Une association à deux médicaments montre des résultats solides dans le myélome extramédullaire difficile à traiter

Table des matières

• Points clés
• Comprendre le myélome extramédullaire
• Pourquoi cibler deux antigènes à la fois ?
• Comment l'étude a été conçue
• Qui participait à l'étude ?
• Résultats principaux : taux de réponse
• Durée de la réponse et survie
• Effets indésirables et profil d'innocuité
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans une étude de phase 2 portant sur 90 patients, l'association talquetamab plus teclistamab a conduit à une réponse chez 79 % des patients et à une réponse complète ou mieux chez 54 %.
• La durée médiane de la réponse était de 13,8 mois, et 74 % des patients étaient encore en vie à 12 mois.
• Des réponses ont été observées chez 83 % des patients ayant reçu antérieurement une thérapie CAR-T, ce qui suggère que le ciblage dual peut surmonter la résistance.
• Les effets indésirables courants comprenaient des symptômes oraux (87 %), un syndrome de libération des cytokines (78 %) et des infections graves (31 %).
• La plupart des patients ayant répondu (77 %) ont basculé vers une administration mensuelle, et 93 % d'entre eux ont maintenu ou approfondi leur réponse.

Comprendre le myélome extramédullaire

Le myélome multiple est un cancer des plasmocytes, un type de globule blanc normalement présent dans la moelle osseuse. Chez la plupart des patients, la maladie reste confinée à la moelle osseuse. Mais chez certains patients, le cancer forme des tumeurs appelées plasmocytomes en dehors de la moelle osseuse. Les médecins appellent cela un « vrai myélome extramédullaire ». Ces tumeurs ne sont pas connectées à l'os et n'altèrent pas le cortex osseux (la couche externe dure de l'os).

La maladie véritablement extramédullaire est un facteur de risque élevé. Elle est associée à une résistance au traitement et à la capacité des cellules cancéreuses d'échapper à l'apoptose (mort cellulaire programmée, un processus naturel par lequel les cellules endommagées se détruisent normalement elles-mêmes).

Quelle est la fréquence de cette condition ? Au moment du diagnostic, environ 0,5 à 5,2 % des patients atteints de myélome présentent une maladie véritablement extramédullaire. Ce pourcentage augmente pour atteindre 3,4 à 14,0 % chez les patients dont la maladie est récidivée (est revenue après le traitement) ou est devenue réfractaire (a cessé de répondre au traitement).

Les résultats pour ces patients sont mauvais. Dans une étude prospective non interventionnelle, les patients atteints de myélome extramédullaire traités par des thérapies standard avaient une survie globale médiane (le temps entre le début du traitement et le décès pour toute cause) de 7,2 mois et une survie sans progression médiane (le temps jusqu'à l'aggravation de la maladie ou le décès du patient) de seulement 2,6 mois.

Une méta-analyse (une analyse statistique qui combine les résultats de plusieurs études) a montré que les patients atteints de vrai myélome extramédullaire avaient 87 % moins de chances de répondre au traitement par rapport aux patients sans maladie extramédullaire. Ils étaient également environ deux fois plus susceptibles de présenter une progression de la maladie ou de mourir. Malgré ces chiffres sombres, peu d'études interventionnelles prospectives de grande envergure se sont concentrées spécifiquement sur cette population de patients — c'est exactement ce que l'étude RedirecTT-1 s'est proposée de faire.

Pourquoi cibler deux antigènes à la fois ?

Les plasmocytomes sont des tumeurs complexes. Ils présentent une grande variété génomique (différences dans l'ADN des cellules cancéreuses) et un microenvironnement complexe (les tissus et cellules environnants qui soutiennent la croissance tumorale). De manière critique, ils ont une expression hétérogène (irrégulière) de deux protéines importantes à leur surface : GPRC5D (récepteur couplé aux protéines G de la famille C groupe 5 membre D) et BCMA (antigène de maturation des lymphocytes B). Certaines cellules cancéreuses peuvent avoir le GPRC5D mais pas le BCMA, ou vice versa — ce qui explique pourquoi cibler une seule protéine peut permettre au cancer de s'échapper.

Le talquetamab est un anticorps bispécifique qui cible le GPRC5D. Le teclistamab est un anticorps bispécifique qui cible le BCMA. Tous deux sont des médicaments de « première classe » — les premiers de leur genre — approuvés en monothérapie (traitements à base d'un seul médicament) pour le myélome récidivé ou réfractaire chez les patients ayant déjà été exposés à trois classes de traitements : un inhibiteur du protéasome, un médicament immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38 (collectivement connus sous le nom d'« exposition triple-classe »).

La logique derrière leur association est simple : attaquer deux cibles différentes sur les cellules cancéreuses à la fois peut produire des réponses plus profondes et plus durables que de cibler l'une ou l'autre seule. Les preuves issues de la partie de phase 1 de l'étude RedirecTT-1 ont soutenu cette idée. Lors de cette phase antérieure, le régime de phase 2 recommandé de talquetamab plus teclistamab a produit une réponse chez 80 % des patients, avec une réponse complète ou une réponse complète stricte chez 52 %, et une probabilité de 91 % de maintenir la réponse pendant au moins 12 mois.

Particulièrement pertinent : dans le sous-groupe de patients de phase 1 atteints de vrai myélome extramédullaire, une réponse est survenue chez 61 %, et la probabilité d'une durée de réponse de 12 mois était de 82 %. Le profil de sécurité était cohérent avec ce qui est observé avec chaque médicament utilisé seul. La partie de phase 2 de l'étude — le sujet de cet article — a été conçue pour tester cette approche de double ciblage spécifiquement et exclusivement chez les patients atteints de vrai myélome extramédullaire.

Conception de l'étude

L'étude RedirecTT-1 est une étude multicentrique (menée sur de nombreux sites), non randomisée (tous les patients ont reçu le même traitement), en ouvert (les patients et les médecins savaient quels médicaments étaient administrés) de phase 1b–2 du talquetamab plus le teclistamab.

Pour la cohorte de phase 2, les patients devaient avoir un vrai myélome extramédullaire. Cela a été strictement défini : au moins un plasmocytome mou non irradié, indépendant de l'os (non connecté à l'os), mesurant 2 cm ou plus dans sa plus grande dimension. La tumeur devait être confirmée par un examen central des scanners PET-CT corporels entiers (tomographie par émission de positons combinée à la tomodensitométrie, un scanner qui montre à la fois l'emplacement et l'activité métabolique des tumeurs). L'IRM (imagerie par résonance magnétique) était autorisée comme alternative au PET-CT avec l'accord du promoteur.

Les patients atteints de plasmocytomes paramédullaires (tumeurs connectées à l'os qui s'étendent dans le tissu mou après avoir traversé le cortex osseux) étaient éligibles s'ils avaient également une maladie véritablement extramédullaire. Mais les patients avec uniquement des tumeurs paramédullaires, une atteinte du système nerveux central ou une leucémie à plasmocytes étaient exclus. Tous les patients avaient un myélome confirmé selon les critères de l'IMWG (International Myeloma Working Group). Les patients atteints de maladie non sécrétoire (myélome qui ne produit pas de protéine M mesurable dans le sang ou les urines) ou de maladie oligosécrétoire (produisant de très faibles niveaux de protéine M) étaient autorisés.

Les patients éligibles avaient une maladie en récidive ou réfractaire à une ou plusieurs thérapies établies — y compris la dernière ligne de thérapie — ou avaient arrêté le traitement en raison d'effets indésirables inacceptables. Tous les patients avaient eu une exposition antérieure triple-classe (signifiant qu'ils avaient déjà essayé un inhibiteur du protéasome, un médicament immunomodulateur et un anticorps anti-CD38).

Les patients ne pouvaient pas recevoir de radiothérapie au-delà de la fin du cycle 2 sauf si le promoteur l'approuvait, afin de s'assurer que l'évaluation de la réponse n'était pas affectée. Les patients ayant déjà reçu une thérapie CAR-T (thérapie par les lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique, un traitement qui modifie génétiquement les propres cellules immunitaires du patient pour attaquer le cancer) étaient autorisés si l'intervalle sans thérapie était supérieur à 3 mois. Le recrutement de ces patients était limité à 20 % de la population de l'étude. Un traitement antérieur avec des anticorps bispécifiques était autorisé avec un intervalle sans thérapie de plus de 21 jours, mais les anticorps bispécifiques antérieurs ne pouvaient pas cibler le GPRC5D ou le BCMA. L'utilisation antérieure du belantamab mafodotin (un conjugué anticorps-médicament ciblant le BCMA) était autorisée.

L'étude a été conçue par Johnson & Johnson, le promoteur. Elle a été menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux lignes directrices du Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain relatives à la Bonne Pratique Clinique. Le comité d'éthologie institutionnel de chaque site a approuvé le protocole, et tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit.

Posologie et calendrier de traitement

Les patients ont reçu du talquetamab par voie sous-cutanée (sous la peau) à une dose de 0,8 mg par kilogramme de poids corporel, ainsi que du teclistamab à une dose de 3,0 mg par kilogramme, tous les deux semaines au cours de cycles de 28 jours. Avant le début des doses complètes, une période d'escalade progressive des doses a été mise en place, adaptée des schémas approuvés utilisés avec chaque médicament administré en monothérapie.

Les deux médicaments ont été administrés le même jour, à 30 (±10) minutes d'intervalle, pour toutes les doses d'escalade et les doses de traitement complet. Après avoir terminé quatre cycles avec une réponse partielle très bonne ou meilleure — ou après six cycles, quel que soit le niveau de réponse — les patients pouvaient passer à une posologie mensuelle, à la discrétion de l'investigateur.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à l'apparition d'effets indésirables inacceptables, au retrait du consentement, à la confirmation de la progression de la maladie, au décès, ou si l'investigateur ou le promoteur décidait d'arrêter le traitement.

Critères de jugement et évaluation de la réponse

Le critère de jugement principal (la question principale à laquelle l'étude était conçue pour répondre) était la réponse globale, définie comme une réponse partielle ou meilleure. Les réponses ont été évaluées par un comité d'examen indépendant selon les critères IMWG 2016, ainsi que par une évaluation radiologique centrale indépendante des scanners TEP-FDG corporels entiers (un examen utilisant un traceur radioactif sucré, le 18F-fluorodésoxyglucose, pour détecter les cellules cancéreuses métaboliquement actives) ou par IRM pondérée en diffusion du corps entier.

Étant donné que les critères IMWG n'incluent pas de critères de réponse spécifiques à la TEP-FDG, l'équipe de l'étude les a adaptés pour évaluer la réponse du myélome extramédullaire. Les résultats de la TEP ont été interprétés à l'aide du score de Deauville (une échelle de 1 à 5, où des scores plus élevés indiquent une captation FDG plus importante, signifiant un cancer plus actif) et des critères italiens pour l'utilisation de la TEP dans le myélome (IMPETUS).

Les définitions de la réponse étaient détaillées et basées sur l'imagerie :

• Réponse complète : Disparition de tous les plasmocytomes, ou persistance d'une maladie fibrotique (en forme de cicatrice) avec un score de Deauville de 1 à 3.
• Réponse complète stricte : Réponse complète associée à un ratio des chaînes légères libres normal (un test sanguin mesurant les fragments d'anticorps) et l'absence de plasmocytes clonaux (cellules cancéreuses qui sont toutes les descendantes d'une seule cellule anormale) à la biopsie.
• Réponse partielle très bonne : Réduction d'au moins 90 % de la taille de tous les plasmocytomes et réduction de l'avidité FDG (captation réduite du traceur) par rapport au niveau initial.
• Réponse partielle : Réduction d'au moins 50 % de la taille de tous les plasmocytomes et réduction de l'avidité FDG par rapport au niveau initial.

Les critères de jugement secondaires comprenaient le délai avant la réponse, la réponse partielle très bonne ou meilleure, la réponse complète ou meilleure (réponse complète ou réponse complète stricte), la réponse complète stricte, la durée de la réponse, la survie sans progression, la survie globale et la sécurité.

Les effets indésirables ont été classés selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, et ont été enregistrés jusqu'à 30 jours après la dernière dose ou jusqu'au début d'une nouvelle thérapie antimyélomateuse. Le syndrome de libération des cytokines (une réaction inflammatoire généralisée causée par la réponse du système immunitaire au traitement) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS, un effet indésirable neurologique impliquant de la confusion ou un dysfonctionnement cérébral) ont été classés selon les lignes directrices de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy.

Conception statistique

L'étude a été conçue pour tester l'hypothèse selon laquelle la combinaison aurait une activité antimyélomateuse significative dans les maladies véritablement extramédullaires. L'hypothèse nulle (l'hypothèse selon laquelle le traitement est inefficace) serait rejetée si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % dépassait 40 %. La taille de l'échantillon offrait une puissance de 96 % pour tester cette hypothèse. Les données ont été analysées avec le logiciel SAS, version 9.4. Les intervalles de confiance n'ont pas été ajustés pour la multiplicité ; ils ne doivent donc pas être utilisés pour inférer des effets de traitement définitifs pour les critères de jugement secondaires.

Qui participait à l'étude

Entre le 5 juillet 2023 et le 16 septembre 2024, un total de 132 patients ont été dépistés pour l'étude. Parmi ceux-ci, 42 ont été exclus : 35 ne répondaient pas aux critères d'éligibilité et 7 ont retiré leur consentement.

Il restait donc 90 patients atteints de myélome extramédullaire ayant reçu le traitement de l'étude. Le suivi médian était de 12,6 mois (intervalle, 0,5 à 19,5 mois). À la date d'arrêt des données du 18 mars 2025, 49 patients (54 %) poursuivaient toujours le traitement, dont 2 patients recevant uniquement du teclistamab après l'arrêt du talquetamab en raison d'effets indésirables.

Parmi les 41 patients qui ont arrêté les deux médicaments : 27 présentaient une maladie progressive (le cancer s'est aggravé), 9 ont eu un effet indésirable, 3 ont retiré leur consentement et 2 ont été arrêtés par leur médecin.

Caractéristiques clés des patients au début de l'étude :

• Âge médian : 64,5 ans
• Nombre médian de lignes de traitement précédentes : 4 (étendue, 1 à 10) ; 43 % avaient reçu 3 traitements ou moins, et 57 % en avaient reçu plus de 3
• Délai médian depuis le diagnostic : 4,7 ans (étendue, 0,7 à 21,4)
• Nombre médian de sites de maladie extramédullaire: 2 (étendue, 1 à 7) ; 42 % avaient un seul site, 32 % avaient 2 à 3 sites, et 26 % avaient 4 sites ou plus
• 60 % avaient au moins un site de tissu mou, 39 % avaient au moins un site ganglionnaire lymphatique, et 33 % avaient au moins un site d'organe
• Sites de maladie les plus fréquents : rétropéritoine (la zone située derrière la cavité abdominale), paroi abdominale et paroi thoracique
• 19 patients (21 %) présentaient également des sites paramédullaires à côté de la véritable maladie extramédullaire
• Volume tumoral : inférieur à 25 cm² chez 49 patients (54 %), entre 25 et 50 cm² chez 19 patients (21 %), et supérieur à 50 cm² chez 22 patients (24 %)
• Maladie non sécrétoire : 4 patients (4 %) ; maladie oligosécrétoire : 31 patients (34 %)
• Plasmocytes de la moelle osseuse à 60 % ou plus : 10 patients sur 86 (12 %)
• Risque cytogénétique élevé (anomalies chromosomiques del[17p], t[4;14] ou t[14;16]) : 14 patients sur 65 (22 %)

Il est important de noter, pour comprendre comment ce traitement s'inscrit dans le paysage thérapeutique : 18 patients (20 %) avaient précédemment reçu une thérapie CAR-T anti-BCMA, et 8 patients (9 %) avaient précédemment reçu des anticorps bispécifiques (tous ciblant l'homologue du récepteur Fc 5, une cible différente). Le délai médian entre la thérapie CAR-T et le début du traitement de l'étude était de 295 jours (étendue, 98 à 1 030 jours).

Ces caractéristiques étaient généralement représentatives de la population globale des patients atteints de myélome extramédullaire rechuté ou réfractaire.

Principaux résultats : Taux de réponse

Le résultat central est solide : une réponse a été observée chez 71 patients sur 90 — soit 79 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 69 à 87). En termes simples, environ 8 patients sur 10 ont répondu.

Ce résultat a largement dépassé le seuil prédéfini de 40 %, ce qui signifie que l'hypothèse principale de l'étude a été validée avec une signification statistique. Un intervalle de confiance aussi large (69 à 87) reflète l'incertitude inhérente à une étude portant sur 90 patients, mais même la borne inférieure est bien supérieure au seuil de 40 %.

Des réponses plus profondes étaient également fréquentes :

• Réponse partielle très bonne ou meilleure : 63 patients (70 % ; IC à 95 %, 59 à 79) — environ 7 sur 10
• Réponse complète ou meilleure : 49 patients (54 % ; IC à 95 %, 44 à 65) — environ 5 sur 10

Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 2,6 mois (intervalle, 1,0 à 5,8 mois), et le délai médian jusqu'à la meilleure réponse était de 4,7 mois (intervalle, 1,0 à 11,9 mois). Cela signifie que la plupart des patients qui allaient répondre l'ont fait relativement rapidement, bien que certains aient mis jusqu'à près d'un an pour atteindre leur meilleure réponse.

Réponses dans les sous-groupes difficiles à traiter

Les réponses étaient similaires au sein des sous-groupes cliniquement pertinents, y compris chez les patients ayant reçu plus de trois lignes antérieures de traitement, ceux atteints d'un myélome multiple stade III du Système international de stadification (maladie avancée), ceux présentant quatre sites ou plus d'atteinte extramédullaire au début de l'étude, ou ceux avec des cytogenétiques à haut risque.

Les patients atteints de maladie organique (tumeurs impliquant les organes internes) présentaient un taux de réponse de 83 % (IC à 95 %, 65 à 94), tandis que les patients avec des sites non organiques avaient un taux de réponse de 77 % (IC à 95 %, 64 à 87).

Le volume tumoral importait dans une certaine mesure, bien que les réponses soient bonnes dans toutes les catégories :

• Volume tuméral inférieur à 25 cm² : réponse de 82 % (IC à 95 %, 68 à 91)
• Volume tuméral de 25 à 50 cm² : réponse de 74 % (IC à 95 %, 49 à 91)
• Volume tuméral supérieur à 50 cm² : réponse de 77 % (IC à 95 %, 55 à 92)

Patients ayant reçu antérieurement une thérapie CAR-T ou bispécifique

L'une des questions cliniquement les plus pertinentes est de savoir si cette combinaison fonctionne après l'échec d'autres traitements modernes. Les résultats sont encourageants.

Parmi les 18 patients ayant antérieurement reçu une thérapie CAR-T anti-BCMA :

• 15 patients (83 % ; IC à 95 %, 59 à 96) ont obtenu une réponse partielle très bonne ou meilleure
• 14 patients (78 % ; IC à 95 %, 52 à 94) ont obtenu une réponse complète ou meilleure

Parmi les 8 patients ayant antérieurement reçu une thérapie par anticorps bispécifique (tous ciblant l'homologue du récepteur Fc 5, et non GPRC5D ou BCMA) :

• 6 patients (75 % ; IC à 95 %, 35 à 97) ont présenté une réponse
• 5 patients (62 % ; IC à 95 %, 24 à 91) ont obtenu une réponse partielle très bonne ou meilleure
• 3 patients (38 % ; IC à 95 %, 8 à 76) ont obtenu une réponse complète ou meilleure

Durée de la réponse et survie

Les réponses n'étaient pas seulement fréquentes — elles étaient également durables.

La durée médiane de la réponse (le temps écoulé entre la première réponse jusqu'à la progression de la maladie ou le décès) était de 13,8 mois (IC à 95 %, 11,5 à non estimable). Parmi les patients ayant répondu, 64 % (IC à 95 %, 48 à 76) ont eu une réponse d'au moins 12 mois.

Dans le sous-groupe ayant reçu une thérapie CAR-T antérieure, la durée médiane de réponse était également de 13,8 mois, avec 72 % (IC à 95 %, 41 à 89) maintenant une réponse pendant au moins 12 mois.

Au moment de l'arrêt des données, 66 % des patients ayant répondu étaient toujours sous traitement d'étude, avec un suivi médian de 13,4 mois (intervalle, 1,2 à 19,5).

Parmi les 71 patients ayant répondu, 55 (77 %) ont basculé vers une administration mensuelle. La plupart de ces réponses (51 sur 55, soit 93 %) se sont approfondies ou ont été maintenues au cours des six premiers mois suivant le changement — ce qui démontre que le schéma mensuel était non seulement pratique mais aussi efficace.

Les indicateurs de survie étaient également encourageants pour cette population à haut risque :

• Survie sans progression médiane : 15,4 mois (IC à 95 %, 10,8 à non estimable). En d'autres termes, la moitié des patients n'avaient pas connu de progression de la maladie ou de décès à 15,4 mois.
• Survie sans progression à 12 mois : 61 % (IC à 95 %, 50 à 71) — environ 6 patients sur 10
• Survie globale à 12 mois : 74 % (IC à 95 %, 63 à 83) — environ 7 patients sur 10

Pour situer le contexte, rappelons que dans l'étude observationnelle antérieure sur les thérapies standard du myélome extramédullaire, la survie sans progression médiane n'était que de 2,6 mois et la survie globale médiane n'était que de 7,2 mois. Les comparaisons directes entre différentes études doivent être effectuées avec prudence, mais le contraste est frappant.

Effets indésirables et profil de sécurité

Avec des traitements puissants viennent des effets indésirables, et le profil de sécurité de cette combinaison mérite une attention particulière.

Les événements indésirables les plus fréquents de tout grade étaient :

• Symptômes buccaux — y compris la dysgueusie (changements du goût), la sécheresse buccale et la dysphagie (difficulté à avaler) : survenus chez 87 % des patients, environ 9 sur 10
• Syndrome de libération des cytokines (CRS, une réponse inflammatoire systémique déclenchée par les cellules immunitaires libérant de grandes quantités de protéines de signalisation) : survenu chez 78 % des patients, environ 8 sur 10
• Effets cutanés non liés à l'éruption : survenus chez 69 % des patients, environ 7 sur 10

Les événements indésirables de grade 3 ou 4 (graves ou mettant en jeu le pronostic vital) sont survenus chez 76 % des patients, environ 3 sur 4. Les événements les plus fréquents de grade 3 ou 4 étaient les cytopenies (baisse du nombre de cellules sanguines), y compris une baisse des globules rouges, des globules blancs ou des plaquettes. Celles-ci étaient généralement transitoires et se sont résolues chez la plupart des patients (87 %).

Les infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 31 % des patients — environ 1 sur 3 — ce qui constitue une préoccupation sérieuse dans cette population déjà immunodéprimée.

Modifications du traitement

Les effets indésirables ont souvent nécessité un ajustement du traitement :

• Modification du traitement en raison d'événements indésirables : 62 patients (69 %)
• Modification du traitement en raison d'une infection : 27 patients (30 %)
• Cycles de traitement retardés en raison d'événements indésirables : 55 patients (61 %)

Un événement indésirable non mortel a conduit à l'arrêt d'un ou des deux médicaments chez 5 patients (6 %) :

• Tant le talquetamab que le teclistamab ont été interrompus chez 1 patient atteint de neurotoxicité associée aux cellules CAR de grade 4 (ICANS), 1 patient présentant une dysphagie (difficulté à avaler) et une sécheresse buccale, et 1 patient souffrant d'une pneumonie à pseudomonas (une infection pulmonaire causée par des bactéries Pseudomonas) et d'un sepsis à pseudomonas (une infection sanguine).
• Le talquetamab seul a été arrêté chez 1 patient présentant une dysgueusie (distorsion du goût) et une dysphagie, et chez 1 patient souffrant d'hypohidrose (incapacité à transpirer normalement)

Parmi ces 5 patients, 3 (3 % de la population totale de l'étude) présentaient des événements que l'investigateur a jugés liés au traitement de l'étude. Il est à noter qu'aucun patient n'a arrêté le teclistamab seul.

Décès survenus pendant l'étude

Des événements indésirables ont conduit au décès de 10 patients (11 %) pendant la période de suivi. Sept de ces 10 patients présentaient une maladie stable ou une progression de la maladie au moment du décès.

Cinq décès ont été considérés par les investigateurs comme liés au traitement :

• Un décès dû à une pneumonie liée au Covid-19
• Un décès dû à une pneumonie à Klebsiella (une infection pulmonaire bactérienne)
• Un décès dû à une pneumonie causée par une infection non spécifiée
• Un décès dû à un sepsis à Pseudomonas (une infection du sang à Pseudomonas)
• Un décès dû à une fausse déglutition (inhalation de nourriture, de liquide ou de vomissures dans les poumons)

Cinq décès n'ont pas été considérés comme liés au traitement :

• Un décès dû à un sepsis à Klebsiella
• Un décès dû à une hémorragie cérébrale (saignement dans le cerveau)
• Un décès dû à l'euthanasie
• Un décès dû à une détérioration générale de la santé physique
• Un décès dû à une insuffisance respiratoire

Détails sur le syndrome de libération des cytokines

Le syndrome de libération de cytokines est survenu chez 70 patients (78 %). Tous les cas étaient de grade 1 ou 2 — ce qui signifie qu'ils étaient légers à modérés et ne mettaient pas la vie en danger. La plupart des cas étaient limités à la période de titration et au premier cycle de doses. Presque tous les événements de CRS (121 sur un total non spécifié) ont été pris en charge par des soins de support.

Les auteurs notent que le profil de sécurité global — y compris le taux élevé d'événements de grade 3 ou supérieur — était cohérent avec ce qui a été observé pour chaque agent en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.

Ce que cela signifie pour les patients

Cette étude apporte une preuve solide que la double ciblage du GPRC5D et du BCMA par le talquetamab associé au teclistamab peut produire des réponses significatives chez des patients atteints de vrai myélome multiple extramédullaire — un groupe qui a historiquement été extrêmement difficile à traiter et dont les résultats sont très défavorables avec les traitements standards.

Les principaux enseignements pour les patients et leurs familles :

• La plupart des patients répondent : Environ 8 patients sur 10 (79 %) ont obtenu au moins une réponse partielle, et environ 5 sur 10 (54 %) ont obtenu une réponse complète ou meilleure. Pour une maladie dont le taux de réponse attendu avec les traitements standards est nettement inférieur (les patients atteints d'une véritable maladie extramédullaire sont 87 % moins susceptibles de répondre que ceux qui ne l'ont pas), ces chiffres sont remarquables.
• Les réponses peuvent être durables : Près des deux tiers des patients répondants (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins 12 mois. La durée médiane de la réponse était de 13,8 mois.
• Il est efficace après l'échec d'autres traitements modernes : Le taux de très bonne réponse partielle ou meilleure de 83 % chez les patients ayant précédemment reçu une thérapie CAR-T anti-BCMA est particulièrement important. Ces patients avaient déjà été exposés à une thérapie ciblant le BCMA, et pourtant le teclistamab ciblant le BCMA combiné au talquetamab ciblant le GPRC5D a toujours produit des réponses profondes. Cela suggère que la double ciblage peut surmonter la résistance aux approches à antigène unique.
• Une administration mensuelle est possible : Après la période initiale, la plupart des patients (77 % des répondants) ont pu passer à une posologie mensuelle, et leurs réponses n'en ont pas souffert — 93 % des réponses se sont approfondies ou ont été maintenues après le changement.
• Les effets indésirables sont importants mais gérables : La plupart des patients ont présenté des symptômes buccaux, et environ 8 sur 10 ont développé un syndrome de libération de cytokines, bien que le CRS ait toujours été de grade 1 ou 2. Les patients doivent s’attendre à devoir ajuster les doses ou reporter le traitement (69 % et 61 % des patients, respectivement), et ils doivent être étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles infections.

Les auteurs notent que l'hypothèse principale de l'étude — selon laquelle la combinaison atteindrait un taux de réponse dont la borne inférieure de l'intervalle de confiance dépasserait 40 % — a clairement été validée. Le taux de réponse de 79 % avec une borne inférieure de 69 % est bien au-dessus de ce seuil.

Limites de l'étude

Comme toutes les études, RedirecTT-1 présente des limites que les patients et les cliniciens doivent comprendre lors de l'interprétation des résultats.

• Absence de groupe témoin : Il s'agissait d'une étude à bras unique, non randomisée. Il n'y avait pas de groupe de comparaison recevant un traitement standard ou l'un des médicaments seul. Bien que les résultats soient solides, l'absence de bras témoin rend plus difficile la quantification du bénéfice exact par rapport aux autres approches thérapeutiques.
• Taille d'échantillon modeste : Avec 90 patients, l'étude est relativement petite, et les analyses de sous-groupes (telles que les 8 patients ayant eu une exposition antérieure à un bispecific) présentent des intervalles de confiance larges qui rendent les estimations précises difficiles.
• Intervalles de confiance non ajustés pour la multiplicité : Les auteurs notent explicitement que, pour les critères d'évaluation primaires et secondaires, les intervalles de confiance n'ont pas été ajustés pour la multiplicité et ne doivent pas être utilisés pour inférer des effets thérapeutiques définitifs pour les résultats secondaires.
• Durée du suivi : Le suivi médian était de 12,6 mois. Bien que les données sur la durée de la réponse et la survie soient encourageantes, les résultats à long terme — y compris la durabilité de la rémission à 2, 3 ans ou plus — ne sont pas encore connus.
• Exclusions spécifiques de patients : Les patients atteints uniquement d'une maladie paramédullaire, d'une atteinte du système nerveux central ou d'une leucémie à plasmocytes ont été exclus. Les patients ayant précédemment reçu une thérapie CAR-T étaient limités à 20 % de la population, et les patients ayant précédemment reçu des anticorps bispecific ciblant le GPRC5D ou le BCMA ont été exclus. Les résultats peuvent ne pas être généralisables à ces groupes de patients.
• Une part importante des décès était liée au traitement : Cinq décès sur 10 (50 %) étaient considérés comme liés au traitement, et 11 % de la population totale de l'étude sont décédés pendant le suivi. Pour une population atteinte d'une maladie aussi avancée, séparer la mortalité liée au traitement de la mortalité liée à la maladie est complexe, mais le risque est réel.
• Aucune mesure de la qualité de vie rapportée : L'étude n'a pas rapporté les résultats sur la qualité de vie signalés par les patients, donc l'impact du fardeau élevé des effets secondaires sur la vie quotidienne n'est pas entièrement capturé dans cette publication.

Recommandations pour les patients

Pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire — en particulier ceux présentant une véritable maladie extramédullaire — cette étude offre une nouvelle option de traitement pertinente. Cependant, les décisions thérapeutiques doivent toujours être individualisées, et voici les points clés à discuter avec votre équipe oncologique :

1. Demandez des combinaisons d'anticorps bispécifiques : Si vous avez une véritable maladie extramédullaire et que vous avez épuisé ou non encore essayé la thérapie par anticorps bispécifique, demandez à votre médecin si talquetamab plus teclistamab — ou un essai clinique d'une combinaison similaire — pourrait être approprié pour votre situation.
2. Connaissez vos antécédents de traitement : Les résultats suggèrent que cette combinaison fonctionne même chez les patients ayant déjà reçu une thérapie CAR-T. Si vous avez déjà reçu une thérapie CAR-T ou un anticorps bispécifique, ne supposez pas qu'il n'y a plus d'options.
3. Anticipez les symptômes buccaux : Les changements de goût, la sécheresse buccale et la difficulté à avaler ont affecté 87 % des patients — près de 9 sur 10. Travaillez avec votre équipe soignante à l'avance pour établir un plan de prise en charge de ces symptômes. Des modifications alimentaires, une salive artificielle et d'autres mesures de soutien peuvent aider.
4. Comprenez le risque d'infection : Environ 1 patient sur 3 a présenté une infection sévère (de grade 3 ou 4). Demandez à votre médecin des mesures préventives telles que des antibiotiques, des antiviraux ou un remplacement par immunoglobulines, et sachez quels symptômes d'infection surveiller.
5. Prévoyez la période de dose progressive : Le syndrome de libération des cytokines se produit le plus souvent lors de l'administration initiale par doses progressives. Pendant cette période, les patients sont étroitement surveillés afin que le CRS puisse être détecté et traité précocement. Il s'agit d'une partie standard et gérable du traitement par anticorps bispécifique.
6. Demandez à propos de l'administration mensuelle : Si vous répondez bien au traitement, vous pourriez passer à un schéma mensuel après 4 à 6 cycles. Dans cette étude, 77 % des patients ayant répondu ont effectué ce changement, et les réponses se sont maintenues ou approfondies chez 93 % de ces patients — la commodité des visites mensuelles ne semble donc pas se faire au détriment de l'efficacité.
7. Évaluez honnêtement les risques et les bénéfices : Le taux de réponse d'environ 8 sur 10 s'accompagne d'un fardeau sécuritaire réel — 76 % des patients ont présenté des effets indésirables sévères (de grade 3 ou 4), et le taux de mortalité pendant le suivi était de 11 %. Votre équipe oncologique peut vous aider à comprendre comment ces chiffres s'appliquent à votre cas spécifique.

Les auteurs de l'étude concluent : « La plupart des patients atteints de myélome extramédullaire vrai résistant aux médicaments ont présenté une réponse avec talquetamab plus teclistamab. L'incidence des événements indésirables de grade 3 ou supérieur était élevée et cohérente avec les observations précédentes pour chaque agent en monothérapie. »

Questions fréquemment posées

Quels sont les effets indésirables courants ?

Les effets indésirables courants comprenaient des symptômes buccaux tels que des changements de goût et une sécheresse buccale (87 %), le syndrome de libération des cytokines (78 %) et des effets cutanés non éruptifs (69 %). Des effets indésirables sévères (de grade 3 ou 4) sont survenus chez 76 % des patients, le plus souvent sous forme de baisses du nombre de cellules sanguines. Les infections étaient également une préoccupation, avec 31 % des patients présentant des infections sévères.

Combien de temps dure le traitement ?

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à l'apparition d'effets indésirables inacceptables, une progression de la maladie ou pour d'autres raisons. Le suivi médian était de 12,6 mois. Après 4 cycles avec une réponse partielle très bonne ou meilleure, ou après 6 cycles quel que soit le cas, les patients pouvaient passer à un schéma posologique mensuel. La plupart des patients ayant répondu (77 %) ont effectué ce changement.

Que dois-je discuter avec mon médecin concernant ce traitement ?

Demandez si cette combinaison est appropriée pour votre situation, en particulier si vous avez une véritable maladie extramédullaire. Discutez de la prise en charge des symptômes buccaux, du risque d'infection et de la période de dose progressive pour le syndrome de libération des cytokines. Demandez également s'il est possible de passer à un schéma mensuel après les cycles initiaux et évaluez les bénéfices par rapport au risque d'effets indésirables sévères.

Mon myélome extramédullaire est résistant au traitement. Dois-je obtenir un deuxième avis avant d'essayer talquetamab plus teclistamab ?

Un deuxième avis peut vous aider à décider si talquetamab plus teclistamab vous convient. Lors d'un essai récent, 79 % des patients atteints de myélome extramédullaire résistant aux médicaments ont présenté une réponse, et 54 % ont obtenu une réponse complète ou meilleure. Cependant, les effets indésirables étaient fréquents, notamment des symptômes buccaux, le syndrome de libération des cytokines et des infections. Un deuxième avis peut confirmer votre diagnostic, examiner vos images et votre pathologie, et discuter si cette approche à double ciblage est appropriée compte tenu de vos traitements antérieurs. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab

Authors: S. Kumar, M.-V. Mateos, J.C. Ye, S. Atrash, H. Magen, H. Quach, M.P. Chu, S. Trudel, J. Richter, P. Rodríguez-Otero, H. Chuah, M. Gatt, E. Medvedova, S. Raza, D.H. Yoon, T. Ishida, J.V. Matous, L. Rosiñol, K. Onodera, E. Scott, C. Heuck, J. Zhang, T. Henninger, L. O'Rourke, P. Thakkar, M. Festa, L. Huang, J. Zhou, M. Takamoto, L. Pei, J. Lu, N. Au, M. Krevvata, S.Z. Usmani, and Y.C. Cohen, for the RedirecTT-1 Investigators Study Group

Publication details: The New England Journal of Medicine, 2026;394:51-61. Published December 7, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2514752

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: RedirecTT-1, ClinicalTrials.gov number NCT04586426

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches publiées dans The New England Journal of Medicine. L'article original a été rédigé par le groupe d'étude RedirecTT-1, et le texte intégral est disponible sur NEJM.org.