiegel entzündungsfördernder Faktoren im Blut sowie einen verringerten Gebrechlichkeitsindex — ein Maß für die allgemeine körperliche Verletzlichkeit — angezeigt.

Ein entscheidendes Rätsel bleibt jedoch bestehen: Ob diese Alternsinterventionen die Gesundheitsspanne beim Menschen tatsächlich verbessern, ist nicht immer klar. Weitere Forschung ist erforderlich, um diese Lücke zu schließen.

Das Dog Aging Project: Eine Brücke zwischen Mäusen und Menschen

Wie füllen wir also die Lücke zwischen der Grundlagenforschung an Labortieren — die sich traditionell auf Studien an Mäusen beschränkte — und human-klinischen Studien? Dr. Matt Kaeberlein von der University of Washington in Seattle und Kollegen initiierten vor einigen Jahren ein innovatives Projekt: das Dog Aging Project.

Begleittiere wie Hunde bieten als Modellorganismen einen einzigartigen Vorteil, weil sie:

• Altern schneller als Menschen, sodass Forscher Alterungsprozesse schneller beobachten können
• Eine hohe genetische Vielfalt aufweisen, die der in menschlichen Populationen beobachteten Vielfalt entspricht
• Eine gemeinsame Umwelt mit Menschen teilen, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf reale Bedingungen erhöht

Das Dog Aging Project zielt darauf ab, zu untersuchen, wie genetische und umweltbedingte Faktoren die Lebens- und Gesundheitsspanne von Haushunden beeinflussen. Dies geschieht durch Befragungen, DNA-Sequenzierung, Blutbiochemie-Tests und die umfassende Sammlung von "Omics"-Daten (die Untersuchung von Genen, Proteinen und anderen biologischen Molekülen). Das Projekt bietet auch die Möglichkeit, Interventionen gegen das Altern zu testen — der erste Ansatz ist Rapamycin, ein Medikament, das den mTOR-Signalweg (mammalian Target of Rapamycin) hemmt, einen zentralen Regulator von Wachstum und Altern.

Bemerkenswerterweise ergab die abgeschlossene Phase 1 der Rapamycin-Interventionsstudie bei Hunden keine Nebenwirkungen und eine verbesserte kardiale (Herz-)Funktion bei den behandelten Hunden. Dies ist ein ermutigendes Ergebnis, das die Machbarkeit des Tests von Alternsmedikamenten an größeren, langlebigeren Tieren unterstützt.

Der SENS-Ansatz: Fokus auf Gesundheitsspanne, nicht nur auf Lebensspanne

Dr. Aubrey de Grey von der SENS Research Foundation in Mountain View, Kalifornien, betonte eine wichtige Botschaft: Der Fokus auf Gesundheitsspanne statt auf Lebensspanne wird dazu beitragen, gesellschaftliche Bedenken gegenüber Langlebigkeitsuntersuchungen zu entkräften. Er diskutierte auch, wie altersbedingte Krankheiten — die mit zunehmendem Alter häufiger auftreten — anders behandelt und erforscht werden sollten als übertragbare (infektiöse) Krankheiten.

Er führte das Konzept der "Wartung" der SENS Research Foundation ein: die gezielte Beeinflussung der Mechanismen, die zelluläre Schäden abmildern, die sich während des Alterns ansammeln. Bemerkenswerterweise zielen Therapien für altersbedingte Krankheiten, die von Spin-offs der SENS Research Foundation entwickelt werden, darauf ab, die Gesundheitsspanne älterer Menschen zu verbessern; eine erhöhte Langlebigkeit wird dabei als positiver Nebeneffekt betrachtet und nicht als primäres Ziel.

Zelluläre Signalwege der Lebensspannenregulation: Wie unsere Zellen altern

Altern beinhaltet einen funktionellen Rückgang mehrerer zellulärer Signalwege, die für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase — des empfindlichen Gleichgewichts, das unsere Zellen gesund hält — erforderlich sind. Vor einigen Jahren klassifizierten Wissenschaftler neun Merkmale des Alterns: die wichtigsten biologischen Prozesse, die sich mit dem Ändern verändern. Wie diese zellulären Mechanismen genau reguliert und miteinander verbunden sind, bleibt jedoch schlecht verstanden. Die Konferenz präsentierte mehrere Forscher, die Licht in diese Fragen brachten.

Das Nukleolus: Ein zelluläres Stresszentrum im Altern

Dr. Adam Antebi vom Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Köln, Deutschland, lieferte faszinierende Einblicke darin, wie das Nukleolus — eine Struktur im Zellkern, in der Ribosomen (die Proteine herstellende Maschinerie) zusammengebaut werden — während des Alterns als zelluläres Stress-Signalzentrum fungiert.

Aktuelle Arbeiten seiner Gruppe zeigten eine Korrelation zwischen verkleinertem Nukleolus, verminderter Expression eines Proteins namens Nukleolar Fibrillarin und verlängerter Lebensspanne im mikroskopischen Fadenwurm C. elegans. Zur Unterstützung dieser Beobachtungen:

• Ein mutierter Stamm namens ncl-1 mit vergrößerten Nuklei hatte in verschiedenen genetischen Langlebigkeitsmodellen eine verkürzte Lebensspanne
• Umgekehrt führte die Herunterregulierung von Nukleolar Fibrillarin (die seine Aktivität reduziert) zu einer Verkleinerung des Nukleolus und einer Verlängerung der Lebensspanne

Neben der verkleinerten Größe des Nukleolus zeigten langlebige C. elegans-Genotypen eine verringerte Ribosomen-Biogenese (die Produktion von Ribosomen). Bemerkenswerterweise wurde dieselbe Korrelation zwischen Nukleolus-Größe und Lebensspanne auch bei Fruchtfliegen (Drosophila), bei Mäusen und in isolierten Muskelzellen älterer Menschen beobachtet, die eine kurze Phase reduzierter Kalorienzufuhr kombiniert mit Bewegung durchliefen.

Noch bemerkenswerterweise scheint das Nukleolus auch eine Rolle im Immunsystem zu spielen. Die Forscher beobachteten eine verkleinerte Größe des Nukleolus und eine verringerte Fibrillarin-Expression bei bakteriellen Infektionen, was auf einen Zusammenhang zwischen dem Nukleolus, der Protein-Qualitätskontrolle (genannt Proteostase), der Immunfunktion und dem Alterungsprozess hindeutet.

MicroRNA mir-71: Wie das Gehirn mit dem Darm kommuniziert, um das Altern zu steuern

Dr. Thorsten Hoppe von der Universität Köln präsentierte seine neuesten Forschungsergebnisse darüber, wie MicroRNAs (winzige RNA-Moleküle, die die Genexpression regulieren) die Protein-Qualitätskontrolle und Langlebigkeit steuern.

Seine Gruppe verwendete einen in-vivo-Reporter-Assay (eine Technik, die es Wissenschaftlern ermöglicht, biologische Prozesse in lebenden Organismen sichtbar zu machen), um Defekte im Proteinabbau bei C. elegans-Mutanten zu identifizieren, denen die MicroRNA mir-71 fehlt. Die Studie ergab, dass mir-71 reguliert, wie Würmer Nahrungsdüfte wahrnehmen. Spezifisch steuert es die Expression eines Moleküls namens tir-1 mRNA in bestimmten olfaktorischen (Geruchs-)Neuronen, den AWC-Neuronen (amphid wing cell C).

Wenn dieser Signalweg gestört ist, führt dies zu einer verminderten Protein-Qualitätskontrolle im Darm und zu vorzeitigem Altern bei den Würmern. Diese Forschung hat eine Signalachse zwischen Gehirn und Darm als Reaktion auf Nahrungsdüfte hervorgehoben — ein Mechanismus, der möglicherweise von hoher Relevanz für altersassoziierte neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit ist, bei denen Proteinfehlfaltung und -aggregation zentrale Merkmale darstellen.

C/EBPβ-LIP: Ein potenzieller Nachahmer der Kalorienrestriktion

Dr. Cornelis F. Calkhoven vom European Research Institute for the Biology of Ageing in Groningen, Niederlande, stellte seine neuesten Forschungsergebnisse zu einem Transkriptionsfaktor (einem Protein, das die Genaktivität steuert) namens C/EBPβ-LIP vor, der durch den nährstoffsensorischen mTORC1-Signalweg reguliert wird.

Die Forschung seiner Gruppe ergab, dass eine reduzierte Expression von C/EBPβ-LIP in einem Mäusemodell zu folgenden Ergebnissen führte:

• Verminderte altersabhängige körperliche Abnahme
• Reduzierte Immunalterung
• Geringere Tumorenzinzidenz
• Verbesserte metabolische Funktion

Bemerkenswerterweise wurde eine verlängerte Lebensspanne bei Weibchen, nicht aber bei Männchen beobachtet — ein geschlechtsspezifischer Unterschied, der die Komplexität der Alternsbiologie unterstreicht.

Um diese Erkenntnisse in Therapien zu übersetzen, verwendeten die Forscher eine Verbindungsbibliothek von FDA-zugelassenen Arzneimitteln in einem Luciferase-basierten Reporter-Assay (eine Technik zur Messung der Genaktivität mittels lichtproduzierender Enzyme), um Arzneimittel zu identifizieren, die die LIP-Expression reduzieren. Langfristig könnte die pharmakologische Hemmung der LIP-Expression potenziell genutzt werden, um die vorteilhaften Effekte der Kalorienrestriktion nachzuahmen — ohne dass tatsächlich eine Einschränkung der Nahrungsaufnahme erforderlich wäre.

Verjüngung gealterter Stammzellen: Reparatur der Bausteine des Körpers

Stammzellen sind die Reparaturzellen des Körpers — sie besitzen die bemerkenswerte Fähigkeit, sich zu teilen und spezialisierte Zelltypen zu produzieren, wodurch Gewebe regeneriert und aufrechterhalten werden können. Stammzellerschöpfung (der Verlust dieser Reparaturzellen im Laufe der Zeit) gilt als ein gemeinsames Merkmal des Alterungsprozesses in mehreren Geweben. Daher birgt die Verjüngung von Stammzellen großes Potenzial für die Behandlung altersbedingter Erkrankungen, indem sie die körpereigene Reparaturkapazität stärkt.

Sirtuine: Der mitochondriale Checkpoint in Blutstammzellen

Dr. Danica Chen von der University of California, Berkeley, hob die Rolle von Sirtuinen, einer Familie NAD+-abhängiger Protein-Deacetylasen, als Schlüsselfiguren im Alterungsprozess und als vielversprechende Ziele für die Stammzellverjüngung hervor. Sirtuine wurden ursprünglich als Proteine identifiziert, die die Lebensspanne in Hefe erhöhen. Bei Säugetieren wurde gezeigt, dass die Homologe Sirt2, Sirt3 und Sirt7 in gealterten hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) — den Stammzellen, die alle Blutzellen produzieren — herunterreguliert (in ihrer Aktivität reduziert) sind.

Dr. Chen und ihr Team deckten einen mitochondrialen metabolischen Checkpoint auf, der von Sirtuinen bewacht wird und die mitochondriale Gesundheit in HSCs sicherstellt. Dieser Checkpoint gerät in HSCs alter Mäuse aus dem Gleichgewicht, was zu einem Verlust der HSC-Erhaltung aufgrund der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms (ein entzündliches Proteinkomplex) führt. Auffälligerweise führte die gezielte Beeinflussung des Sirtuine-NLRP3-Signalwegs zu einer verbesserten Funktion und Reparaturkapazität gealterter HSCs — ein bedeutender Schritt hin zur Nutzung der Stammzellverjüngung als Therapie.

Neuronale Stammzellen: Das schlafende Gehirn erwachen lassen

Dr. Ana Martin-Villalba vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, Deutschland, führte das Publikum in die Welt der neuronalen Stammzellregeneration ein. Mit dem Alter nimmt die Anzahl der neuronalen Stammzellen (NSCs) in der subventrikulären Zone des Gehirns ab. Kürzlich hat Dr. Martin-Villabas Gruppe gezeigt, dass es bei Mäusen vom jungen zum mittelfortgeschrittenen Alter zu einem schnellen Rückgang aller Untergruppen von NSCs kommt; bei alten Mäusen verlangsamt sich dieser Rückgang jedoch.

Am wichtigsten ist, dass die verbleibende Population neuronaler Stammzellen durch entzündliche Signale in einem widerstandsfähigen, ruhenden (schlafenden) Zustand gehalten wird. Sobald diese alten NSCs jedoch aktiviert werden, zeigen sie funktionelle Ähnlichkeit mit jungen NSCs. Diese Erkenntnis unterstreicht das Potenzial der Reaktivierung von NSCs im gealterten Gehirn, um altersbedingte neurologische Abbauprozesse entgegenzuwirken.

Muskelstammzellen und das Geheimnis von WISP1

Dr. Jerome Feige von Nestlé Research in Lausanne, Schweiz, diskutierte Strategien zur Verbesserung der Reparaturkapazität gealterter Muskelstammzellen. Der Verlust von Muskelmasse und -funktion kann bereits im jungen Erwachsenenalter beginnen und zu einem Zustand führen, der als Sarkopenie bekannt ist — dem altersbedingten Verlust von Muskelmasse und Kraft, der maßgeblich zur eingeschränkten Lebensqualität älterer Menschen beiträgt.

Die Integrität von Muskelstammzellen wird nicht nur durch interne (intrinsische) Mechanismen beeinflusst, sondern auch durch das vielfältige Mikroumfeld, das sie umgibt, einschließlich Zellen namens fibro-adipogene Progenitorzellen (FAPs). Aktuelle Arbeiten seiner Gruppe haben ergeben, dass die gezielte Beeinflussung des „Nischen“-Mikroumfelds der Muskelstammzellen (ihres unterstützenden Umfelds) eine vielversprechende Interventionsstrategie darstellt. Durch eine Transkriptomprofilierung (Analyse aller Genexpressionen) wurde ein Protein namens WISP1 identifiziert — ein matricelluläres Protein, das von FAPs sezerniert wird — als wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Integrität von Muskelstammzellen. Die Expression von WISP1 nimmt im Alter ab, und die Wiederherstellung der WISP1-Expression wirkt dem Verlust der regenerativen Kapazität des Muskels entgegen.

Darmstammzellen: Der Notum-Inhibitor ABC99

Dr. Pekka Katajisto vom Institut für Biotechnologie der Universität Helsinki, Finnland, und dem Karolinska-Institut diskutierten die gezielte Beeinflussung des Stammzell-Nischen-Mikroumfelds zur Verjüngung von Darmstammzellen (ISCs). Diese Zellen werden von Paneth-Zellen unterstützt, spezialisierten Epithelzellen, die sich in der Stammzellnische des Darms befinden.

Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass Kalorienrestriktion die mTORC1-Signalgebung in Paneth-Zellen hemmt, was wiederum über einen parakrinen Mechanismus (Zell-zu-Zell-Kommunikation) die Funktion von ISCs fördert und dadurch die regenerative Kapazität des Darmepithels nach Bestrahlung bei Mäusen verbessert.

Im Alter nimmt die Funktionalität sowohl von ISCs als auch von Paneth-Zellen beim Menschen und bei Mäusen ab. Die Forschung von Dr. Katajisto hat ergeben, dass dieser Funktionsverlust teilweise durch eine Zunahme eines Proteins namens Notum verursacht wird, das von Paneth-Zellen sezerniert wird. Notum ist eine Deacylase, die Wnt-Liganden — Signalmoleküle, die für die Aufrechterhaltung und Funktion von ISCs unerlässlich sind — inaktiviert.

Bemerkenswerterweise erhöhte ein Notum-Inhibitor namens ABC99 die Wnt-Signalgebung in ISCs und stellte die Funktionalität alter ISCs in vivo (in lebenden Organismen) wieder her. Dies stellt eine konkrete pharmakologische Strategie zur Verjüngung der gealterten Darmauskleidung dar.

Wirkstoffentwicklung in der Alternsforschung: Neue Strategien, alte Medikamente und künstliche Intelligenz

Die Konferenz behandelte auch die praktische Frage, wie man Alternsinterventionen identifizieren kann. Zwei Hauptstrategien wurden diskutiert: de-novo-Wirkstoffentwicklung (die Schaffung völlig neuer Medikamente) und das Repurposing bestehender Medikamente (das Finden neuer Anwendungsgebiete für bereits für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente). Insbesondere das Repurposing von von der FDA zugelassenen Medikamenten bietet zahlreiche Vorteile, darunter geringere Kosten und eine kürzere Zeitspanne im Arzneimittelentwicklungsprozess.

Eine kurze Geschichte der Geroprotektion

Dr. Alexey Moskalev vom Moskauer Institut für Physik und Technologie ging der Frage nach, ob die Entwicklung von Alternsmedikamenten zur Realität wird. Das Konzept der Geroprotektion (Schutz vor dem Altern) ist nicht neu — es erhielt bereits in den 1950er Jahren Aufmerksamkeit, als Denham Harman die freie-Radikal-Theorie des Alterns vorschlug und das Potenzial von Antioxidantien zur Verlangsamung des Alterns aufzeigte. Seitdem wurde nachgewiesen, dass mehr als 250 Verbindungen die Lebensspanne in Alterns-Modellorganismen erhöhen, indem sie zelluläre Prozesse wie Autophagie (zelluläre Selbstreinigung), zelluläre Seneszenz (den Zustand, in dem Zellen aufhören sich zu teilen) und DNA-Reparatur beeinflussen.

Da das Altern ein vielschichtiger Prozess ist, deuten neuere Studien darauf hin, dass die kombinierte Anwendung von Medikamenten, die zu einem gesunden Altern führen, den Nutzen im Vergleich zu einzelnen Interventionen erhöhen kann. Klinische Studien für Geroprotektoren fehlen jedoch immer noch aufgrund der mangelnden Verfügbarkeit zuverlässiger Biomarker und einer sinnvollen Klassifizierung von Wirkstoffen — dieselbe Herausforderung, die auch von Dr. Barzilai angesprochen wurde.

Neue Erkenntnisse zur mTOR- und Leucin-Sensorik

Dr. David Rubinsztein vom Cambridge Institute of Medical Research der Universität Cambridge, Großbritannien, diskutierte den Nährstoffsensor mTOR — eines der ersten und am besten untersuchten Ziele in der Alternsforschung. Sein Regulationsmechanismus ist jedoch immer noch nicht vollständig verstanden. Die Untersuchung, wie mTOR reguliert wird, könnte dabei helfen, in Zukunft neue Interventionsmöglichkeiten zu identifizieren.

Aktuelle Arbeiten aus der Gruppe von Dr. Rubinsztein hoben einen spezifischen Regulationsmechanismus hervor: Wie die Aminosäure Leucin die Kontrolle über die mTOR-Signalgebung ausübt. Interessanterweise wurde dieser Signalweg in den meisten untersuchten Zelltypen durch das Leucin-Metabolit Acetyl-Coenzym A (ein für den Stoffwechsel zentrales Molekül) angetrieben und war unabhängig von jedem bisher identifizierten Leucin-Rezeptor. Die Leucin-Sensorik scheint jedoch in einigen Zelltypen, wie HEK293-Zellen, durch Leucin-Sensoren vermittelt zu werden, was darauf hindeutet, dass verschiedene Zellen Leucin über unterschiedliche Mechanismen wahrnehmen können.

Felodipin: Ein Blutdruckmedikament mit neuroprotektivem Potenzial

Dr. Rubinsztein unterstrich auch das Potenzial des Repurposings zur Identifizierung von Autophagie-Induktoren bei Gehirnerkrankungen. Bei einem Screening auf von der FDA zugelassene L-Typ-Calciumkanalblocker (eine Arzneimittelklasse zur Behandlung von arterieller Hypertonie) wurde Felodipin als starker Autophagie-Induktor identifiziert. Felodipin zeigte neuroprotektive Effekte in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit bei Plasmaspiegeln, die denen ähneln, die bei Menschen auftreten, die das Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck einnehmen.

Selektive Phosphatasen-Hemmung: Verbesserung der Protein-Qualitätskontrolle

Dr. Anne Bertolotti vom MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, Großbritannien, diskutierte ihre Forschung zur selektiven Hemmung von Phosphatasen — Enzymen, die Phosphatgruppen von anderen Proteinen entfernen — zur Verbesserung des Protein-Qualitätskontrollsystems bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Ihre Gruppe identifizierte, dass das Medikament Guanabenz selektiv eine Proteinphosphatase namens PPP1R15A hemmt. Diese Hemmung verhindert die Dephosphorylierung eines Schlüsselmoleküls namens eIF2alpha. Die verlängerte Aktivierung von eIF2alpha reduziert ER-Stress (endoplasmatisches Retikulum-Stress), der durch fehlgefaltete Proteine verursacht wird, indem sie die Rate der Proteintranslation und die Verfügbarkeit von Chaperonen reguliert.

Aufgrund der vielversprechenden Effekte von Guanabenz wurde gezeigt, dass sein Derivat Sephin1 molekulare und physiologische Veränderungen in Krankheitsmodellen von Charcot-Marie-Tooth 1B (eine erbliche Nervenstörung) und amyotropher Lateralsklerose (ALS, auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit) verhindert. Um diesen Ansatz zu erweitern, entwickelte die Gruppe von Dr. Bertolotti eine Plattform zum Screening auf weitere Phosphatasen-Inhibitoren. Als Proof-of-Concept wurde Raphin1 als neuer PPP1R15B-Inhibitor identifiziert, der den neurologischen Verfall in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit abschwächt.

Der cGAS-STING-Signalweg: Ein Ziel für die Entzündungshemmung

Dr. Andrea Ablasser vom Global Health Institute der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) diskutierte das Potenzial, den zytosolischen DNA-Sensorweg cGAS-STING bei menschlichen Erkrankungen zu targeten. Der cGAS-STING-Signalweg löst die Entzündungsreaktion aus, wenn DNA außerhalb des Zellkerns (im Cytosol) nachgewiesen wird, was ihn zu einem vielversprechenden Ziel für entzündliche Erkrankungen macht.

Ihre Arbeitsgruppe identifizierte C-176, C-178 und deren Derivate als kleine molekulare Inhibitoren von STING. Eine dreimonatige Behandlung mit C-176 in einem Mausmodell einer entzündlichen Erkrankung reduzierte die Entzündungsparameter stark. Bemerkenswerterweise kann das Targeting des cGAS-STING-Signalwegs auch für Erkrankungen relevant sein, die durch zelluläre Seneszenz getrieben werden, da der cGAS-STING-Signalweg kürzlich als entscheidender Regulator der zellulären Seneszenz nachgewiesen wurde.

DNA-Schäden und DNA-Reparatur: Ein Schlüssel zur Langlebigkeit?

Dr. Morten Scheibye-Knudsen vom Center for Healthy Aging in Kopenhagen hob die Vielfalt der Alterungsmerkmale hervor, was der Komplexität des Alterungsprozesses entspricht. Er präsentierte Belege für eine zentrale Rolle von DNA-Schäden beim Altern:

• Der Verlust der DNA-Reparatur führt zu vorzeitigem Altern
• Neue Daten deuten darauf hin, dass die Stimulierung der DNA-Reparatur die Lebensspanne von Modellorganismen erheblich verlängern könnte

Wichtig ist, dass sein Team in Zusammenarbeit mit Insilico Medicine eine Fülle kleiner Moleküle entdeckte, die in der Lage sind, die DNA-Reparatur zu stimulieren — ein weiteres Beispiel dafür, wie künstliche Intelligenz die Entdeckung potenzieller Interventionen gegen das Altern beschleunigt.

LINE1-Retrotransposons: Springende Gene als Treiber des Alterns

Dr. Andrei Gudkov vom Roswell Park Comprehensive Cancer Center und dessen Spin-off-Biotech-Unternehmen Genome Protection, Inc. (GPI) in Buffalo, NY, diskutierte seine laufenden Arbeiten zu genotoxischem Stress (Schädigung des genetischen Materials) als Treiber der zellulären Seneszenz und des Alterns.

Eine kürzliche Studie deutete darauf hin, dass die Reaktivierung von retrotransponiblen Elementen (manchmal als "springende Gene" bezeichnet — DNA-Abschnitte, die sich im Genom bewegen können) eine Quelle für DNA-Schäden während des Alterns sein könnte. Die Hemmung der LINE1-kodierten Reverse Transkriptase (ein Enzym, das diese Elemente zur Selbstkopie benötigen) reduzierte die altersbedingte systemische Entzündung und die Akkumulation von DNA-Schadensmarkern erheblich. Dieser Ansatz könnte ein Ziel für Anti-Aging- und Anti-Krebs-Interventionen bieten.

Dr. Gudkov diskutierte zudem kurz die Herausforderung der Beurteilung des Gesundheitszustands von Organismen wie Mäusen. Um dies zu vereinfachen, entwickelte sein Team den physiologischen Frailty-Index — eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des biologischen Alters von Mäusen, ähnlich den Frailty-Bewertungen, die in der humanen Geriatrie verwendet werden.

Prionenerkrankungen: Lehren aus der Neurodegeneration

Dr. Adriano Aguzzi vom Institut für Neuropathologie der Universität Zürich diskutierte die neuesten Entwicklungen in der Forschung zu Prionenerkrankungen. Prionenerkrankungen sind eine Gruppe von neurodegenerative Erkrankungen, die durch die Fehlfaltung und Aggregation eines normalen Proteins, des Prionproteins (PrPC), verursacht werden. Dr. Aguzzi teilte aktuelle Ergebnisse bezüglich des krankheitsauslösenden Mechanismus und möglicher Interventionen. Bemerkenswerterweise teilen Prionenerkrankungen einige klinische und molekulare Merkmale mit altersbedingten neurodegenerative Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, was bedeutet, dass Erkenntnisse aus der Prionenforschung das breitere Feld der Neurodegeneration beeinflussen können.

Künstliche Intelligenz: Der neue Beschleuniger für die Wirkstoffentwicklung

Künstliche Intelligenz, insbesondere Deep-Learning-Techniken wie generative und Verstärkungslernverfahren, führt viele Bemühungen zur Wirkstoffentwicklung an. Dr. Quentin Vanhaelen von Insilico Medicine stellte aktuelle Arbeiten vor, die zeigen, wie KI für generative Chemie die schnelle Wirkstoffentwicklung vorantreiben kann.

Als Beispiel zeigte seine Arbeitsgruppe, dass wirksame Medikamente in nur 21 Tagen für ein neues Ziel entwickelt werden können. Konkret wurde in diesem bemerkenswert kurzen Zeitraum ein wirksamer Inhibitor des Discoidin-Domänen-Rezeptors 1 (DDR1) generiert, einem Kinase-Ziel, das mit Fibrose (Gewebevernarbung) in Verbindung gebracht wird.

Offensichtlich hat die KI-gestützte Entdeckung nun ein Niveau erreicht, an dem das Design kleiner Moleküle schneller und genauer erfolgen kann als je zuvor. Generative-Chemietechnologie, kombiniert mit anderen computergestützten Chemieverfahren, wird eingesetzt, um spezifische und selektive Modulatoren für mehrere Ziele zu entwickeln, die mit dem Altern und altersbedingten Erkrankungen in Verbindung stehen.

Darüber hinaus diskutierten Forscher, wie KI helfen kann, Genexpressionsdaten zu analysieren. Öffentlich verfügbare Genexpressionsdatensätze können mit benutzereigenen, nicht veröffentlichten Daten kombiniert werden, um veränderte Signalwege und mögliche Wirkstoffmoleküle aus der pharmazeutischen KI-Abteilung von Insilico Medicine zu identifizieren. Bemerkenswerterweise bietet dieser Werkzeugkasten Informationen über mögliche Patente und andere Erkenntnisse, die die Industrie bei Entscheidungsfindungen dazu leiten können, welche spezifischen kleinen Moleküle weiterverfolgt werden sollten.

Was diese Erkenntnisse für Patienten bedeuten

Die auf der ARDD 2019-Konferenz vorgestellten Forschungsergebnisse haben mehrere wichtige Implikationen für Patienten und die allgemeine Öffentlichkeit:

• Das Repurposing von Arzneimitteln ist ein gangbarer Weg zu Therapien gegen das Altern. Die Tatsache, dass Medikamente wie Metformin, Felodipin, Guanabenz und Rapamycin — die alle bereits beim Menschen zur Behandlung anderer Erkrankungen eingesetzt werden — vielversprechend als Interventionen gegen das Altern sind, bedeutet, dass der Zeitrahmen für die Bereitstellung von Behandlungen für Patienten erheblich kürzer sein könnte als bei völlig neuen Arzneimitteln.
• Geschlechtsunterschiede sind in der Alternsforschung von Bedeutung. Die Erkenntnis, dass die Reduktion von C/EBPβ-LIP die Lebensdauer weiblicher, nicht aber männlicher Mäuse verlängerte, unterstreicht die Wichtigkeit, beide Geschlechter zu untersuchen und geschlechtsspezifische Behandlungsansätze zu entwickeln.
• Die Verjüngung von Stammzellen könnte die Organfunktion wiederherstellen. Die Erkenntnisse über Sirtuine in blutbildenden Stammzellen, WISP1 in Muskelstammzellen, den Notum-Inhibitor ABC99 in intestinalen Stammzellen und die Aktivierung alter neuronaler Stammzellen deuten darauf hin, dass zukünftige Therapien die körpereigenen Reparaturmechanismen stärken könnten.
• Imitatorien der Kalorienrestriktion sind in Sicht. Verbindungen, die die Effekte der Kalorienrestriktion imitieren (wie die LIP-Expressions-Inhibitoren), könnten die gesundheitlichen Vorteile des Fastens bieten, ohne dass eine tatsächliche diätetische Einschränkung erforderlich wäre.
• Künstliche Intelligenz beschleunigt die Entdeckung. Die Fähigkeit, in 21 Tagen wirksame Arzneimittelkandidaten zu generieren, bedeutet, dass Behandlungen für altersbedingte Erkrankungen viel schneller und zu geringeren Kosten entwickelt werden könnten als bei der traditionellen Arzneimittelforschung, die typischerweise 10–15 Jahre dauert.

Einschränkungen der Studie: Was diese Forschung nicht beweisen konnte

Obwohl die auf der ARDD 2019 vorgestellten Ergebnisse aufregend sind, ist es wichtig, ihre Einschränkungen zu verstehen:

• Tierstudien lassen sich möglicherweise nicht direkt auf den Menschen übertragen. Viele Erkenntnisse wurden an Mäusen, Würmern (C. elegans) und Fliegen demonstriert. Obwohl diese Modellorganismen für die Alternsforschung unverzichtbar sind, sagen Ergebnisse aus Tierversuchen nicht immer das Ergebnis beim Menschen voraus.
• Human-Klinische Studien fehlen noch. Wie mehrere Sprecher betonten, stehen derzeit keine zuverlässigen Biomarker des Alterns zur Verfügung, und klinische Studien für Geroprotektiva (Arzneimittel, die vor dem Altern schützen) sind weiterhin weitgehend abwesend. Die TAME-Studie mit Metformin soll diese Lücke schließen, war jedoch noch nicht abgeschlossen.
• Unterscheidung zwischen Gesundheitsspanne und Lebensspanne. Viele Interventionen verlängern die Lebensdauer bei Tieren, aber ob sie die Gesundheitsspanne (Jahre eines gesunden, krankheitsfreien Lebens) beim Menschen tatsächlich verbessern, bleibt oft unbekannt.
• Geschlechtsspezifische Effekte. Die Beobachtung, dass einige Interventionen männliche und weibliche Mäuse unterschiedlich beeinflussen, zeigt, dass Erkenntnisse aus einem Geschlecht nicht unbedingt vollständig auf das andere übertragbar sind.
• Dies ist ein Konferenzbericht, keine peer-reviewte klinische Studie. Die Informationen stellen Vorträge und Diskussionen auf einer wissenschaftlichen Konferenz dar. Einige beschriebene Studien befinden sich in frühen Phasen, und viele wurden noch nicht vollständig veröffentlicht oder von unabhängigen Forschungsgruppen repliziert.

Praktische Empfehlungen für gesundes Altern

Während wir auf die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln gegen das Altern warten, untermauern die auf dieser Konferenz vorgestellten Forschungsergebnisse mehrere evidenzbasierte Praktiken, die Patienten heute in Betracht ziehen können:

1. Erwägen Sie eine ausgewogene, nährstoffdichte Ernährung. Die Forschung zur Kalorienrestriktion und ihren Imitatorien (α-Ketoglutarat, Hemmung von C/EBPβ-LIP) deutet darauf hin, dass Art und Menge unserer Nahrung die Alterungsprozesse erheblich beeinflussen. Konsultieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie größere Ernährungsumstellungen vornehmen.
2. Regelmäßige körperliche Aktivität. Die Erkenntnis, dass Muskelzellen von älteren Menschen, die einer kurzen Kalorienrestriktion und Bewegung unterzogen wurden, kleinere Nukleoli aufwiesen (die mit Langlebigkeit assoziiert sind), deutet darauf hin, dass Lebensstilinterventionen messbare Effekte auf zellulärer Ebene haben können.
3. Bleiben Sie über klinische Studien informiert. Studien wie TAME (Metformin), das Dog Aging Project (Rapamycin) und andere rekrutieren aktiv oder analysieren Ergebnisse. Patienten möchten möglicherweise mit ihren Ärzten die Teilnahme an alternsforschungsbezogenen klinischen Studien besprechen.
4. Selbstmedizieren Sie nicht mit rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Arzneimitteln zu Anti-Aging-Zwecken. Viele auf dieser Konferenz besprochenen Arzneimittel (z. B. Metformin, Rapamycin, Felodipin) sind verschreibungspflichtige Medikamente mit möglichen Nebenwirkungen. Die langfristige Anwendung zur Vorbeugung des Alterns ist von den Zulassungsbehörden noch nicht genehmigt und sollte nur im Rahmen klinischer Forschung erfolgen.
5. Seien Sie skeptisch gegenüber nicht bewiesenen Nahrungsergänzungsmitteln. Trotz des Versprechens von Antioxidantien, das erstmals in den 1950er Jahren geäußert wurde, wurde kein Anti-Aging-Nahrungsergänzungsmittel rigoros als lebensverlängernd für die menschliche Gesundheitsspanne nachgewiesen. Konzentrieren Sie sich auf Lebensstilinterventionen mit solider Evidenz: gesunde Ernährung, Bewegung, Schlaf und Stressmanagement.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die TAME-Studie und was testet sie?

Die auf der Konferenz vorgestellte TAME-Studie testet Metformin – ein Diabetes-Medikament – als möglichen Ansatz zur Beeinflussung des Alterungsprozesses. Sie könnte den Nachweis erbringen, dass die gezielte Beeinflussung des Alterns selbst klinische Studien für gesundes Altern ermöglichen kann. Zum Zeitpunkt der Konferenz war diese Studie noch nicht abgeschlossen.

Was ist das Dog Aging Project und warum werden Hunde für die Alternsforschung eingesetzt?

Das Dog Aging Project untersucht, wie Gene und Umwelt die Lebensspanne und Gesundheitsspanne bei Haushunden beeinflussen. Hunde altern schneller als Menschen, weisen eine hohe genetische Vielfalt auf und teilen die Lebensumwelt der Menschen, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse erhöht. Eine erste Studie mit Rapamycin bei Hunden zeigte keine Nebenwirkungen und verbesserte die Herzfunktion.

Was bedeutet es, bestehende Medikamente wie Felodipin oder Metformin für das Altern umzudeuten (Drug Repurposing)?

Drug Repurposing bedeutet, neue Anwendungsgebiete für Arzneimittel zu finden, die bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind. Zum Beispiel zeigte Felodipin, ein Blutdrucksenker, neuroprotektive Effekte in einem Mausmodell der Parkinson-Krankheit. Das Drug Repurposing bietet niedrigere Kosten und kürzere Entwicklungszeiten im Vergleich zur Entwicklung völlig neuer Medikamente.

Kann künstliche Intelligenz wirklich neue Medikamente schneller entwickeln?

Forscher haben gezeigt, dass ein wirksamer Inhibitor eines als DDR1 bezeichneten Ziels in nur 21 Tagen mittels KI-gestützter generativer Chemie entwickelt wurde. Dies deutet darauf hin, dass Arzneimittelkandidaten für altersbedingte Erkrankungen viel schneller und zu geringeren Kosten entwickelt werden könnten als bei der traditionellen Arzneimittelforschung, die typischerweise Jahre dauert.

Was sind die Einschränkungen der auf dieser Konferenz vorgestellten Erkenntnisse zur Alternsforschung?

Viele Erkenntnisse stammen von Mäusen, Würmern oder Fliegen und lassen sich möglicherweise nicht direkt auf den Menschen übertragen. Klinische Studien am Menschen für Medikamente gegen das Altern fehlen noch, und verlässliche Biomarker des Alterns sind derzeit nicht verfügbar. Der vorliegende Bericht ist eine Zusammenfassung der Konferenz und keine peer-reviewte klinische Studie.

Sollte ich jetzt bereits Medikamente einnehmen, um das Altern zu verlangsamen?

Nein. Der Artikel rät von der Selbstmedikation mit verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Arzneimitteln zu Anti-Aging-Zwecken ab. Medikamente wie Metformin oder Rapamycin können Nebenwirkungen haben, und die langfristige Anwendung zur Vorbeugung des Alterns ist von den Zulassungsbehörden noch nicht genehmigt. Lebensstilmaßnahmen wie eine gesunde Ernährung und Bewegung sind wissenschaftlich gut belegt.

Welche Empfehlungen zum Lebensstil werden durch diese Forschung unterstützt?

Die Forschung untermauert den Verzehr einer ausgewogenen, nährstoffdichten Ernährung, da Kalorienrestriktion und Verbindungen, die ihre Wirkung nachahmen, das Altern beeinflussen. Regelmäßige körperliche Aktivität wird unterstützt, da ältere Menschen, die eine kurzfristige Kalorienrestriktion und Bewegung praktizierten, zelluläre Veränderungen aufwiesen, die mit Langlebigkeit in Verbindung stehen. Konsultieren Sie vor größeren Ernährungsumstellungen immer Ihren Arzt.

Ich bin in den 60ern und habe gehört, dass Metformin und Rapamycin das Altern verlangsamen könnten. Sollte ich eine zweite Meinung einholen, bevor ich meinen Arzt bitte, eines davon zum Anti-Aging zu verschreiben?

Kein Medikament ist speziell zur Verlangsamung des Alterns beim Menschen zugelassen. Medikamente wie Metformin und Rapamycin verlängern die Lebensspanne bei Tieren, aber klinische Studien am Menschen für diese Anti-Aging-Anwendungen fehlen noch; die TAME-Studie, die Metformin testet, war zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch nicht abgeschlossen. Zuverlässige Biomarker des Alterns sind nicht verfügbar, und Ergebnisse aus Tierversuchen sagen menschliche Ergebnisse nicht immer voraus. Patienten sollten sich nicht selbst mit verschreibungspflichtigen Medikamenten zu Anti-Aging-Zwecken behandeln. Eine zweite Meinung kann klären, ob ein experimenteller Eingriff angemessen ist oder ob die Teilnahme an einer klinischen Studie der sicherere Weg ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf der folgenden peer-reviewten Forschungspublication:

Original Title: Latest advances in aging research and drug discovery

Authors: Daniela Bakula, Andrea Ablasser, Adriano Aguzzi, Adam Antebi, Nir Barzilai, Martin-Immanuel Bittner, Martin Borch Jensen, Cornelis F. Calkhoven, Danica Chen, Aubrey D.N.J. de Grey, Jerome N. Feige, Anastasia Georgievskaya, Vadim N. Gladyshev, Tyler Golato, Andrei V. Gudkov, Thorsten Hoppe, Matt Kaeberlein, Pekka Katajisto, Brian K. Kennedy, Unmesh Lal, Ana Martin-Villalba, Alexey A. Moskalev, Ivan Ozerov, Michael A. Petr, Reason, David C. Rubinsztein, Alexander Tyshkovskiy, Quentin Vanhaelen, Alex Zhavoronkov, Morten Scheibye-Knudsen

Publication: AGING (Aging-US), Volume 11, Issue 22, pages 9971–9976 (November 21, 2019)

Article Type: Meeting Report (6th Annual Aging Research and Drug Discovery Conference, Basel, Switzerland, September 10–12, 2019)

DOI/Publisher: www.aging-us.com

Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation, die unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0) verbreitet wird, welche uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.

Hinweis: Dieser für Patienten verständliche Artikel wurde erstellt, um den ursprünglichen wissenschaftlichen Konferenzbericht in eine zugängliche Sprache für die allgemeine Öffentlichkeit zu übersetzen. Er stellt keine medizinische Beratung dar. Wenden Sie sich bei gesundheitlichen Fragen oder vor Änderungen an Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln oder Lebensgewohnheiten immer an einen qualifizierten Gesundheitsfachmann.