揭开衰老之谜：面向患者的衰老研究与药物发现突破解析

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要：人口老龄化的全球挑战
• 从实验室到临床：开发衰老治疗面临的挑战
• 寿命调节的细胞通路：我们的细胞如何衰老
• rejuvenating 衰老干细胞：修复身体的构建模块
• 衰老研究中的药物发现：新策略、老药与人工智能
• 这些发现对患者的意义
• 研究局限性：这项研究未能证明的内容
• 健康衰老的实用建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 二甲双胍、氨氯地平（felodipine）、rapamycin 和 guanabenz 是正在被研究重新定位为衰老干预措施的已批准药物。
• 干细胞 rejuvenation 研究针对血液、肌肉、肠道和大脑干细胞，以恢复身体的修复能力。
• 性别差异至关重要：减少 C/EBPβ-LIP 延长了雌性小鼠的寿命，但未延长雄性小鼠的寿命。
• 人工智能在短短21天内为纤维化靶点生成了药物候选物，加速了发现过程。
• 目前尚无可靠的衰老生物标志物，针对抗衰老药物的临床试验仍然缺乏。

为何这项研究至关重要：全球老龄化人口面临的挑战

我们的世界正在迅速老龄化。日益增长的老龄人口给全球社会带来了重大挑战。随着人们寿命延长，心脏病、糖尿病、痴呆症、癌症和衰弱等年龄相关疾病的负担持续加重。要有效治疗这些疾病，研究人员需要更好地理解我们在衰老过程中发生的分子、细胞、组织、生理、心理甚至社会学层面的变化。

衰老研究领域正以非凡的速度扩展，许多此前互不关联的科学领域都取得了重大进展。认识到这一潜力，几家主要的制药、生物技术和消费品公司已将衰老研究列为优先事项。他们正在建立内部专业知识，将衰老研究整合到传统商业模式中，并探索将疗法推向市场的新策略。

为了加速这些努力，哥本哈根大学健康衰老中心与人工智能公司Insilico Medicine共同创建了一个关键意见领袖社区，并推出了名为“衰老研究与药物发现（ARDD）”的年度会议系列。第六届年会于瑞士巴塞尔——制药业之都——举行，作为巴塞尔生命科学周的一部分。该会议由来自哥本哈根大学的Morten Scheibye-Knudsen和来自Insilico Medicine的Alex Zhavoronkov共同组织。

本次会议探讨了最新的衰老机制及针对年龄相关疾病的新干预措施。第七届ARDD展览已定于2020年9月2日至4日在巴塞尔举行，展示了该领域快速发展的势头。

从实验室到临床：开发抗衰老疗法面临的挑战

尽管在理解衰老的生物学机制方面取得了巨大进展，但大多数年龄相关疾病仍缺乏有效的药物干预措施。来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Nir Barzilai博士指出了一个根本性问题：传统医学的方法是“一种疾病，一种药物”。针对衰老过程本身挑战了这一模式，需要彻底转变思维方式。

TAME研究：测试二甲双胍以靶向衰老

会议上最受关注的进展之一是Barzilai博士推动的“用二甲双胍靶向衰老”（TAME）研究。这项具有里程碑意义的研究可能代表了一种概念验证，有望为通向健康衰老的临床试验铺平道路。二甲双胍是一种已广泛用于治疗2型糖尿病的药物，在衰老研究中有着出色的记录：

• 据报道，二甲双胍能延长动物实验中的寿命
• 一项关于2型糖尿病治疗的回顾性临床研究将二甲双胍的使用与长寿联系起来
• 最近发表的一项人体临床试验强调了其广泛的影响，揭示了衰老相关代谢和非代谢通路中的基因表达变化

Barzilai博士强调，需要通过突出衰老干预措施的临床和经济益处来加强政治关注。然而，他指出，在没有适应症的情况下，没有任何一方会承担干预措施的费用——为此，简单可靠的生物标志物（衰老的生物学指标）仍然缺乏。这是一个需要填补的关键空白。

其他有前景的药物和生活方式干预措施

来自新加坡国立大学的Brian Kennedy博士总结了已知的能延长寿命的生活方式干预措施和小分子药物。他的研究小组最近取得了令人兴奋的发现：α-酮戊二酸（也称为2-氧代戊二酸），作为三羧酸（TCA）循环中的中间分子——细胞能量生产的关键部分——能够延长小鼠的寿命。

值得注意的是，对于从18个月大（相当于小鼠的中年阶段）开始接受饮食的小鼠而言，α-酮戊二酸对健康寿命（无疾病的生活时期）的影响甚至比对其寿命的影响更为深远。健康寿命的改善表现为血液中炎症因子水平降低，以及衰弱指数下降——这是衡量整体身体脆弱性的指标。

然而，一个关键的谜团仍然存在：这些衰老干预措施是否真的能改善人类的健康寿命尚不明确。需要更多研究来填补这一空白。

狗衰老项目：连接小鼠与人类的桥梁

那么我们如何填补传统上止步于小鼠研究的实验室动物研究与人体临床试验之间的空白呢？来自西雅图华盛顿大学的Matt Kaeberlein博士及其同事几年前启动了一个创新项目：狗衰老项目。

像狗这样的伴侣动物作为模式生物具有独特的优势，因为它们：

• 衰老速度快于人类，使研究人员能够更快地观察衰老过程
• 具有高遗传多样性，反映了人类群体中看到的多样性
• 与人类共享共同的环境，使研究结果更适用于现实条件

狗衰老项目旨在调查遗传和环境因素如何影响家犬的生命和健康寿命。该项目通过问卷调查、DNA测序、血液生化测试以及广泛的“组学”数据收集（对基因、蛋白质和其他生物分子的研究）来实现这一目标。该项目还提供了测试抗衰老干预措施的机会——首先是雷帕霉素，这是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的药物，该通路是生长和衰老的主要调节因子。

值得注意的是，在狗中完成的雷帕霉素干预试验第一阶段显示没有副作用且心脏（心脏）功能改善。这是一个令人鼓舞的结果，支持了在更大、寿命更长的动物中测试抗衰老药物的可行性。

SENS方法：关注健康寿命，而不仅仅是寿命

来自加利福尼亚州山景城SENS研究基金会的Aubrey de Grey博士强调了一个重要信息：将重点放在健康寿命上而不是寿命上，将有助于反驳社会对长寿研究的担忧。他还讨论了与年龄相关的疾病——随着我们年龄增长而变得更普遍的疾病——应该如何与传染病不同地进行治疗和探索。

他介绍了SENS研究基金会的“维护”概念：针对减轻衰老过程中积累的细胞损伤的机制。值得注意的是，由SENS研究基金会衍生公司指导的与年龄相关的疾病治疗旨在改善老年人的健康寿命，而长寿被视为积极的副作用而非主要目标。

寿命调节的细胞通路：我们的细胞如何衰老

衰老涉及维持细胞稳态所需的多个细胞通路的功能下降——这是保持我们细胞健康的微妙平衡。几年前，科学家将衰老的九大标志分类为：随着我们年龄增长而发生变化的关键生物过程。然而，这些细胞机制如何调节和相互联系仍然知之甚少。会议上有几位研究人员揭示了这些问题。

核仁：衰老中的细胞应激中心

来自德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所的Adam Antebi博士提供了关于核仁——细胞核内组装核糖体（蛋白质合成机器）的结构——在衰老期间如何作为细胞应激信号中心发挥作用的引人入胜的见解。

他小组的最新工作揭示了核仁体积减小、称为核仁纤维蛋白的蛋白质表达减少与微观线虫C. elegans中寿命延长之间的相关性。支持这些观察结果的是：

• 一种名为ncl-1的突变株具有增大的核仁，在各种遗传长寿模型中寿命缩短
• 相反，敲低核仁纤维蛋白（降低其活性）减小了核仁体积并延长了寿命

与核仁体积减小相伴的是，长寿的C. elegans基因型显示出核糖体生物发生减少（核糖体的产生）。有趣的是，在果蝇（Drosophila）、小鼠以及经历短期热量限制结合运动的老年人的分离肌肉细胞中也观察到了核仁体积与寿命之间的相同相关性。

更令人remarkably的是，核仁似乎在免疫系统中发挥作用。研究人员观察到细菌感染后核仁体积和纤维蛋白表达减少，表明核仁、蛋白质质量控制（称为蛋白质稳态）、免疫功能与衰老过程之间存在联系。

MicroRNA mir-71：大脑如何通过与肠道沟通来控制衰老

来自科隆大学的Thorsten Hoppe博士介绍了他关于microRNAs（调节基因表达的微小RNA分子）如何控制蛋白质质量控制和长寿的最新研究。

他的团队使用体内报告基因检测（一种允许科学家在活体生物中可视化生物过程的技术）来鉴定缺乏microRNA mir-71的C. elegans突变株中的蛋白质降解缺陷。该研究发现mir-71调节蠕虫感知食物气味的能力。具体来说，它控制特定嗅觉神经元（称为AWC（双翼细胞C）神经元）中称为tir-1 mRNA的分子的表达。

当该通路受到干扰时，会导致肠道蛋白质质量控制能力下降以及线虫早衰。这项研究突显了针对食物气味的大脑与肠道之间的信号轴——这一机制可能与帕金森病等年龄相关神经退行性疾病高度相关，在这些疾病中，蛋白质错误折叠和聚集是核心特征。

C/EBPβ-LIP：热量限制的潜在模拟物

荷兰格罗宁根欧洲衰老生物学研究所的 Cornelis F. Calkhoven 博士分享了其关于转录因子（一种控制基因活性的蛋白质）C/EBPβ-LIP 的最新研究，该因子由 mTORC1 营养感应通路驱动。

他的团队的研究表明，在小鼠模型中 C/EBPβ-LIP 表达降低会导致：

• 年龄依赖性身体机能下降减少
• 免疫衰老减轻
• 肿瘤发生率降低
• 代谢功能改善

值得注意的是，在雌性而非雄性小鼠中观察到了寿命延长——这种性别特异性差异突显了衰老生物学的复杂性。

为了将这些发现转化为治疗方法，研究人员使用 FDA 批准药物的化合物库进行基于荧光素酶的报告基因检测（一种利用发光酶测量基因活性的技术），以识别能够降低 LIP 表达的药物。从长远来看，药理学抑制 LIP 表达可能用于模拟热量限制的有益效果——而无需实际限制食物摄入。

焕活衰老的干细胞：修复身体的基石

干细胞是身体的修复细胞——它们具有分裂并产生特化细胞类型的非凡能力，使组织得以再生和维持。干细胞耗竭（这些修复细胞随时间流失）被认为是多种组织衰老过程中的共同特征。因此，干细胞 rejuvenation 通过增强身体自身的修复能力，在治疗年龄相关疾病方面展现出巨大前景。

去乙酰化酶：血干细胞的线粒体检查点

加州大学伯克利分校的 Danica Chen 博士强调了去乙酰化酶（一类依赖 NAD+ 的蛋白质去乙酰化酶家族）在衰老过程中的关键作用，以及其作为干细胞 rejuvenation 靶点的潜力。去乙酰化酶最初被鉴定为能增加酵母寿命的蛋白质。在哺乳动物中，同源物 Sirt2、Sirt3 和 Sirt7 已被证明在衰老的造血干细胞（HSCs——产生所有血细胞的干细胞）中下调（活性降低）。

Chen 博士及其团队发现了一个由去乙酰化酶守护的线粒体代谢检查点，确保 HSCs 中线粒体的健康。该检查点在老年小鼠的 HSCs 中失调，导致由于 NLRP3 炎症小体（一种炎性蛋白复合物）激活而引起的 HSCs 维持能力丧失。引人注目的是，靶向去乙酰化酶-NLRP3 信号通路改善了衰老 HSCs 的功能和修复能力——这是利用干细胞 rejuvenation 作为疗法的重要一步。

神经元干细胞：唤醒沉睡的大脑

德国海德堡德国癌症研究中心的 Ana Martin-Villalba 博士向观众介绍了神经元干细胞再生的世界。随着年龄增长，大脑脑室下区中神经元干细胞（NSCs）的数量减少。最近，Martin-Villalba 博士的团队揭示，从年轻到中年小鼠，所有 NSC 亚群均发生快速下降；然而，在老年小鼠中，这种下降速度减缓。

最重要的是，剩余的神经元干细胞群体通过炎性信号维持在一种抵抗性的、静止（休眠）状态。然而，一旦这些衰老的 NSCs 被激活，它们表现出与年轻 NSCs 相似的功能。这一发现突显了在衰老大脑中重新激活 NSC 以对抗年龄相关神经功能衰退的潜力。

肌肉干细胞与 WISP1 的秘密

瑞士洛桑雀巢研究公司的 Jerome Feige 博士讨论了增强衰老肌肉干细胞修复能力的策略。肌肉质量和功能的流失可能早在成年早期就开始，并可能导致称为肌少症的状况——即与年龄相关的肌肉质量和力量丧失，这极大地降低了老年人的生活质量。

肌肉干细胞完整性的维持不仅受内部（内在）机制的影响，还受到其周围多样化微环境的影响，其中包括被称为成纤维-脂肪祖细胞 (FAPs)的细胞。他所在团队最近的研究表明，靶向肌肉干细胞“生态位”（即其支持性环境）是一种极具前景的干预策略。具体而言，转录组分析（分析所有基因表达）发现了一种名为 WISP1 的蛋白——这是一种由 FAPs 分泌的基质细胞蛋白——在维持肌肉干细胞完整性方面起着重要作用。WISP1 的表达随年龄增长而下降，恢复 WISP1 的表达可以抵消肌肉再生能力的丧失。

肠道干细胞：Notum 抑制剂 ABC99

来自芬兰赫尔辛基大学生物技术研究所和卡罗林斯卡学院的 Pekka Katajisto 博士探讨了靶向干细胞生态位以 rejuvenate（恢复活力）肠道干细胞 (ISCs) 的方法。这些细胞由潘氏细胞提供支持，潘氏细胞是位于肠道干细胞生态位中的特殊上皮细胞。

研究表明，热量限制可抑制潘氏细胞中的 mTORC1 信号传导，进而通过旁分泌机制（细胞间通讯）促进 ISC 功能，从而提高小鼠在辐射后肠上皮的再生能力。

在衰老过程中，人和小鼠的 ISCs 和潘氏细胞的功能均会下降。Katajisto 博士的研究揭示，这种功能丧失部分是由一种名为Notum的蛋白增加引起的，该蛋白由潘氏细胞分泌。Notum 是一种去酰化酶，可使 Wnt 配体失活——Wnt 配体是维持 ISC 功能所必需的信号分子。

引人注目的是，一种名为ABC99的 Notum 抑制剂增加了 ISCs 中的 Wnt 信号传导，并在体内恢复了衰老 ISCs 的功能。这代表了一种使肠道内壁恢复活力的具体药理学策略。

衰老研究中的药物发现：新策略、老药与人工智能

会议还探讨了如何识别抗衰老干预措施这一实际问题。讨论了两项主要策略：从头药物发现（创造全新药物）和现有药物重新定位（为已获批准用于其他病症的药物寻找新用途）。特别是，重新定位 FDA 批准的药物提供了诸多优势，包括成本更低以及药物开发周期更短。

抗衰老保护简史

来自莫斯科物理技术学院的 Alexey Moskalev 博士探讨了抗衰老药物发现是否正在成为现实的问题。抗衰老保护（protecting against aging）的概念并不新鲜——早在 1950 年代，Denham Harman 就提出了衰老的自由基理论以及抗氧化剂延缓衰老的潜力。自那时以来，已有超过 250 种化合物被证明可以通过靶向细胞过程（如自噬（细胞自我清理）、细胞衰老（细胞停止分裂的状态）和 DNA 修复）来延长衰老模式生物的寿命。

由于衰老是一个多方面的过程，最近的研究表明，联合使用导致健康衰老的药物可能比单一干预措施带来更大的益处。然而，由于缺乏可靠的生物标志物和有益药物的分类——正如 Barzilai 博士所提出的挑战——抗衰老保护剂的临床试验仍然缺失。

关于 mTOR 和亮氨酸感知的最新见解

来自英国剑桥大学生物医学研究所的 David Rubinsztein 博士讨论了营养传感器 mTOR——这是最早且研究最透彻的衰老靶点之一。然而，其调节机制仍未完全阐明。研究 mTOR 如何被调节可能有助于在未来识别新的干预措施。

Rubinsztein 博士团队最近的工作突出了一种特定的调节机制：氨基酸亮氨酸如何控制 mTOR 信号传导。有趣的是，在他们研究的绝大多数细胞类型中，该信号通路由亮氨酸代谢物乙酰辅酶 A（一种对代谢至关重要的分子）驱动，并且独立于迄今为止发现的任何亮氨酸受体。然而，在某些细胞类型（如 HEK293 细胞）中，亮氨酸感知似乎确实由亮氨酸传感器介导，这表明不同细胞可能通过不同的机制感知亮氨酸。

非洛地平：具有神经保护潜力的降压药

Rubinsztein 博士还强调了药物重新定位在识别脑部疾病自噬诱导剂方面的潜力。一项针对 FDA 批准的 L 型钙通道阻滞剂（一类用于高血压治疗的药物）的筛选发现，非洛地平是一种强效自噬诱导剂。在非洛地平的血浆浓度与人们服用该药治疗高血压时相似的条件下，它在帕金森病小鼠模型中显示出神经保护作用。

选择性磷酸酶抑制：增强蛋白质质量控制

来自英国剑桥 MRC 分子生物学实验室的 Anne Bertolotti 博士讨论了她的研究，即通过选择性抑制磷酸酶（从其他蛋白质上移除磷酸基团的酶）来增强神经退行性疾病中的蛋白质质量控制体系。

她的团队发现，药物guanabenz可选择性抑制一种名为 PPP1R15A 的蛋白磷酸酶。这种抑制作用阻止了关键分子 elF2alpha 的去磷酸化。elF2alpha 的持续激活通过调节蛋白质翻译速率和伴侣蛋白的可利用性，减少由错误折叠蛋白引起的内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。

基于 guanabenz 的令人鼓舞的效果，其衍生物Sephin1被证明可以预防 Charcot-Marie-Tooth 1B（一种遗传性神经疾病）和肌萎缩侧索硬化症 (ALS，也称为 Lou Gehrig 病) 疾病模型中的分子和生理变化。为了扩展这种方法，Bertolotti 博士的团队开发了一个平台以筛选额外的磷酸酶抑制剂。作为概念验证，Raphin1被确定为一种新型 PPP1R15B 抑制剂，可减轻亨廷顿病小鼠模型中的神经衰退。

cGAS-STING通路：炎症治疗的新靶点

洛桑联邦理工学院（EPFL）全球健康研究所的Andrea Ablasser博士探讨了针对被称为cGAS-STING的胞质DNA感应通路在人类疾病中的潜力。当细胞核外（即胞质中）检测到DNA时，cGAS-STING通路会触发炎症反应，使其成为治疗炎症性疾病的有前景的靶点。

她的团队鉴定出C-176、C-178及其衍生物为STING的小分子抑制剂。在炎症性疾病小鼠模型中，使用C-176进行治疗三个月可显著降低炎症指标。值得注意的是，针对cGAS-STING通路也可能与由细胞衰老驱动的疾病相关，因为最近的研究表明cGAS-STING通路是细胞衰老的关键调节因子。

DNA损伤与DNA修复：长寿的关键？

哥本哈根健康老龄化中心的Morten Scheibye-Knudsen博士强调了衰老特征的多样性，这与衰老过程的复杂性相一致。他展示了DNA损伤在衰老中发挥核心作用的证据：

• DNA修复缺失会导致早衰综合征
• 新数据表明，刺激DNA修复可能显著延长模式生物的寿命

重要的是，在与Insilico Medicine的合作中，他的团队发现大量能够刺激DNA修复的小分子——这是人工智能加速潜在抗衰老干预措施发现的另一个例子。

LINE1逆转录转座子：作为衰老驱动因素的跳跃基因

罗素尔帕克综合癌症中心及其衍生生物技术公司Genome Protection, Inc. (GPI)（位于纽约州布法罗）的Andrei Gudkov博士讨论了他关于致遗传物质应激（遗传物质损伤）作为细胞衰老和衰老驱动因素的最新工作。

最近的一项研究表明，逆转录转座元件（有时被称为“跳跃基因”——能够在基因组中移动的DNA片段）的重新激活可能是衰老过程中DNA损伤的来源。抑制LINE1编码的逆转录酶（这些元件复制自身所需的酶）可显著减少与年龄相关的全身性炎症和DNA损伤标志物的积累。这种方法可能为抗衰老和抗癌干预提供靶点。

Gudkov博士还简要讨论了评估小鼠等生物体健康状况的挑战。为了简化这一过程，他的团队开发了生理衰弱指数——一种确定小鼠生物学年龄的非侵入性方法，类似于人类老年医学中使用的衰弱评估。

朊病毒疾病：来自神经退行性变的教训

苏黎世大学神经病理学研究所的Adriano Aguzzi博士讨论了朊病毒疾病研究的最新进展。朊病毒疾病是一组由正常蛋白质——朊蛋白（PrPC）的错误折叠和聚集引起的神经退行性疾病。Aguzzi博士分享了关于致病机制和可能干预措施的近期结果。值得注意的是，朊病毒疾病与阿尔茨海默病等年龄相关性神经退行性疾病共享一些临床和分子特征，这意味着来自朊病毒研究的见解可以为更广泛的神经退行性变领域提供信息。

人工智能：药物发现的新加速器

人工智能，特别是生成式和强化学习等深度学习技术，正在引领许多药物发现工作。Insilico Medicine的Quentin Vanhaelen博士分享了近期工作，展示了用于生成化学的人工智能如何推动快速药物发现。

作为一个关键论点，他的团队证明，针对新靶点的有效药物可以在短短21天内开发出来。具体而言，在如此短的时间内生成了对盘状蛋白结构域受体1（DDR1）的有效抑制剂，DDR1是一种与纤维化（组织瘢痕形成）相关的激酶靶点。

显然，人工智能驱动的药物发现已发展到小分子设计比以往任何时候都更快速、更准确的水平。生成化学技术与其他计算化学技术相结合，正被应用于开发针对衰老和年龄相关疾病中多个靶点的特异性和选择性调节剂。

此外，研究人员讨论了人工智能如何帮助分析基因表达数据。公开可用的基因表达数据集可以与用户拥有的未发表数据相结合，以识别改变的通路以及来自Insilico Medicine制药人工智能部门的可能药物分子。值得注意的是，这套工具集提供有关可能专利和其他情报的信息，这些信息可以指导行业在决定追求哪些特定小分子时做出决策。

这些发现对患者意味着什么

在 ARDD 2019 会议上提出的研究对公众和患者具有几项重要意义：

• 药物重定位是通往抗衰老疗法的可行路径。二甲双胍、非洛地平、guanabenz 和 rapamycin 等药物已在人类身上用于治疗其他疾病，如今它们作为抗衰老干预手段显示出潜力，这意味着将这些疗法带给患者的时间线可能比开发全新药物显著缩短。
• 性别差异在衰老研究中至关重要。研究发现，减少 C/EBPβ-LIP 可延长雌性小鼠的寿命，但对雄性小鼠无效，这凸显了研究两性并开发针对性别特异性治疗方法的重要性。
• 干细胞 rejuvenation 可能恢复器官功能。关于血液干细胞中去乙酰化酶、肌肉干细胞中 WISP1、肠道干细胞中 Notum 抑制剂 ABC99，以及激活老年神经元干细胞的发现表明，未来的疗法可能能够增强身体自身的修复系统。
• 热量限制模拟物即将到来。能够模拟热量限制效应（如 LIP 表达抑制剂）的化合物，可以在不需要实际饮食限制的情况下提供禁食带来的健康益处。
• 人工智能正在加速发现过程。能够在 21 天内生成有效的药物候选物意味着，与通常需要 10-15 年的传统药物研发相比，针对年龄相关疾病的治疗开发速度将更快且成本更低。

研究局限性：这项研究未能证明的内容

虽然 ARDD 2019 上提出的发现令人兴奋，但了解其局限性非常重要：

• 动物研究结果可能无法直接转化应用于人类。许多发现是在小鼠、线虫（秀丽隐杆线虫）和果蝇中展示的。虽然这些模式生物对衰老研究 invaluable，但动物实验的结果并不总能预测人类的结局。
• 尚缺乏人体临床试验。正如几位演讲者强调的那样，目前尚无可靠的衰老生物标志物，针对抗衰老药物（geroprotectors）的临床试验也 largely 缺失。旨在填补这一空白的二甲双胍 TAME 研究尚未完成。
• 健康寿命与寿命的区别。许多干预措施能延长动物的寿命，但它们是否真正改善人类的 健康寿命（无病、健康的生存年数）往往仍不得而知。
• 性别特异性效应。观察到某些干预措施对雄性和雌性小鼠的影响不同，这表明来自单一性别的发现可能不完全适用于另一性别。
• 这是一份会议报告，而非同行评审的临床试验。这些信息代表了科学会议上的演讲和讨论。其中描述的一些研究处于早期阶段，且许多尚未完整发表或由独立研究团队重复验证。

健康衰老的实用建议

在等待抗衰老药物开发并获得批准的同时，本次会议提出的研究强化了患者今天可以考虑的几项基于证据的实践：

1. 考虑均衡且营养密集的饮食。关于热量限制及其模拟物（α-酮戊二酸、C/EBPβ-LIP 抑制）的研究表明，我们吃什么以及吃多少会显著影响衰老过程。在进行任何重大饮食改变之前，请咨询您的医疗保健提供者。
2. 参与规律的体育活动。研究发现，经历短期热量限制和运动的老年人肌肉细胞显示出更小的核仁（与长寿相关），这表明生活方式干预可以在细胞水平产生可测量的影响。
3. 关注临床试验动态。TAME（二甲双胍）、Dog Aging Project（rapamycin）等研究正在积极招募参与者或分析结果。患者可能希望与医疗保健提供者讨论参与衰老相关临床试验的事宜。
4. 切勿自行使用非处方药或处方药进行抗衰老治疗。本次会议讨论的许多药物（例如二甲双胍、rapamycin、非洛地平）是处方药，具有潜在的副作用。长期使用这些药物以预防衰老尚未获得监管机构的批准，且仅应作为临床研究的一部分进行。
5. 对未经证实的补充剂保持怀疑态度。尽管自20世纪50年代以来抗氧化剂的承诺一直被提出，但尚无抗衰老补充剂经过严格验证可延长人类健康寿命。应关注具有坚实证据支持的生活方式干预措施：健康饮食、运动、睡眠和压力管理。

常见问题

TAME研究是什么？它测试什么？

在会议上展示的TAME研究测试了二甲双胍——一种糖尿病药物——作为针对衰老的一种可能方法。它可能提供概念验证，证明针对衰老本身可以导致健康老龄化的临床试验。在会议时，该研究尚未完成。

狗老龄化项目是什么？为什么使用狗进行衰老研究？

狗老龄化项目研究基因和环境如何影响家犬的寿命和健康寿命。狗比人类衰老得更快，具有高度的遗传多样性，并与人类共享环境，这使得研究结果更具适用性。在狗中进行的第一个雷帕霉素试验显示没有副作用并改善了心脏功能。

将现有药物（如非洛地平或二甲双胍）重新用于抗衰老意味着什么？

药物重定位是指为已批准用于治疗其他疾病的药物寻找新的用途。例如，一种降压药非洛地平在帕金森病的小鼠模型中显示出神经保护作用。与开发全新药物相比，药物重定位具有成本更低和周期更短的优势。

人工智能真的能更快地设计新药吗？

研究人员证明，使用AI驱动的生成化学在短短21天内生成了针对名为DDR1的靶点的有效抑制剂。这表明与通常需要数年的传统药物发现相比，与年龄相关疾病的药物候选物可以更快、以更低成本开发。

本次会议上展示的衰老研究发现的局限性是什么？

许多发现来自小鼠、蠕虫或果蝇，可能无法直接转化为人类。针对衰老药物的临床试验仍然缺乏，且可靠的衰老生物标志物尚未可用。该报告本身是一次会议摘要，而非同行评审的临床试验。

我现在应该服用任何药物来延缓衰老吗？

不。文章建议不要自行使用处方药或非处方药进行抗衰老目的。二甲双胍或雷帕霉素等药物具有潜在的副作用，且监管机构尚未批准长期用于预防衰老。健康饮食和锻炼等生活方式措施有确凿的证据支持。

这项研究支持哪些生活方式建议？

研究强调了摄入均衡、营养密集的饮食，因为热量限制和模拟其作用的化合物会影响衰老。定期体育锻炼得到支持，因为进行短期热量限制和锻炼的老年人显示出与长寿相关的细胞变化。在进行重大饮食改变之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。

我六十多岁，听说二甲双胍和雷帕霉素可能延缓衰老。在要求医生开具用于抗衰老的药物之前，我应该寻求第二意见吗？

没有任何药物被专门批准用于延缓人类的衰老。二甲双胍和雷帕霉素等药物可延长动物的寿命，但针对这些抗衰老用途的人类临床试验仍然缺乏；测试二甲双胍的TAME试验尚未完成。可靠的衰老生物标志物不可用，且动物结果并不总是能预测人类的结果。患者不应自行使用处方药进行抗衰老目的。第二意见可以澄清实验性干预是否合适，或者加入临床试验是否是更安全的途径。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二意见。

来源信息

这篇患者友好的文章基于以下同行评审的研究出版物：

Original Title: Latest advances in aging research and drug discovery

Authors: Daniela Bakula, Andrea Ablasser, Adriano Aguzzi, Adam Antebi, Nir Barzilai, Martin-Immanuel Bittner, Martin Borch Jensen, Cornelis F. Calkhoven, Danica Chen, Aubrey D.N.J. de Grey, Jerome N. Feige, Anastasia Georgievskaya, Vadim N. Gladyshev, Tyler Golato, Andrei V. Gudkov, Thorsten Hoppe, Matt Kaeberlein, Pekka Katajisto, Brian K. Kennedy, Unmesh Lal, Ana Martin-Villalba, Alexey A. Moskalev, Ivan Ozerov, Michael A. Petr, Reason, David C. Rubinsztein, Alexander Tyshkovskiy, Quentin Vanhaelen, Alex Zhavoronkov, Morten Scheibye-Knudsen

Publication: AGING (Aging-US), Volume 11, Issue 22, pages 9971–9976 (November 21, 2019)

Article Type: Meeting Report (6th Annual Aging Research and Drug Discovery Conference, Basel, Switzerland, September 10–12, 2019)

DOI/Publisher: www.aging-us.com

本文是开放获取出版物，根据知识共享署名许可证（CC BY 3.0）的条款分发，该许可证允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

注：这篇面向患者的文章旨在将原始的科学会议报告转化为通俗易懂的语言，供普通大众阅读。本文不构成医疗建议。如有任何健康问题，或在调整药物、补充剂或生活方式之前，请务必咨询合格的医疗保健专业人员。