Zweier-Kombination zeigt starke Ergebnisse bei schwer behandelbarem extramedullärem Myelom

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Verständnis des extramedullären Myeloms
• Warum zwei Antigene gleichzeitig angreifen?
• Wie die Studie konzipiert war
• Wer war in der Studie enthalten?
• Wichtige Ergebnisse: Ansprechraten
• Dauer des Ansprechens und Überleben
• Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil
• Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• In einer Phase-2-Studie mit 90 Patientinnen und Patienten führte Talquetamab plus Teclistamab bei 79 % zu einem Ansprechen und bei 54 % zu einer kompletten Remission oder einem besseren Ansprechen.
• Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 13,8 Monate, und 74 % der Patientinnen und Patienten waren nach 12 Monaten noch am Leben.
• Ein Ansprechen trat bei 83 % der Patientinnen und Patienten auf, die zuvor eine CAR-T-Therapie erhalten hatten, was darauf hindeutet, dass die duale Zielansprache Resistenzen überwinden kann.
• Zu den häufigen Nebenwirkungen gehörten orale Symptome (87 %), das Zytokin-Freisetzungssyndrom (78 %) und schwere Infektionen (31 %).
• Die meisten Ansprechpartner (77 %) stiegen auf eine monatliche Dosierung um, und 93 % dieser Patienten behielten ihr Ansprechen bei oder vertieften es.

Verständnis des extramedullären Myeloms

Multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen, einer Art weißer Blutkörperchen, die sich normalerweise im Knochenmark befinden. Bei den meisten Patienten bleibt die Erkrankung auf das Knochenmark beschränkt. Bei einigen Patienten bilden sich jedoch außerhalb des Knochenmarks Tumoren, sogenannte Plasmozytome. Ärzte bezeichnen dies als „wahres extramedulläres Myelom“. Diese Tumore stehen nicht mit dem Knochen in Verbindung und stören auch nicht die Knochenrinde (die harte äußere Schicht des Knochens).

Eine wahre extramedulläre Erkrankung ist ein Hochrisikofaktor. Sie steht im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen die Behandlung und der Fähigkeit von Krebszellen, der Apoptose (programmierter Zelltod, ein natürlicher Prozess, bei dem geschädigte Zellen sich normalerweise selbst zerstören) zu entgehen.

Wie häufig ist diese Erkrankung? Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen etwa 0,5 bis 5,2 % der Myelompatienten eine wahre extramedulläre Erkrankung auf. Dieser Prozentsatz steigt bei Patienten an, deren Erkrankung zurückgekehrt ist (nach der Behandlung) oder refraktär geworden ist (nicht mehr auf die Behandlung anspricht), auf 3,4 bis 14,0 %.

Die Prognose für diese Patienten ist schlecht. In einer prospektiven, nicht-interventionellen Studie hatten Patienten mit extramedullärem Myelom, die mit Standardtherapien behandelt wurden, eine mediane Gesamtüberlebenszeit (die Zeit von der Behandlung bis zum Tod durch irgendeine Ursache) von 7,2 Monaten und eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit (die Zeit bis zur Verschlechterung der Erkrankung oder bis zum Tod des Patienten) von nur 2,6 Monaten.

Eine Metaanalyse (eine statistische Analyse, die Ergebnisse aus mehreren Studien kombiniert) ergab, dass Patienten mit wahrem extramedullärem Myelom im Vergleich zu Patienten ohne extramedulläre Erkrankung um 87 % weniger wahrscheinlich auf die Behandlung ansprachen. Sie waren auch etwa doppelt so wahrscheinlich von einer Krankheitsprogression betroffen oder verstarben. Trotz dieser düsteren Zahlen haben sich nur wenige große prospektive interventionelle Studien speziell mit dieser Patientengruppe befasst — genau das hat sich die RedirecTT-1-Studie zur Aufgabe gemacht.

Warum zwei Antigene gleichzeitig ansprechen?

Plasmozytome sind komplexe Tumore. Sie weisen eine hohe genomische Vielfalt (Unterschiede in der DNA der Krebszellen) und ein komplexes Mikromilieu (die umgebenden Gewebe und Zellen, die das Tumorwachstum unterstützen) auf. Entscheidend ist, dass sie eine heterogene (ungleichmäßige) Expression zweier wichtiger Proteine auf ihrer Oberfläche zeigen: GPRC5D (G-Protein-gekoppelter Rezeptor-Familie C, Gruppe 5, Mitglied D) und BCMA (B-Zell-Maturation-Antigen). Einige Krebszellen können GPRC5D, aber nicht BCMA exprimieren oder umgekehrt — weshalb das Ansprechen nur auf ein Protein es dem Krebs ermöglichen kann, zu entkommen.

Talquetamab ist ein bispezifischer Antikörper, der auf GPRC5D abzielt. Teclistamab ist ein bispezifischer Antikörper, der auf BCMA abzielt. Beide sind „First-in-Class“-Arzneimittel — die ersten ihrer Art — und als Monotherapien (Einzeldrug-Behandlungen) für rezidiviertes oder refraktäres Myelom bei Patienten zugelassen, die zuvor drei Klassen von Behandlungen erhalten haben: einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament und einen anti-CD38-monostrahligen Antikörper (zusammen als „Triple-Class-Exposure“ bekannt).

Die Begründung für die Kombination ist einfach: Das gleichzeitige Ansprechen auf zwei verschiedene Ziele an den Krebszellen kann zu tieferen und dauerhafteren Antworten führen, als das Ansprechen auf nur eines der Ziele allein. Evidenz aus dem Phase-1-Teil der RedirecTT-1-Studie unterstützte diese Idee. In dieser früheren Phase erzeugte das empfohlene Phase-2-Schema von Talquetamab plus Teclistamab bei 80 % der Patienten ein Ansprechen, mit einer kompletten Remission oder stringenten kompletten Remission bei 52 % und einer Wahrscheinlichkeit von 91 %, das Ansprechen für mindestens 12 Monate aufrechtzuerhalten.

Besonders relevant: In der Untergruppe der Phase-1-Patienten mit wahrem extramedullärem Myelom trat bei 61 % ein Ansprechen auf, und die Wahrscheinlichkeit eines 12-monatigen Ansprechens betrug 82 %. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit dem, was bei jedem einzelnen Medikament allein beobachtet wird. Der Phase-2-Teil der Studie — das Thema dieses Artikels — wurde entwickelt, um diesen Dual-Targeting-Ansatz spezifisch und ausschließlich bei Patienten mit wahrem extramedullärem Myelom zu testen.

Wie die Studie konzipiert wurde

Die RedirecTT-1-Studie ist eine multizentrische (an vielen Standorten durchgeführte), nicht randomisierte (alle Patienten erhielten dieselbe Behandlung), offen-label (sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Medikamente verabreicht wurden) Phase-1b–2-Studie von Talquetamab plus Teclistamab.

Für die Phase-2-Kohorte mussten die Patienten ein wahres extramedulläres Myelom haben. Dies wurde streng definiert: mindestens ein nicht-bestrahlter, knochenunabhängiger (nicht mit dem Knochen verbunden), Weichteil-Plasmazytom von 2 cm oder mehr in seiner größten Dimension. Der Tumor musste durch eine zentrale Auswertung von Ganzkörper-PET-CT-Scans (Positronen-Emissions-Tomographie kombiniert mit Computertomographie, ein Scan, der sowohl die Lage als auch die metabolische Aktivität von Tumoren zeigt) bestätigt werden. Eine Magnetresonanztomographie wurde mit Genehmigung des Sponsors als Alternative zu PET-CT erlaubt.

Patienten mit paramedullären Plasmazytomen (Tumore, die mit dem Knochen verbunden sind und nach Durchbruch der Knochenrinde in das Weichteilgewebe reichen) waren zugelassen, wenn sie auch eine wahre extramedulläre Erkrankung hatten. Patienten mit nur paramedullären Tumoren, Beteiligung des zentralen Nervensystems oder Plasmazell-Leukämie wurden jedoch ausgeschlossen. Alle Patienten hatten ein bestätigtes Myelom nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group). Patienten mit nicht-sekretorischer Erkrankung (Myelom, das kein messbares M-Protein im Blut oder Urin produziert) oder oligosekretorischer Erkrankung (sehr niedrige Mengen an M-Protein produzierend) waren zugelassen.

Zugelassene Patienten hatten eine Erkrankung, die rezidiviert war oder gegen eine oder mehrere etablierte Therapien — einschließlich der jüngsten Therapielinie — refraktär war, oder sie hatten die Behandlung wegen inakzeptabler Nebenwirkungen abgebrochen. Alle Patienten hatten eine vorherige Triple-Class-Exposure (das bedeutet, dass sie bereits einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament und einen anti-CD38-Antikörper erhalten hatten).

Patienten durften keine Strahlentherapie nach Ende des Zyklus 2 erhalten, es sei denn, der Sponsor genehmigte sie, um sicherzustellen, dass die Beurteilung des Ansprechens nicht beeinträchtigt wird. Patienten, die zuvor eine CAR-T-Therapie (chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zell-Therapie, eine Behandlung, bei der die Immunzellen des Patienten genetisch so verändert werden, dass sie Krebs angreifen) erhalten hatten, waren zugelassen, wenn das therapiefreie Intervall mehr als 3 Monate betrug. Die Aufnahme dieser Patienten war auf 20 % der Studienpopulation beschränkt. Eine vorherige Behandlung mit bispezifischen Antikörpern war mit einem therapiefreien Intervall von mehr als 21 Tagen erlaubt, die vorherigen bispezifischen Antikörper durften jedoch nicht auf GPRC5D oder BCMA abzielen. Die vorherige Verwendung von Belantamab Mafodotin (ein auf BCMA abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) war erlaubt.

Die Studie wurde von Johnson & Johnson, dem Sponsor, konzipiert. Sie wurde gemäß den Prinzipien der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien des International Council for Harmonisation für Good Clinical Practice durchgeführt. Das institutionelle Ethikkomitee jedes Standorts genehmigte das Protokoll, und alle Patienten gaben ihr schriftliches informiertes Einverständnis.

Dosierung und Behandlungsplan

Die Patienten erhielten Talquetamab subkutan (unter die Haut) in einer Dosis von 0,8 mg pro Kilogramm Körpergewicht sowie Teclistamab in einer Dosis von 3,0 mg pro Kilogramm, alle zwei Wochen in 28-Tage-Zyklen. Bevor die volle Dosierung begann, gab es eine Aufdosierungsphase mit schrittweise steigenden Dosen, die an die zugelassenen Schemata angepasst war, die bei jeder dieser Medikamente als Monotherapie verwendet werden.

Beide Medikamente wurden am selben Tag im Abstand von 30 (±10) Minuten verabreicht, für alle Aufdosierungs- und Vollbehandlungs-Dosen. Nach Abschluss von vier Zyklen bei sehr guter partieller Remission oder besser — oder nach sechs Zyklen unabhängig vom Ansprechen — konnten die Patienten auf monatliche Dosierung umgestellt werden, nach Ermessen des Untersuchers.

Die Patienten blieben bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen, dem Widerruf der Einwilligung, bestätigter Krankheitsprogression, Tod oder wenn der Untersucher oder Sponsor die Behandlung beendete, unter Behandlung.

Endpunkte und Ansprechen

Der primäre Endpunkt (die Hauptfrage, auf die die Studie ausgelegt war) war das Gesamtansprechen, definiert als partielle Remission oder besser. Das Ansprechen wurde von einem unabhängigen Bewertungsausschuss nach den IMWG-2016-Kriterien sowie durch eine unabhängige zentrale radiologische Auswertung von Ganzkörper-FDG-PET-CT-Scans (ein Scan mit einem radioaktiven Zucker-Tracer, 18F-Fluordesoxyglucose, zur Suche nach metabolisch aktiven Krebszellen) oder diffusionsgewichteter Ganzkörper-MRT bewertet.

Da die IMWG-Kriterien keine PET-CT-spezifischen Ansprechenkriterien enthalten, hat das Studienteam diese angepasst, um das Ansprechen des extramedullären Myeloms zu bewerten. Die PET-Ergebnisse wurden mit der Deauville-Skala (eine Skala von 1 bis 5, wobei höhere Werte eine stärkere FDG-Aufnahme und damit mehr aktive Krebszellen anzeigen) und den italienischen Myelom-Kriterien für die PET-Nutzung (IMPETUS) interpretiert.

Die Definitionen des Ansprechens waren detailliert und bildgebend:

• Komplette Remission: Verschwinden aller Plasmazytome oder Persistenz fibrotischer (narbenartiger) Erkrankung mit einer Deauville-Skala von 1 bis 3.
• Stringente komplette Remission: Komplette Remission plus ein normales freies Leichtketten-Verhältnis (ein Bluttest zur Messung von Antikörperfragmenten) und keine klonalen Plasmazellen (Krebszellen, die alle Nachkommen einer abnormalen Zelle sind) in der Biopsie.
• Sehr gute partielle Remission: Mindestens 90 % Größenreduktion aller Plasmazytome und reduzierte FDG-Avidität (geringere Tracer-Aufnahme) im Vergleich zum Ausgangswert.
• Partielle Remission: Mindestens 50 % Größenreduktion aller Plasmazytome und reduzierte FDG-Avidität im Vergleich zum Ausgangswert.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten Zeit bis zum Ansprechen, sehr gute partielle Remission oder besser, komplette Remission oder bessere (komplette Remission oder stringente komplette Remission), stringente komplette Remission, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheit.

Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0, eingestuft und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis oder bis zum Beginn einer neuen Antimyelom-Therapie dokumentiert. Das Zytokinfreisetzungssyndrom (eine weit verbreitete Entzündungsreaktion, die durch die Immunantwort auf die Behandlung verursacht wird) und das ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, eine neurologische Nebenwirkung mit Verwirrung oder Hirnfunktionsstörung) wurden nach den Leitlinien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy eingestuft.

Statistisches Design

Die Studie war konzipiert, um die Hypothese zu testen, dass die Kombination eine signifikante Antimyelom-Aktivität bei echter extramedullärer Erkrankung hat. Die Nullhypothese (die Annahme, dass die Behandlung nicht wirkt) würde verworfen, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls 40 % überschreitet. Die Stichprobengröße bot eine Power von 96 %, um diese Hypothese zu testen. Die Daten wurden mit der SAS-Software, Version 9.4, analysiert. Die Konfidenzintervalle wurden nicht für Multiplizität angepasst, daher sollten sie nicht verwendet werden, um definitive Behandlungseffekte für die sekundären Endpunkte abzuleiten.

Wer war in der Studie?

Zwischen dem 5. Juli 2023 und dem 16. September 2024 wurden insgesamt 132 Patienten für die Studie gescreent. Davon wurden 42 ausgeschlossen: 35 erfüllten nicht die Einschlusskriterien, und 7 zogen ihre Einwilligung zurück.

Es verblieben 90 Patienten mit extramedullärem Myelom, die die Studienbehandlung erhielten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,6 Monate (Spannweite: 0,5 bis 19,5 Monate). Zum Stichtag der Datenauswertung am 18. März 2025 erhielten noch 49 Patienten (54 %) die Behandlung, darunter 2 Patienten, die nur Teclistamab nach Absetzen von Talquetamab aufgrund von Nebenwirkungen erhielten.

Von den 41 Patienten, die beide Medikamente abgesetzt hatten: 27 hatten eine progressive Erkrankung (der Krebs verschlechterte sich), 9 hatten ein unerwünschtes Ereignis, 3 zogen ihre Einwilligung zurück, und 2 wurden von ihrem Arzt abgesetzt.

Wichtige Patienteneigenschaften zum Studienbeginn:

• Medianes Alter: 64,5 Jahre
• Mediane Anzahl vorheriger Behandlungsstränge: 4 (Bereich, 1 bis 10); 43 % hatten 3 oder weniger, und 57 % hatten mehr als 3
• Medianer Zeitraum seit der Diagnosestellung: 4,7 Jahre (Bereich, 0,7 bis 21,4)
• Mediane Anzahl extramedullärer Erkrankungsherde: 2 (Bereich, 1 bis 7); 42 % hatten 1 Herd, 32 % hatten 2 bis 3 Herde, und 26 % hatten 4 oder mehr Herde
• 60 % hatten mindestens einen Weichteilherd, 39 % hatten mindestens einen Lymphknotenherd, und 33 % hatten mindestens einen Organherd
• Häufigste Erkrankungsorte: Retroperitoneum (der Bereich hinter der Bauchhöhle), Bauchwand und Brustwand
• 19 Patienten (21 %) hatten zusätzlich paramedulläre Herde neben den eigentlichen extramedullären Erkrankungsherden
• Tumorumfang: weniger als 25 cm² bei 49 Patienten (54 %), 25 bis 50 cm² bei 19 Patienten (21 %), und mehr als 50 cm² bei 22 Patienten (24 %)
• Nicht-sekretorische Erkrankung: 4 Patienten (4 %); oligosekretorische Erkrankung: 31 Patienten (34 %)
• Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %: 10 von 86 Patienten (12 %)
• Hohes zytogenetisches Risiko (Chromosomenanomalien del[17p], t[4;14] oder t[14;16]): 14 von 65 Patienten (22 %)

Wichtig für das Verständnis, wie diese Behandlung in die Landschaft der Therapien passt: 18 Patienten (20 %) hatten zuvor eine anti-BCMA CAR-T-Therapie erhalten, und 8 Patienten (9 %) hatten zuvor bispezifische Antikörper erhalten (alle zielten auf Fc-Rezeptor-Homolog 5, ein anderes Ziel). Der mediane Zeitraum von der CAR-T-Therapie bis zum Beginn der Studienbehandlung betrug 295 Tage (Bereich, 98 bis 1.030 Tage).

Diese Eigenschaften waren im Allgemeinen repräsentativ für die Gesamtgruppe der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem extramedullärem Myelom.

Wichtige Ergebnisse: Ansprechraten

Das zentrale Ergebnis ist stark: Ein Ansprechen trat bei 71 von 90 Patienten auf — 79 % (95-%-Konfidenzintervall [KI], 69 bis 87). In einfachen Worten: Etwa 8 von 10 Patienten sprachen an.

Dieses Ergebnis übertraf die vorab festgelegte Schwelle von 40 % deutlich, was bedeutet, dass die primäre Hypothese der Studie mit statistischer Signifikanz erfüllt wurde. Ein so breites Konfidenzintervall (69 bis 87) spiegelt die Unsicherheit wider, die einer Studie mit 90 Patienten inhärent ist, aber selbst die untere Grenze liegt weit über der Schwelle von 40 %.

Tiefere Ansprechen waren ebenfalls häufig:

• Sehr gutes partielles Ansprechen oder besser: 63 Patienten (70 %; 95-%-KI, 59 bis 79) — etwa 7 von 10
• Komplettes Ansprechen oder besser: 49 Patienten (54 %; 95-%-KI, 44 bis 65) — etwa 5 von 10

Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 2,6 Monate (Spannweite: 1,0 bis 5,8 Monate), und die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 4,7 Monate (Spannweite: 1,0 bis 11,9 Monate). Das bedeutet, dass die meisten Patienten, die angesprochen haben, dies relativ schnell taten, obwohl einige fast ein Jahr brauchten, um ihr bestes Ansprechen zu erreichen.

Ansprechen in schwer behandelbaren Untergruppen

Das Ansprechen war in klinisch relevanten Untergruppen ähnlich, einschließlich Patienten mit mehr als drei vorangegangenen Therapielinien, Myelom im International Staging System Stadium III (fortgeschrittene Erkrankung), vier oder mehr extramedullären Herden zum Zeitpunkt der Baseline oder hochriskanten Zytogenetik.

Patienten mit Organbeteiligung (Tumoren, die innere Organe betreffen) hatten eine Ansprechrate von 83 % (95-%-KI: 65 bis 94), während Patienten mit nicht-organischen Herden eine Ansprechrate von 77 % (95-%-KI: 64 bis 87) aufwiesen.

Das Tumorvolumen spielte eine gewisse Rolle, obwohl das Ansprechen in allen Kategorien gut war:

• Tumorvolumen weniger als 25 cm²: 82 % Ansprechen (95-%-KI: 68 bis 91)
• Tumorvolumen 25 bis 50 cm²: 74 % Ansprechen (95-%-KI: 49 bis 91)
• Tumorvolumen größer als 50 cm²: 77 % Ansprechen (95-%-KI: 55 bis 92)

Patienten mit vorangegangener CAR-T- oder Bispezifischer Therapie

Eine der klinisch relevantesten Fragen ist, ob diese Kombination wirkt, nachdem andere moderne Therapien versagt haben. Die Ergebnisse sind ermutigend.

Unter den 18 Patienten, die zuvor eine anti-BCMA CAR-T-Therapie erhalten hatten:

• 15 Patienten (83 %; 95-%-KI: 59 bis 96) erzielten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser
• 14 Patienten (78 %; 95-%-KI: 52 bis 94) erzielten eine komplette Remission oder besser

Unter den 8 Patienten, die zuvor eine bispezifische Antikörpertherapie erhalten hatten (alle zielten auf Fc-Rezeptor-Homolog 5 ab, nicht auf GPRC5D oder BCMA):

• 6 Patienten (75 %; 95-%-KI: 35 bis 97) zeigten ein Ansprechen
• 5 Patienten (62 %; 95-%-KI: 24 bis 91) erzielten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser
• 3 Patienten (38 %; 95-%-KI: 8 bis 76) erzielten eine komplette Remission oder besser

Dauer des Ansprechens und Überleben

Die Ansprechen waren nicht nur häufig, sondern auch von langer Dauer.

Die mediane Dauer des Ansprechens (die Zeit vom ersten Ansprechen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod) betrug 13,8 Monate (95-%-KI: 11,5 bis nicht abschätzbar). Unter den Patienten, die angesprochen haben, wiesen 64 % (95-%-KI: 48 bis 76) ein Ansprechen von mindestens 12 Monaten auf.

In der Untergruppe mit vorangegangener CAR-T-Therapie betrug die mediane Ansprechdauer ebenfalls 13,8 Monate, wobei 72 % (95 %-KI, 41 bis 89) mindestens 12 Monate lang ein Ansprechen aufrechterhielten.

Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erhielten 66 % der Patienten, die angesprochen hatten, weiterhin die Studienmedikation, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,4 Monaten (Spannweite: 1,2 bis 19,5).

Von den 71 Patienten, die angesprochen hatten, wechselten 55 (77 %) zu einer monatlichen Dosierung. Die meisten dieser Ansprechereignisse (51 von 55 bzw. 93 %) vertieften sich oder blieben in den ersten 6 Monaten nach dem Wechsel erhalten — ein Beleg dafür, dass der monatliche Zeitplan nicht nur bequem, sondern auch wirksam war.

Die Überlebensmetriken waren für diese Hochrisikopopulation ebenfalls ermutigend:

• Medianes progressionsfreies Überleben: 15,4 Monate (95 %-KI, 10,8 bis nicht schätzbar). Das bedeutet, dass die Hälfte der Patienten nach 15,4 Monaten weder eine Krankheitsprogression noch den Tod erfahren hatte.
• 12-Monats-progressionsfreies Überleben: 61 % (95 %-KI, 50 bis 71) — etwa 6 von 10 Patienten
• 12-Monats-Gesamtüberleben: 74 % (95 %-KI, 63 bis 83) — etwa 7 von 10 Patienten

Zum Kontext: In der früheren Beobachtungsstudie zu Standardtherapien beim extramedullären Myelom betrug das mediane progressionsfreie Überleben nur 2,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben nur 7,2 Monate. Direkte Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sollten mit Vorsicht gezogen werden, doch der Kontrast ist auffällig.

Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil

Mit wirksamen Therapien gehen Nebenwirkungen einher, und das Sicherheitsprofil dieser Kombination verdient sorgfältige Aufmerksamkeit.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Schweregrads waren:

• Mundsymptome — einschließlich Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit und Schluckbeschwerden: traten bei 87 % der Patienten auf, etwa 9 von 10
• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, eine systemische Entzündungsreaktion, die durch Immunzellen ausgelöst wird, die große Mengen an Signalmolekülen freisetzen): trat bei 78 % der Patienten auf, etwa 8 von 10
• Hautwirkungen ohne Hautausschlag: traten bei 69 % der Patienten auf, etwa 7 von 10

Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse) traten bei 76 % der Patienten auf, etwa 3 von 4. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren Zytopenien (niedrige Blutkörperchenzahlen), einschließlich niedriger roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen oder Thrombozyten. Diese waren in der Regel vorübergehend und klangen bei den meisten Patienten ab (87 %).

Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 31 % der Patienten auf — etwa 1 von 3 — was in dieser bereits immunsupprimierten Population ein ernstes Anliegen darstellt.

Behandlungsanpassungen

Nebenwirkungen erforderten häufige Anpassungen der Behandlung:

• Behandlungsanpassung aufgrund unerwünschter Ereignisse: 62 Patienten (69 %)
• Behandlungsanpassung aufgrund von Infektionen: 27 Patienten (30 %)
• Aufgrund von Nebenwirkungen verzögerte Behandlungszyklen: 55 Patienten (61%)

Ein nicht-tödliches unerwünschtes Ereignis führte bei 5 Patienten (6%) zur Einstellung eines oder beider Medikamente:

• Sowohl Talquetamab als auch Teclistamab wurden von 1 Patient mit ICANS vom Grad 4, 1 Patient mit Schluckbeschwerden (Schwierigkeiten beim Schlucken) und Mundtrockenheit sowie 1 Patient mit pseudomonaler Lungenentzündung (eine durch Pseudomonas-Bakterien verursachte Lungeninfektion) und pseudonalem Sepsis (eine Blutstrominfektion) abgesetzt.
• Nur Talquetamab wurde von 1 Patient mit Geschmacksstörungen (Geschmacksverzerrung) und Schluckbeschwerden sowie 1 Patient mit vermindertem Schwitzen (Unfähigkeit, normal zu schwitzen) abgesetzt.

Von diesen 5 Patienten hatten 3 (3% der gesamten Studienpopulation) Ereignisse, die vom Prüfarzt als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend eingestuft wurden. Bemerkenswerterweise hat kein Patient nur Teclistamab abgesetzt.

Todesfälle während der Studie

Unerwünschte Ereignisse führten bei 10 Patienten (11%) während der Nachbeobachtungszeit zum Tod. Von diesen 10 Patienten hatten sieben zum Zeitpunkt des Todes eine stabile Erkrankung oder eine Krankheitsprogression.

Fünf Todesfälle wurden von den Prüfern als behandlungsbedingt eingestuft:

• Ein Tod aufgrund einer mit Covid-19 verbundenen Lungenentzündung
• Ein weiterer aufgrund einer Klebsiella-Lungenentzündung (eine bakterielle Lungeninfektion)
• Ein weiterer aufgrund einer Lungenentzündung durch eine nicht näher bezeichnete Infektion
• Ein weiterer aufgrund einer pseudonalem Sepsis (eine Pseudomonas-Blutstrominfektion)
• Ein weiterer aufgrund einer Aspiration (Einatmen von Nahrung, Flüssigkeit oder Erbrochenem in die Lunge)

Fünf Todesfälle wurden nicht als behandlungsbedingt eingestuft:

• Ein weiterer aufgrund einer Klebsiella-Sepsis
• Ein weiterer aufgrund einer Hirnblutung (Blutung im Gehirn)
• Ein weiterer aufgrund von Euthanasie
• Ein weiterer aufgrund einer allgemeinen Verschlechterung der körperlichen Gesundheit
• Ein weiterer aufgrund eines Atemversagens

Details zum Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein Zytokinausscheidungssyndrom trat bei 70 Patienten (78 %) auf. Alle Fälle waren Grad 1 oder 2 — das bedeutet, sie waren leicht bis mittelschwer und nicht lebensbedrohlich. Die meisten Fälle beschränkten sich auf die Aufdosierungsphase und den ersten Dosiszyklus. Fast alle CRS-Ereignisse (121 von einer nicht spezifizierten Gesamtzahl) wurden mit unterstützender Behandlung behandelt.

Die Autoren weisen darauf hin, dass das allgemeine Sicherheitsprofil — einschließlich der hohen Rate an Ereignissen Grad 3 oder höher — mit dem übereinstimmt, was bei jedem Wirkstoff als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiples Myelom beobachtet wurde.

Was bedeutet das für Patienten?

Diese Studie liefert starke Beweise dafür, dass die doppelte Zielansprache von GPRC5D und BCMA mit Talquetamab plus Teclistamab bei Patienten mit echtem extramedullärem Myelom — einer Gruppe, die historisch gesehen extrem schwer zu behandeln war und mit Standardtherapien sehr schlechte Ergebnisse aufweist — zu bedeutsamen Ansprechraten führen kann.

Die wichtigsten Erkenntnisse für Patienten und Familien:

• Die meisten Patienten sprechen an: Etwa 8 von 10 Patienten (79 %) erzielten mindestens eine partielle Remission, und etwa 5 von 10 (54 %) erreichten eine komplette Remission oder besser. Für eine Erkrankung, bei der die erwartete Ansprechrate mit Standardbehandlungen deutlich niedriger ist (Patienten mit echter extramedullärer Erkrankung sind um 87 % weniger wahrscheinlich anzusprechen als solche ohne diese Manifestation), sind diese Zahlen bemerkenswert.
• Die Ansprachen können nachhaltig sein: Fast zwei Drittel der Ansprechpartner (64 %) behielten ihre Antwort für mindestens 12 Monate bei. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 13,8 Monate.
• Es wirkt auch nach dem Versagen anderer moderner Behandlungen: Die Rate von 83 % sehr gute partielle Remission oder besser bei Patienten, die zuvor eine anti-BCMA CAR-T-Therapie erhalten hatten, ist besonders wichtig. Diese Patienten waren bereits einer BCMA-Zieltherapie ausgesetzt, und dennoch führte die BCMA-zielgerichtete Teclistamab-Kombination mit dem GPRC5D-zielgerichteten Talquetamab zu tiefen Ansprechen. Dies deutet darauf hin, dass die doppelte Zielansprache Resistenzen gegenüber Einzelantigen-Ansätzen überwinden kann.
• Die monatliche Dosierung ist machbar: Nach der initialen Phase konnten die meisten Patienten (77 % der Ansprechpartner) auf eine monatliche Dosierung umstellen, und ihre Ansprachen litten darunter nicht — 93 % der Ansprechen vertieften sich oder blieben nach dem Wechsel erhalten.
• Nebenwirkungen sind erheblich, aber behandelbar: Die meisten Patienten erlebten orale Symptome, und etwa 8 von 10 erlitten ein Zytokinausscheidungssyndrom, wobei CRS immer Grad 1 oder 2 war. Patienten sollten damit rechnen, dass Dosisanpassungen oder Behandlungsunterbrechungen erforderlich sein können (69 % bzw. 61 % der Patienten), und sie sollten engmaschig auf Infektionen überwacht werden.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die primäre Hypothese der Studie — dass die Kombination eine Ansprechrate mit einer unteren Konfidenzgrenze von über 40 % erreichen würde — klar erfüllt wurde. Die Ansprechrate von 79 % mit einer unteren Grenze von 69 % liegt deutlich über diesem Schwellenwert.

Einschränkungen der Studie

Wie alle Studien hat RedirecTT-1 Einschränkungen, die Patienten und Kliniker beim Interpretieren der Ergebnisse verstehen sollten.

• Keine Kontrollgruppe: Dies war eine einarmige, nicht randomisierte Studie. Es gab keine Vergleichsgruppe, die Standardtherapie oder nur einen der Wirkstoffe erhielt. Obwohl die Ergebnisse stark sind, macht das Fehlen einer Kontrollgruppe es schwieriger, den genauen Nutzen im Vergleich zu anderen Behandlungsansätzen zu quantifizieren.
• Bescheidene Stichprobengröße: Mit 90 Patienten ist die Studie relativ klein, und Subgruppenanalysen (wie die 8 Patienten mit vorheriger Bispezifika-Exposition) haben weite Konfidenzintervalle, die präzise Schätzungen erschweren.
• Konfidenzintervalle nicht für Multiplizität angepasst: Die Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass über primäre und sekundäre Endpunkte hinweg die Konfidenzintervalle nicht für Multiplizität angepasst wurden und nicht verwendet werden sollten, um definitive Behandlungseffekte für die sekundären Ergebnisse abzuleiten.
• Follow-up-Dauer: Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,6 Monate. Obwohl die Daten zur Ansprachedauer und zum Überleben ermutigend sind, sind langfristige Ergebnisse — einschließlich der Frage, wie nachhaltig die Remission nach 2, 3 oder mehr Jahren bleibt — noch nicht bekannt.
• Spezifische Patientenausschlüsse: Patienten mit nur paramedullärer Erkrankung, Beteiligung des zentralen Nervensystems oder Plasmazellleukämie wurden ausgeschlossen. Vorherige CAR-T-Patienten waren auf 20 % der Population beschränkt, und Patienten, die zuvor Bispezifika gegen GPRC5D oder BCMA erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf diese Patientengruppen verallgemeinerbar.
• Ein erheblicher Teil der Todesfälle war behandlungsbedingt: Fünf von 10 Todesfällen (50 %) wurden als behandlungsbedingt eingestuft, und 11 % der gesamten Studienpopulation starben während der Nachbeobachtung. Für eine Population mit so fortgeschrittener Erkrankung ist es komplex, die behandlungsbedingte Mortalität von der krankheitsbedingten Mortalität zu trennen, aber das Risiko ist real.
• Keine Messung der Lebensqualität berichtet: Die Studie berichtete nicht über patientenberichtete Ergebnisse zur Lebensqualität, sodass die Auswirkungen der hohen Nebenwirkungsbelastung auf den Alltag in dieser Veröffentlichung nicht vollständig erfasst werden.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom — insbesondere solche mit echter extramedullärer Erkrankung — bietet diese Studie eine bedeutende neue Behandlungsoption. Behandlungsentscheidungen müssen jedoch stets individuell getroffen werden. Hier sind wichtige Punkte, die Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten:

1. Fragen Sie nach bispezifischen Antikörper-Kombinationen: Wenn Sie eine echte extramedulläre Erkrankung haben und die Therapie mit bispezifischen Antikörpern ausgeschöpft ist oder noch nicht versucht wurde, fragen Sie Ihren Arzt, ob talquetamab plus teclistamab — oder ein klinischer Versuch einer ähnlichen Kombination — für Ihre Situation geeignet sein könnte.
2. Kennen Sie Ihre vorherige Behandlungshistorie: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Kombination auch bei Patientinnen und Patienten wirkt, die zuvor eine CAR-T-Therapie erhalten haben. Wenn Sie bereits eine CAR-T-Therapie oder einen bispezifischen Antikörper erhalten haben, gehen Sie nicht davon aus, dass keine Optionen mehr bestehen.
3. Erwarten Sie orale Symptome: Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit und Schluckbeschwerden betrafen 87 % der Patientinnen und Patienten — fast 9 von 10. Arbeiten Sie mit Ihrem Behandlungsteam im Voraus an einem Plan zum Management dieser Symptome. Ernährungsanpassungen, künstlicher Speichel und andere unterstützende Maßnahmen können helfen.
4. Verstehen Sie das Infektionsrisiko: Bei etwa 1 von 3 Patientinnen und Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Infektion auf. Fragen Sie Ihren Arzt nach vorbeugenden Maßnahmen wie Antibiotika, Virostatika oder Immunglobulin-Substitution, und wissen Sie, welche Infektionssymptome Sie beobachten sollten.
5. Planen Sie die Aufdosierungsphase ein: Das Zytokin-Freisetzungssyndrom tritt am häufigsten während der initialen Aufdosierung auf. In dieser Phase werden Patientinnen und Patienten engmaschig überwacht, damit das CRS frühzeitig erkannt und behandelt werden kann. Dies ist ein Standard- und gut beherrschbarer Bestandteil der Behandlung mit bispezifischen Antikörpern.
6. Fragen Sie nach der monatlichen Dosierung: Wenn Sie gut ansprechen, können Sie möglicherweise nach 4 bis 6 Zyklen zu einem monatlichen Schema wechseln. In dieser Studie wechselten 77 % der Ansprechenden zu diesem Schema, und die Ansprechraten blieben bei 93 % dieser Patientinnen und Patienten erhalten oder vertieften sich — die Bequemlichkeit monatlicher Besuche scheint also nicht auf Kosten der Wirksamkeit zu gehen.
7. Wägen Sie Risiken und Nutzen ehrlich ab: Die Ansprechrate von etwa 8 von 10 geht mit einer echten Sicherheitsbelastung einher — 76 % der Patientinnen und Patienten erlebten schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen, und die Sterblichkeit während der Nachbeobachtung betrug 11 %. Ihr Onkologieteam kann Ihnen helfen zu verstehen, wie sich diese Zahlen auf Ihren individuellen Fall beziehen.

Die Studienautoren fassen zusammen: „Die meisten Patientinnen und Patienten mit medikamentenresistentem, echtem extramedullärem Myelom sprachen auf talquetamab plus teclistamab an. Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse (Grad 3 oder höher) war hoch und entsprach früheren Beobachtungen für jedes Mittel als Monotherapie.“

Häufig gestellte Fragen

Was sind die häufigen Nebenwirkungen?

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehörten orale Symptome wie Geschmacksveränderungen und Mundtrockenheit (87 %), das Zytokin-Freisetzungssyndrom (78 %) und nicht-ekzematöse Hauterscheinungen (69 %). Schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen traten bei 76 % der Patientinnen und Patienten auf, am häufigsten waren niedrige Blutzellwerte. Infektionen stellten ebenfalls ein Problem dar, wobei 31 % schwere Infektionen erlitten.

Wie lange dauert die Behandlung?

Die Patientinnen und Patienten setzten die Behandlung fort, bis inakzeptable Nebenwirkungen, eine Krankheitsprogression oder andere Gründe vorlagen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,6 Monate. Nach 4 Zyklen bei sehr guter partieller Remission oder besser oder nach 6 Zyklen unabhängig vom Ansprechen konnten Patientinnen und Patienten zu einer monatlichen Dosierung wechseln. Die meisten Ansprechenden (77 %) wechselten dazu.

Was sollte ich mit meinem Arzt über diese Behandlung besprechen?

Fragen Sie, ob diese Kombination für Ihre Situation geeignet ist, insbesondere wenn Sie eine echte extramedulläre Erkrankung haben. Besprechen Sie das Management oraler Symptome, das Infektionsrisiko und die Aufdosierungsphase für das Zytokin-Freisetzungssyndrom. Fragen Sie auch nach der Möglichkeit einer monatlichen Dosierung nach den initialen Zyklen und wägen Sie den Nutzen gegen das Risiko schwerer Nebenwirkungen ab.

Mein extramedulläres Myelom ist therapieresistent. Sollte ich vor dem Versuch von talquetamab plus teclistamab eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob talquetamab plus teclistamab das Richtige für Sie ist. In einer jüngsten Studie sprachen 79 % der Patientinnen und Patienten mit medikamentenresistentem extramedullärem Myelom an, und 54 % erreichten eine komplette Remission oder besser. Allerdings waren Nebenwirkungen häufig, darunter orale Symptome, das Zytokin-Freisetzungssyndrom und Infektionen. Eine zweite Meinung kann Ihre Diagnose bestätigen, Ihre Bildgebung und Pathologie überprüfen und besprechen, ob dieser dual-targeting-Ansatz angesichts Ihrer vorherigen Behandlungen angemessen ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab

Authors: S. Kumar, M.-V. Mateos, J.C. Ye, S. Atrash, H. Magen, H. Quach, M.P. Chu, S. Trudel, J. Richter, P. Rodríguez-Otero, H. Chuah, M. Gatt, E. Medvedova, S. Raza, D.H. Yoon, T. Ishida, J.V. Matous, L. Rosiñol, K. Onodera, E. Scott, C. Heuck, J. Zhang, T. Henninger, L. O'Rourke, P. Thakkar, M. Festa, L. Huang, J. Zhou, M. Takamoto, L. Pei, J. Lu, N. Au, M. Krevvata, S.Z. Usmani, and Y.C. Cohen, for the RedirecTT-1 Investigators Study Group

Publication details: The New England Journal of Medicine, 2026;394:51-61. Published December 7, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2514752

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: RedirecTT-1, ClinicalTrials.gov number NCT04586426

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf einer in der Zeitschrift The New England Journal of Medicine veröffentlichten, peer-reviewten Forschung. Der Originalartikel wurde von der Studiengruppe RedirecTT-1 verfasst, und der Volltext ist unter NEJM.org verfügbar.