Décrypter les secrets du vieillissement : les avancées de la recherche sur le vieillissement et la découverte de médicaments expliquées aux patients

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante : le défi mondial d'une population vieillissante
• Du laboratoire au chevet du patient : les défis du développement de traitements contre le vieillissement
• Voies cellulaires de la régulation de la longévité : comment nos cellules vieillissent
• Rajeunissement des cellules souches âgées : réparer les éléments constitutifs du corps
• Découverte de médicaments dans la recherche sur le vieillissement : nouvelles stratégies, anciens médicaments et intelligence artificielle
• Ce que ces résultats signifient pour les patients
• Limites de l'étude : ce que cette recherche n'a pas pu prouver
• Recommandations pratiques pour un vieillissement en bonne santé
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La metformine, le félodipine, la rapamycine et la guanabenz sont des médicaments approuvés qui font l'objet d'études pour un détournement d'usage en tant qu'interventions contre le vieillissement.
• La recherche sur le rajeunissement des cellules souches cible les cellules souches sanguines, musculaires, intestinales et cérébrales afin de restaurer la capacité de réparation du corps.
• Les différences sexuelles comptent : la réduction de C/EBPβ-LIP a prolongé la durée de vie chez les souris femelles mais pas chez les souris mâles.
• L'intelligence artificielle a généré un candidat médicament ciblant la fibrose en seulement 21 jours, accélérant ainsi la découverte.
• Il n'existe pas encore de biomarqueurs fiables du vieillissement, et les essais cliniques humains sur les géroprotecteurs font toujours défaut.

Pourquoi cette recherche est importante : le défi mondial d'une population vieillissante

Notre monde vieillit rapidement. Une population de plus en plus âgée pose un défi majeur aux sociétés du monde entier. À mesure que les gens vivent plus longtemps, le fardeau des maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, le diabète, la démence, le cancer et la fragilité, continue de croître. Pour traiter efficacement ces affections, les chercheurs doivent mieux comprendre les changements moléculaires, cellulaires, tissulaires, physiologiques, psychologiques et même sociologiques qui se produisent au cours du vieillissement.

Le domaine de la recherche sur le vieillissement s'étend à un rythme extraordinaire, avec des avancées majeures dans de nombreux domaines scientifiques auparavant déconnectés. Reconnaissant ce potentiel, plusieurs grandes entreprises pharmaceutiques, de biotechnologie et de consommation ont fait de la recherche sur le vieillissement une priorité. Elles développent une expertise interne, intègrent la recherche sur le vieillissement dans leurs modèles commerciaux traditionnels et explorent de nouvelles stratégies pour commercialiser des traitements.

Pour accélérer ces efforts, le Center for Healthy Aging de l'Université de Copenhague et l'entreprise d'intelligence artificielle Insilico Medicine ont créé une communauté de Leaders d'Opinion Clés et lancé une série de conférences annuelles intitulée « Aging Research and Drug Discovery (ARDD) ». La 6e réunion annuelle s'est tenue à Bâle, en Suisse — capitale de l'industrie pharmaceutique — dans le cadre de la Basel Life Science Week. Elle a été co-organisée par Morten Scheibye-Knudsen de l'Université de Copenhague et Alex Zhavoronkov d'Insilico Medicine.

Cette réunion a exploré les derniers mécanismes du vieillissement et de nouvelles interventions pour les maladies associées à l'âge. La 7e exposition annuelle ARDD était déjà prévue du 2 au 4 septembre 2020 à Bâle, démontrant l'élan rapide de ce domaine.

Du laboratoire au chevet du patient : les défis du développement de traitements contre le vieillissement

Bien que d'importants progrès aient été réalisés dans la compréhension du fonctionnement biologique du vieillissement, des interventions médicamenteuses efficaces font encore défaut pour la plupart des affections liées à l'âge. Le Dr Nir Barzilai de l'Albert Einstein College of Medicine à New York a souligné un problème fondamental : l'approche traditionnelle de la médecine est « une maladie, un médicament ». Cibler le processus de vieillissement lui-même remet en question ce modèle et nécessite un changement complet de perspective.

L'étude TAME : tester la metformine pour cibler le vieillissement

L'un des développements les plus commentés lors de la conférence était l'étude « Targeting Aging with Metformin » (TAME), dirigée par le Dr Barzilai. Cette étude historique pourrait représenter une preuve de concept ouvrant la voie à des essais cliniques menant à un vieillissement en bonne santé. La metformine est un médicament déjà largement utilisé pour traiter le diabète de type 2, et elle possède un parcours remarquable dans la recherche sur le vieillissement :

• Il a été rapporté que la metformine prolonge la durée de vie dans des études animales
• Une étude clinique rétrospective sur les traitements du diabète de type 2 a lié l'utilisation de la metformine à la longévité
• Un essai clinique humain récemment publié a souligné ses effets généralisés, révélant des changements d'expression génique dans des voies métaboliques et non métaboliques liées au vieillissement

Le Dr Barzilai a insisté sur le fait que l'attention politique doit être renforcée en mettant en lumière les avantages cliniques et économiques des interventions contre le vieillissement. Cependant, il a noté qu'aucune partie ne couvrira les coûts d'intervention sans une indication — et pour cela, des biomarqueurs simples et fiables (indicateurs biologiques du vieillissement) font encore défaut. C'est un manque critique qui doit être comblé.

Autres médicaments prometteurs et interventions liées au mode de vie

Le Dr Brian Kennedy de l'Université nationale de Singapour a résumé les interventions connues sur le mode de vie et les petites molécules qui ont été démontrées comme prolongeant la durée de vie. Son groupe de recherche a récemment fait une découverte passionnante : l'α-cétoglutarate (également connu sous le nom d'alpha-ketoglutarate), une molécule intermédiaire du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) — un élément clé de la production d'énergie cellulaire — augmente la durée de vie des souris.

De manière frappante, l'effet de l'α-cétoglutarate a été encore plus profond sur l'espérance de vie en bonne santé (la période de vie exempte de maladie) que sur la durée de vie chez les souris ayant reçu le régime à partir de l'âge de 18 mois (environ l'âge moyen chez les souris). Une meilleure espérance de vie en bonne santé a été indiquée par une diminution des niveaux de facteurs inflammatoires dans le sang, ainsi qu'une diminution de l'indice de fragilité — une mesure de la vulnérabilité physique globale.

Cependant, un mystère crucial subsiste : il n'est pas toujours clair si ces interventions contre le vieillissement améliorent réellement l'espérance de vie en bonne santé chez les humains. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour combler cet écart.

Le Dog Aging Project : un pont entre les souris et les humains

Comment donc combler l'écart entre la recherche sur les animaux de laboratoire — qui s'est traditionnellement arrêtée aux études sur les souris — et les essais cliniques humains ? Le Dr Matt Kaeberlein de l'Université de Washington à Seattle et ses collègues ont initié il y a plusieurs années un projet innovant : le Dog Aging Project.

Les animaux de compagnie comme les chiens offrent un avantage unique en tant qu'organismes modèles parce qu'ils :

• Vieillissent plus rapidement que les humains, permettant aux chercheurs d'observer les processus de vieillissement plus rapidement
• Possèdent une grande diversité génétique, reflétant la diversité observée dans les populations humaines
• Partagent un environnement commun avec les humains, rendant les résultats plus applicables aux conditions réelles

Le projet de vieillissement canin vise à étudier comment les facteurs génétiques et environnementaux influencent la durée de vie et l'espérance de vie en bonne santé des chiens domestiques. Cela est réalisé grâce à des enquêtes, au séquençage de l'ADN, à des tests de biochimie sanguine et à une collecte extensive de données « omiques » (l'étude des gènes, des protéines et d'autres molécules biologiques). Le projet offre également une opportunité de tester des interventions contre le vieillissement — la première étant la rapamycine, un médicament qui inhibe la voie du Target of Rapamycin chez les mammifères (mTOR), un régulateur maître de la croissance et du vieillissement.

Il est à noter que la phase 1 complétée de l'essai d'intervention par la rapamycine chez le chien a révélé aucun effet secondaire et une amélioration de la fonction cardiaque (cœur) chez les chiens traités. Il s'agit d'un résultat encourageant qui soutient la faisabilité du test de médicaments anti-vieillissement chez des animaux plus grands et à longue durée de vie.

L'approche SENS : Se concentrer sur l'espérance de vie en bonne santé, pas seulement sur la durée de vie

Le Dr Aubrey de Grey de la SENS Research Foundation à Mountain View, en Californie, a souligné un message important : placer l'accent sur l'espérance de vie en bonne santé plutôt que sur la durée de vie aidera à contrecarrer les préoccupations sociétales concernant les recherches sur la longévité. Il a également discuté de la manière dont les maladies liées à l'âge — qui deviennent plus prévalentes à mesure que nous vieillissons — devraient être traitées et explorées différemment des maladies transmissibles (infectieuses).

Il a présenté le concept de « maintenance » de la SENS Research Foundation : cibler les mécanismes qui atténuent les dommages cellulaires qui s'accumulent au cours du vieillissement. Il est à noter que les traitements pour les maladies liées à l'âge, développés par des spin-offs de la SENS Research Foundation, visent à améliorer l'espérance de vie en bonne santé des personnes âgées, la longévité accrue étant considérée comme un effet secondaire positif plutôt que l'objectif principal.

Voies cellulaires de régulation de la durée de vie : Comment nos cellules vieillissent

Le vieillissement implique un déclin fonctionnel de multiples voies cellulaires nécessaires au maintien de l'homéostasie cellulaire — l'équilibre délicat qui maintient nos cellules en bonne santé. Il y a plusieurs années, les scientifiques ont classifié neuf caractéristiques du vieillissement : les processus biologiques clés qui changent à mesure que nous vieillissons. Cependant, la manière exacte dont ces mécanismes cellulaires sont régulés et interconnectés reste mal comprise. La conférence a présenté plusieurs chercheurs apportant des éclaircissements sur ces questions.

Le nucléole : Un hub de stress cellulaire dans le vieillissement

Le Dr Adam Antebi de l'Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement à Cologne, en Allemagne, a fourni des aperçus fascinants sur la manière dont le nucléole — une structure à l'intérieur du noyau cellulaire où les ribosomes (la machinerie de fabrication des protéines) sont assemblés — fonctionne comme un hub de signalisation du stress cellulaire pendant le vieillissement.

Des travaux récents de son groupe ont révélé une corrélation entre la réduction de la taille du nucléole, la diminution de l'expression d'une protéine appelée fibrillarine nucléolaire et l'extension de la durée de vie chez le ver rond microscopique C. elegans. À l'appui de ces observations :

• Une souche mutante appelée ncl-1 avec des nucléoles agrandis avait une durée de vie réduite dans divers modèles génétiques de longévité
• Inversement, la réduction de l'expression de la fibrillarine nucléolaire (ce qui réduit son activité) a diminué la taille du nucléole et prolongé la durée de vie

Avec la réduction de la taille du nucléole, les génotypes de C. elegans à longue durée de vie ont montré une diminution de la biogenèse des ribosomes (la production de ribosomes). De manière intrigante, la même corrélation entre la taille du nucléole et la durée de vie a également été observée chez les mouches du vinaigre (Drosophila), chez les souris, et dans des cellules musculaires isolées de personnes âgées ayant subi une période courte de restriction calorique combinée à de l'exercice.

Encore plus remarquablement, le nucléole semble jouer un rôle dans le système immunitaire. Les chercheurs ont observé une diminution de la taille du nucléole et de l'expression de la fibrillarine lors d'infections bactériennes, suggérant un lien entre le nucléole, le contrôle de la qualité des protéines (appelé protéostasie), la fonction immunitaire et le processus de vieillissement.

MicroARN mir-71 : Comment le cerveau communique avec l'intestin pour contrôler le vieillissement

Le Dr Thorsten Hoppe de l'Université de Cologne a présenté ses dernières recherches sur la manière dont les microARN (de petites molécules d'ARN qui régulent l'expression des gènes) contrôlent le contrôle de la qualité des protéines et la longévité.

Son groupe a utilisé un essai rapporteur in vivo (une technique permettant aux scientifiques de visualiser les processus biologiques chez les organismes vivants) pour identifier des défauts de dégradation des protéines chez les mutants C. elegans qui manquent du microARN mir-71. L'étude a révélé que mir-71 régule la manière dont les vers perçoivent les odeurs alimentaires. Plus précisément, elle contrôle l'expression d'une molécule appelée ARNm tir-1 dans des neurones olfactifs (odorat) spécifiques appelés neurones AWC (cellules en aile amphid C).

Lorsque cette voie est perturbée, elle entraîne une diminution du contrôle de la qualité des protéines dans l'intestin et un vieillissement prématuré chez les vers. Cette recherche a mis en évidence un axe de signalisation entre le cerveau et l'intestin en réponse à l'odeur des aliments — un mécanisme qui pourrait être très pertinent pour les troubles neurologiques associés à l'âge tels que la maladie de Parkinson, où le mauvais repliement et l'agrégation des protéines sont des caractéristiques centrales.

C/EBPβ-LIP : un potentiel mimétique de la restriction calorique

Le Dr Cornelis F. Calkhoven, de l'Institut européen de recherche sur la biologie du vieillissement à Groningen, aux Pays-Bas, a présenté ses dernières recherches sur un facteur de transcription (une protéine qui contrôle l'activité des gènes) appelé C/EBPβ-LIP, dont l'expression est régulée par la voie de détection des nutriments mTORC1.

Les recherches de son groupe ont révélé qu'une expression réduite de C/EBPβ-LIP dans un modèle murin a entraîné :

• Une diminution du déclin physique dépendant de l'âge
• Un ralentissement du vieillissement immunitaire
• Une incidence tumorale plus faible
• Une amélioration de la fonction métabolique

Il est à noter qu'une augmentation de l'espérance de vie a été observée chez les femelles mais pas chez les mâles — une différence spécifique au sexe qui met en évidence la complexité de la biologie du vieillissement.

Dans le but de traduire ces résultats en traitements, les chercheurs ont utilisé une banque de composés de médicaments approuvés par la FDA dans un essai rapporteur basé sur la luciférase (une technique utilisant des enzymes produisant de la lumière pour mesurer l'activité des gènes) afin d'identifier des médicaments qui réduisent l'expression de LIP. À long terme, l'inhibition pharmacologique de l'expression de LIP pourrait potentiellement être utilisée pour mimétiser les effets bénéfiques de la restriction calorique — sans qu'il soit nécessaire de restreindre réellement l'apport alimentaire.

Rajeunissement des cellules souches âgées : réparation des éléments constitutifs du corps

Les cellules souches sont les cellules de réparation du corps — elles possèdent la capacité remarquable de se diviser et de produire des types cellulaires spécialisés, permettant aux tissus de se régénérer et de s'entretenir. L'épuisement des cellules souches (la perte de ces cellules de réparation au fil du temps) est considéré comme une caractéristique commune du processus de vieillissement dans de multiples tissus. Par conséquent, le rajeunissement des cellules souches promet beaucoup pour le traitement des troubles liés à l'âge en renforçant la capacité de réparation naturelle de l'organisme.

Sirtuines : le point de contrôle mitochondrial dans les cellules souches sanguines

La Dre Danica Chen, de l'Université de Californie à Berkeley, a souligné le rôle des sirtuines, une famille d'enzymes déacétylases dépendantes du NAD+, en tant que joueurs clés dans le processus de vieillissement et en tant que cibles prometteuses pour le rajeunissement des cellules souches. Les sirtuines ont été initialement identifiées comme des protéines augmentant la durée de vie chez la levure. Chez les mammifères, les homologues Sirt2, Sirt3 et Sirt7 se sont révélés être sous-régulés (réduits en activité) dans les cellules souches hématopoïétiques âgées (CSH) — les cellules souches qui produisent toutes les cellules sanguines.

La Dre Chen et son équipe ont mis au jour un point de contrôle métabolique mitochondrial gardé par les sirtuines qui assure la santé mitochondriale dans les CSH. Ce point de contrôle devient dysrégulé dans les CSH des souris âgées, entraînant une perte du maintien des CSH due à l'activation de l'inflammasome NLRP3 (un complexe protéique inflammatoire). De manière frappante, le ciblage de la voie de signalisation Sirtuines-NLRP3 a amélioré la fonction et la capacité de réparation des CSH âgées — une étape significative vers l'utilisation du rajeunissement des cellules souches comme thérapie.

Cellules souches neuronales : réveiller le cerveau endormi

La Dre Ana Martin-Villalba, du Centre allemand de recherche sur le cancer à Heidelberg, en Allemagne, a présenté au public l'univers de la régénération des cellules souches neuronales. Avec l'âge, le nombre de cellules souches neuronales (CSN) dans la zone sous-ventriculaire du cerveau diminue. Récemment, le groupe de la Dre Martin-Villalba a révélé qu'une diminution rapide de toutes les sous-populations de CSN se produit chez les souris jeunes passant à l'âge adulte moyen ; cependant, chez les souris âgées, ce déclin s'est ralenti.

Plus important encore, la population restante de cellules souches neuronales est maintenue dans un état résistant et quiescent (endormi) par des signaux inflammatoires. Pourtant, une fois que ces anciennes CSN sont activées, elles montrent une similarité fonctionnelle avec les jeunes CSN. Cette découverte met en évidence le potentiel de la réactivation des CSN dans le cerveau âgé pour contrer le déclin neurologique lié à l'âge.

Cellules souches musculaires et le secret de WISP1

Le Dr Jerome Feige, de Nestlé Research à Lausanne, en Suisse, a discuté des stratégies visant à améliorer la capacité de réparation des cellules souches musculaires âgées. La perte de masse et de fonction musculaire peut commencer dès le stade du jeune adulte et peut conduire à une condition appelée sarcopénie — la perte de masse et de force musculaire liée à l'âge qui contribue considérablement à la diminution de la qualité de vie des personnes âgées.

L'intégrité des cellules souches musculaires est influencée non seulement par des mécanismes internes (intrinsèques), mais aussi par le microenvironnement diversifié qui les entoure, y compris des cellules appelées cellules progénitrices fibro-adipogéniques (FAP). Des travaux récents menés par son groupe ont révélé que la ciblage de la « niche » des cellules souches musculaires (leur environnement de soutien) constitue une stratégie d'intervention prometteuse. Plus précisément, le profilage du transcriptome (l'analyse de l'expression de tous les gènes) a identifié une protéine appelée WISP1 — une matricellulaire sécrétée par les FAP — comme un facteur important pour maintenir l'intégrité des cellules souches musculaires. L'expression de WISP1 diminue avec l'âge, et la restauration de son expression contrecarre la perte de capacité de régénération musculaire.

Cellules souches intestinales : l'inhibiteur Notum ABC99

Le Dr Pekka Katajisto, de l'Institut de biotechnologie de l'Université d'Helsinki en Finlande et de l'Institut Karolinska, a abordé la question du ciblage de la niche des cellules souches pour rajeunir les cellules souches intestinales (CSI). Ces cellules sont soutenues par les cellules de Paneth, des cellules épithéliales spécialisées situées dans la niche des cellules souches de l'intestin.

Des recherches ont montré que la restriction calorique inhibe la signalisation mTORC1 dans les cellules de Paneth, ce qui favorise à son tour la fonction des CSI par un mécanisme paracrine (communication cellule à cellule), améliorant ainsi la capacité régénérative de l'épithélium intestinal après irradiation chez la souris.

Au cours du vieillissement, la fonctionnalité des CSI et des cellules de Paneth diminue chez l'homme et chez la souris. Les recherches du Dr Katajisto ont révélé que cette perte de fonction est en partie causée par une augmentation d'une protéine appelée Notum, qui est sécrétée par les cellules de Paneth. Notum est une désacylase qui inactive les ligands Wnt — des molécules de signalisation essentielles au maintien et à la fonction des CSI.

De manière frappante, un inhibiteur de Notum appelé ABC99 a augmenté la signalisation Wnt dans les CSI et a restauré la fonctionnalité des CSI âgées in vivo (dans des organismes vivants). Cela représente une stratégie pharmacologique concrète pour rajeunir la muqueuse intestinale vieillissante.

Découverte de médicaments dans la recherche sur le vieillissement : nouvelles stratégies, anciens médicaments et intelligence artificielle

La conférence a également abordé la question pratique de l'identification des interventions contre le vieillissement. Deux stratégies principales ont été discutées : la découverte de novo de médicaments (création de médicaments entièrement nouveaux) et le repositionnement de médicaments existants (trouver de nouvelles utilisations pour des médicaments déjà approuvés pour d'autres affections). En particulier, le repositionnement de médicaments approuvés par la FDA offre de nombreux avantages, notamment des coûts plus faibles et un calendrier de développement du médicament plus court.

Brève histoire de la géroprotection

Le Dr Alexey Moskalev, de l'Institut de physique et de technologie de Moscou, a abordé la question de savoir si la découverte de médicaments contre le vieillissement devient une réalité. Le concept de géroprotection (protection contre le vieillissement) n'est pas récent — il a suscité l'attention dès les années 1950, lorsque Denham Harman a proposé la théorie des radicaux libres du vieillissement et le potentiel des antioxydants pour ralentir le vieillissement. Depuis lors, plus de 250 composés ont été démontrés comme augmentant l'espérance de vie chez les organismes modèles du vieillissement en ciblant des processus cellulaires tels que l'autophagie (auto-nettoyage cellulaire), la sénescence cellulaire (l'état où les cellules cessent de se diviser) et la réparation de l'ADN.

Le vieillissement étant un processus multifacette, des études récentes indiquent que l'utilisation combinée de médicaments favorisant un vieillissement en bonne santé pourrait augmenter les bénéfices par rapport aux interventions uniques. Cependant, les essais cliniques pour les géroprotecteurs font toujours défaut en raison du manque de biomarqueurs fiables et d'une classification bénéfique des médicaments — le même défi soulevé par le Dr Barzilai.

Nouvelles perspectives sur mTOR et la détection de la leucine

Le Dr David Rubinsztein, de l'Institut de recherche médicale de Cambridge à l'Université de Cambridge au Royaume-Uni, a discuté du senseur de nutriments mTOR — l'une des premières cibles contre le vieillissement et la mieux étudiée. Cependant, son mécanisme de régulation n'est pas encore entièrement compris. L'étude de la manière dont mTOR est régulé pourrait aider à identifier de nouvelles interventions à l'avenir.

Des travaux récents du groupe du Dr Rubinsztein ont mis en évidence un mécanisme de régulation spécifique : comment l'acide aminé leucine exerce un contrôle sur la signalisation mTOR. Fait intéressant, dans la plupart des types cellulaires étudiés, cette voie de signalisation était pilotée par le métabolite de la leucine, l'acétyl-coenzyme A (une molécule centrale du métabolisme), et était indépendante de tout récepteur à la leucine identifié à ce jour. Cependant, la détection de la leucine semble être médiée par des senseurs de leucine dans certains types cellulaires, comme les cellules HEK293, suggérant que différents types cellulaires peuvent détecter la leucine par des mécanismes différents.

Félodipine : un médicament contre la tension artérielle au potentiel neuroprotecteur

Le Dr Rubinsztein a également souligné le potentiel du repositionnement de médicaments pour identifier des inducteurs de l'autophagie dans les maladies cérébrales. Un criblage de bloqueurs des canaux calciques de type L approuvés par la FDA (une classe de médicaments utilisée pour l'hypertension artérielle) a identifié la félodipine comme un puissant inducteur de l'autophagie. La félodipine a montré des effets neuroprotecteurs dans un modèle murin de la maladie de Parkinson à des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les personnes prenant ce médicament pour l'hypertension artérielle.

Inhibition sélective des phosphatases : amélioration du contrôle qualité des protéines

Le Dr Anne Bertolotti, du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge au Royaume-Uni, a discuté de ses recherches sur l'inhibition sélective des phosphatases — des enzymes qui retirent des groupes phosphate d'autres protéines — afin d'améliorer le système de contrôle qualité des protéines dans les maladies neurodégénératives.

Son groupe a identifié que le médicament guanabenz inhibe sélectivement une phosphatase de protéines appelée PPP1R15A. Cette inhibition empêche la déphosphorylation d'une molécule clé appelée eIF2alpha. L'activation prolongée de l'eIF2alpha réduit le stress du RE (stress du réticulum endoplasmique) causé par des protéines mal repliées, en régulant le taux de traduction des protéines et la disponibilité des chaperons.

Sur la base des effets prometteurs du guanabenz, son dérivé Sephin1 s'est révélé capable d'empêcher les changements moléculaires et physiologiques dans des modèles de maladie de Charcot-Marie-Tooth 1B (un trouble nerveux héréditaire) et de sclérose latérale amyotrophique (SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig). Pour étendre cette approche, le groupe du Dr Bertolotti a développé une plateforme pour cribler d'autres inhibiteurs de phosphatases. À titre de preuve de concept, Raphin1 a été identifié comme un nouvel inhibiteur de PPP1R15B qui atténue le déclin neurologique dans un modèle murin de la maladie de Huntington.

La voie cGAS-STING : une cible pour l'inflammation

Le Dr Andrea Ablasser, de l'Institut de santé mondiale de l'École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), a exposé le potentiel du ciblage de la voie de détection de l'ADN cytosolique appelée cGAS-STING dans les maladies humaines. La voie cGAS-STING déclenche la réponse inflammatoire lorsque de l'ADN est détecté en dehors du noyau (dans le cytosol), ce qui en fait une cible prometteuse pour les maladies inflammatoires.

Son équipe a identifié les composés C-176, C-178 et leurs dérivés comme des inhibiteurs de petite molécule de STING. Un traitement de trois mois par le C-176 dans un modèle murin de maladie inflammante a fortement réduit les paramètres inflammatoires. Il est à noter que le ciblage de la voie cGAS-STING pourrait également être pertinent pour les maladies liées à la sénescence cellulaire, car il a été récemment démontré que cette voie régule crucialement la sénescence cellulaire.

Dommages à l'ADN et réparation de l'ADN : une clé pour la longévité ?

Le Dr Morten Scheibye-Knudsen, du Centre for Healthy Aging de Copenhague, a souligné la diversité des caractéristiques du vieillissement, cohérente avec la complexité du processus de vieillissement. Il a présenté des preuves du rôle central des dommages à l'ADN dans le vieillissement :

• La perte de réparation de l'ADN entraîne des syndromes de vieillissement prématuré
• De nouvelles données suggèrent que la stimulation de la réparation de l'AD pourrait prolonger significativement la durée de vie des organismes modèles

Il est important de noter qu'en collaboration avec Insilico Medicine, son équipe a découvert un grand nombre de petites molécules capables de stimuler la réparation de l'AD — un autre exemple de la manière dont l'intelligence artificielle accélère la découverte d'interventions potentielles contre le vieillissement.

Rétrotransposons LINE1 : des gènes sauteurs comme moteurs du vieillissement

Le Dr Andrei Gudkov, du Roswell Park Comprehensive Cancer Center et de sa société biotech dérivée Genome Protection, Inc. (GPI) à Buffalo, dans l'État de New York, a exposé ses travaux en cours sur le stress génotoxique (dommages au matériel génétique) comme moteur de la sénescence cellulaire et du vieillissement.

Une étude récente a indiqué que la réactivation des éléments rétrotransposables (parfois appelés « gènes sauteurs » — des fragments d'ADN capables de se déplacer dans le génome) pourrait être une source de dommages à l'ADN lors du vieillissement. L'inhibition de la transcriptase inverse codée par LINE1 (une enzyme dont ces éléments ont besoin pour se copier eux-mêmes) a considérablement réduit l'inflammation systémique liée à l'âge et l'accumulation de marqueurs de dommages à l'ADN. Cette approche pourrait offrir une cible pour des interventions anti-âge et anticancéreuses.

Le Dr Gudkov a également brièvement abordé le défi de l'évaluation de l'état de santé d'organismes tels que les souris. Pour simplifier cela, son équipe a développé l'indice de fragilité physiologique — une méthode non invasive pour déterminer l'âge biologique des souris, similaire aux évaluations de fragilité utilisées en gériatrie humaine.

Maladies à prions : leçons tirées de la neurodégénérescence

Le Dr Adriano Aguzzi, de l'Institut de neuropathologie de l'Université de Zurich, a exposé les derniers développements dans la recherche sur les maladies à prions. Les maladies à prions constituent un groupe de maladies neurodégénératives causées par le mauvais repliement et l'agrégation d'une protéine normale appelée protéine prion (PrPC). Le Dr Aguzzi a partagé des résultats récents concernant le mécanisme pathogène de la maladie et les interventions possibles. Il est à noter que les maladies à prions partagent certaines caractéristiques cliniques et moléculaires avec les maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la maladie d'Alzheimer, ce qui signifie que les connaissances issues de la recherche sur les prions peuvent éclairer le domaine plus large de la neurodégénérescence.

Intelligence artificielle : le nouvel accélérateur de la découverte de médicaments

L'intelligence artificielle, en particulier les techniques d'apprentissage profond telles que l'apprentissage génératif et par renforcement, mène de nombreux efforts de découverte de médicaments. Le Dr Quentin Vanhaelen, d'Insilico Medicine, a présenté des travaux récents démontrant comment l'IA pour la chimie générative peut accélérer la découverte de médicaments.

À titre d'exemple, son équipe a démontré que des médicaments efficaces peuvent être développés en seulement 21 jours pour une nouvelle cible. Plus précisément, un inhibiteur efficace du récepteur 1 à domaine de discoidine (DDR1), une kinase cible impliquée dans la fibrose (cicatisation tissulaire), a été généré dans ce délai remarquablement court.

Il est clair que la découverte pilotée par l'IA a désormais atteint un niveau où la conception de petites molécules peut être réalisée plus rapidement et avec une précision jamais atteinte auparavant. La technologie de chimie générative, combinée à d'autres techniques de chimie computationnelle, est appliquée au développement de modulateurs spécifiques et sélectifs pour plusieurs cibles impliquées dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge.

De plus, les chercheurs ont discuté de la manière dont l'IA peut aider à analyser les données d'expression génique. Les jeux de données d'expression génique publiquement disponibles peuvent être combinés avec des données non publiées détenues par l'utilisateur pour identifier les voies altérées et les molécules médicamenteuses possibles à partir du département d'intelligence artificielle pharmaceutique d'Insilico Medicine. Il est à noter que cet ensemble d'outils fournit des informations sur les brevets possibles et d'autres renseignements qui pourraient guider les industries dans leurs prises de décision concernant les petites molécules spécifiques à poursuivre.

Ce que ces résultats signifient pour les patients

Les travaux de recherche présentés lors de la conférence ARDD 2019 ont plusieurs implications importantes pour les patients et le grand public :

• Le repositionnement des médicaments est une voie viable vers des thérapies contre le vieillissement. Le fait que des médicaments comme la metformine, le félopidine, le guanabenz et la rapamycine — tous déjà utilisés chez l'homme pour d'autres affections — montrent des perspectives prometteuses en tant qu'interventions contre le vieillissement signifie que le délai pour apporter des traitements aux patients pourrait être considérablement réduit par rapport à celui de médicaments entièrement nouveaux.
• Les différences entre les sexes sont importantes dans la recherche sur le vieillissement. La constatation selon laquelle la réduction de C/EBPβ-LIP a prolongé la durée de vie chez les souris femelles mais pas chez les mâles souligne l'importance d'étudier les deux sexes et de développer des approches thérapeutiques spécifiques au sexe.
• La rajeunissement des cellules souches pourrait restaurer la fonction des organes. Les découvertes concernant les sirtuines dans les cellules souches hématopoïétiques, WISP1 dans les cellules souches musculaires, l'inhibiteur Notum ABC99 dans les cellules souches intestinales et l'activation des anciennes cellules souches neuronales suggèrent que les thérapies futures pourraient être en mesure de stimuler les propres systèmes de réparation du corps.
• Les mimétiques de la restriction calorique sont à l'horizon. Les composés qui imitent les effets de la restriction calorique (comme les inhibiteurs de l'expression de LIP) pourraient offrir les avantages pour la santé du jeûne sans nécessiter de restriction alimentaire réelle.
• L'intelligence artificielle accélère la découverte. La capacité à générer des candidats médicaments efficaces en 21 jours signifie que les traitements des maladies liées à l'âge pourraient être développés beaucoup plus rapidement et à moindre coût que la découverte traditionnelle de médicaments, qui prend généralement 10 à 15 ans.

Limites de l'étude : Ce que cette recherche n'a pas pu prouver

Bien que les résultats présentés lors de la conférence ARDD 2019 soient excitants, il est important d'en comprendre les limites :

• Les études sur les animaux ne se traduisent pas directement chez l'homme. De nombreux résultats ont été démontrés chez la souris, le ver (C. elegans) et la mouche. Bien que ces organismes modèles soient inestimables pour la recherche sur le vieillissement, les résultats obtenus chez les animaux ne prédisent pas toujours les résultats chez l'homme.
• Les essais cliniques humains font encore défaut. Comme l'ont souligné plusieurs intervenants, aucun biomarqueur fiable du vieillissement n'est actuellement disponible, et les essais cliniques pour les géroprotecteurs (médicaments qui protègent contre le vieillissement) sont encore largement absents. L'étude TAME avec la metformine est conçue pour combler cette lacune mais n'avait pas encore été achevée.
• Distinction entre espérance de vie en bonne santé et durée de vie. De nombreuses interventions prolongent la durée de vie chez les animaux, mais on ignore souvent si elles améliorent véritablement l'espérance de vie en bonne santé (années de vie saine et sans maladie) chez l'homme.
• Effets spécifiques au sexe. L'observation selon laquelle certaines interventions affectent différemment les souris mâles et femelles met en évidence que les résultats obtenus chez un sexe ne s'appliquent pas nécessairement entièrement à l'autre.
• Il s'agit d'un rapport de réunion, et non d'un essai clinique évalué par des pairs. Les informations présentées correspondent à des exposés et des discussions lors d'une conférence scientifique. Certaines études décrites sont à un stade précoce, et beaucoup n'ont pas encore été publiées en intégralité ni reproduites par des groupes de recherche indépendants.

Recommandations pratiques pour un vieillissement sain

En attendant le développement et l'approbation de médicaments contre le vieillissement, les recherches présentées lors de cette conférence renforcent plusieurs pratiques fondées sur des preuves que les patients peuvent envisager dès aujourd'hui :

1. Envisagez un régime alimentaire équilibré et riche en nutriments. Les recherches sur la restriction calorique et ses mimétiques (α-cétoglutarate, inhibition de C/EBPβ-LIP) suggèrent que ce que nous mangeons et en quelle quantité influence considérablement les processus de vieillissement. Consultez votre professionnel de santé avant d'apporter des changements alimentaires majeurs.
2. Pratiquez une activité physique régulière. La constatation selon laquelle les cellules musculaires de personnes âgées ayant subi une restriction calorique à court terme et de l'exercice présentaient des nucléoles plus petits (associés à la longévité) suggère que les interventions sur le mode de vie peuvent avoir des effets mesurables au niveau cellulaire.
3. Restez informé des essais cliniques. Des études comme TAME (metformine), le Dog Aging Project (rapamycine) et d'autres recrutent activement ou analysent les résultats. Les patients pourraient souhaiter discuter de leur participation à des essais cliniques liés au vieillissement avec leurs professionnels de santé.
4. Ne vous auto-médiquez pas avec des médicaments en vente libre ou sur ordonnance à des fins anti-âge. De nombreux médicaments discutés lors de cette conférence (par exemple, la metformine, la rapamycine, le félopidine) sont des médicaments sur ordonnance avec des effets secondaires potentiels. L'utilisation à long terme pour la prévention du vieillissement n'a pas encore été approuvée par les autorités réglementaires et ne doit être entreprise que dans le cadre de recherches cliniques.
5. Restez sceptique envers les compléments non prouvés. Malgré la promesse des antioxydants proposée pour la première fois dans les années 1950, aucun complément anti-âge n'a été rigoureusement prouvé comme prolongeant l'espérance de vie en bonne santé humaine. Concentrez-vous sur les interventions sur le mode de vie avec des preuves solides : alimentation saine, exercice, sommeil et gestion du stress.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'étude TAME et que teste-t-elle ?

L'étude TAME, présentée lors de la conférence, teste la metformine — un médicament contre le diabète — comme moyen possible de cibler le vieillissement. Elle pourrait fournir une preuve de concept selon laquelle le ciblage du vieillissement lui-même pourrait conduire à des essais cliniques pour un vieillissement en bonne santé. Cette étude n'était pas encore terminée au moment de la réunion.

Qu'est-ce que le Dog Aging Project et pourquoi utiliser des chiens pour la recherche sur le vieillissement ?

Le Dog Aging Project étudie comment les gènes et l'environnement affectent l'espérance de vie et l'espérance de vie en bonne santé chez les chiens domestiques. Les chiens vieillissent plus vite que les humains, présentent une grande diversité génétique et partagent les environnements humains, ce qui rend les résultats plus applicables. Un premier essai à la rapamycine chez le chien n'a montré aucun effet secondaire et a amélioré la fonction cardiaque.

Que signifie le repositionnement de médicaments existants comme la félodipine ou la metformine pour le vieillissement ?

Le repositionnement de médicaments consiste à trouver de nouvelles utilisations pour des médicaments déjà approuvés pour d'autres affections. Par exemple, la félodipine, un médicament contre la tension artérielle, a montré des effets neuroprotecteurs dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Le repositionnement offre des coûts plus faibles et des délais plus courts que la création de médicaments entièrement nouveaux.

L'intelligence artificielle peut-elle vraiment concevoir de nouveaux médicaments plus rapidement ?

Les chercheurs ont démontré qu'un inhibiteur efficace d'une cible appelée DDR1 a été généré en seulement 21 jours grâce à la chimie générative pilotée par l'IA. Cela suggère que les candidats-médicaments pour les maladies liées à l'âge pourraient être développés beaucoup plus rapidement et à moindre coût que la découverte traditionnelle de médicaments, qui prend généralement des années.

Quelles sont les limites des résultats de recherche sur le vieillissement présentés lors de cette conférence ?

De nombreux résultats proviennent de souris, de vers ou de mouches et peuvent ne pas se traduire directement chez l'homme. Les essais cliniques humains pour les médicaments contre le vieillissement font encore défaut, et des biomarqueurs fiables du vieillissement ne sont pas encore disponibles. Le rapport lui-même est un résumé de réunion, et non un essai clinique évalué par les pairs.

Dois-je prendre des médicaments maintenant pour ralentir le vieillissement ?

Non. L'article déconseille l'automédication avec des médicaments sur ordonnance ou en vente libre à des fins anti-âge. Des médicaments comme la metformine ou la rapamycine ont des effets secondaires potentiels, et leur utilisation à long terme pour la prévention du vieillissement n'est pas encore approuvée par les autorités de réglementation. Les mesures hygiéno-diététiques telles qu'une alimentation saine et l'exercice physique disposent de preuves solides.

Quelles recommandations hygiéno-diététiques sont soutenues par cette recherche ?

La recherche renforce l'idée de suivre un régime alimentaire équilibré et riche en nutriments, car la restriction calorique et les composés qui miment cet effet influencent le vieillissement. L'activité physique régulière est soutenue, car les personnes âgées ayant subi une restriction calorique à court terme et de l'exercice ont montré des changements cellulaires liés à la longévité. Consultez toujours votre professionnel de santé avant d'apporter des changements alimentaires majeurs.

J'ai la soixantaine et j'ai entendu dire que la metformine et la rapamycine pourraient ralentir le vieillissement. Devrais-je demander un deuxième avis avant de demander à mon médecin de vous en prescrire un pour l'anti-âge ?

Aucun médicament n'est approuvé spécifiquement pour ralentir le vieillissement chez l'homme. Des médicaments comme la metformine et la rapamycine prolongent la durée de vie chez les animaux, mais les essais cliniques humains pour ces utilisations anti-âge font encore défaut ; l'essai TAME testant la metformine n'était pas encore terminé. Des biomarqueurs fiables du vieillissement ne sont pas disponibles, et les résultats sur les animaux ne prédisent pas toujours les résultats chez l'homme. Les patients ne doivent pas s'automédiquer avec des médicaments sur ordonnance à des fins anti-âge. Un deuxième avis peut clarifier si une intervention expérimentale est appropriée ou si la participation à un essai clinique constitue une voie plus sûre. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Cet article à destination des patients est basé sur la publication de recherche évaluée par les pairs suivante :

Original Title: Latest advances in aging research and drug discovery

Authors: Daniela Bakula, Andrea Ablasser, Adriano Aguzzi, Adam Antebi, Nir Barzilai, Martin-Immanuel Bittner, Martin Borch Jensen, Cornelis F. Calkhoven, Danica Chen, Aubrey D.N.J. de Grey, Jerome N. Feige, Anastasia Georgievskaya, Vadim N. Gladyshev, Tyler Golato, Andrei V. Gudkov, Thorsten Hoppe, Matt Kaeberlein, Pekka Katajisto, Brian K. Kennedy, Unmesh Lal, Ana Martin-Villalba, Alexey A. Moskalev, Ivan Ozerov, Michael A. Petr, Reason, David C. Rubinsztein, Alexander Tyshkovskiy, Quentin Vanhaelen, Alex Zhavoronkov, Morten Scheibye-Knudsen

Publication: AGING (Aging-US), Volume 11, Issue 22, pages 9971–9976 (November 21, 2019)

Article Type: Meeting Report (6th Annual Aging Research and Drug Discovery Conference, Basel, Switzerland, September 10–12, 2019)

DOI/Publisher: www.aging-us.com

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Note : Cet article à destination des patients a été rédigé afin de traduire le compte rendu scientifique original en un langage accessible au grand public. Il ne constitue pas un avis médical. Consultez toujours un professionnel de santé qualifié pour toute question relative à votre état de santé ou avant d'apporter des modifications à vos médicaments, compléments alimentaires ou mode de vie.