Definition des abkopalen Effekts beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im Zeitalter der Immuntherapie und der Lungenaablation: Eine narrative Übersicht.

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Was ist der abkopale Effekt?
• Wie Ärzte das Tumoransprechen messen: RECIST und iRECIST
• Das Ziel dieser Übersicht
• Wie Radiotherapie eine Immunabwehr fernab des behandelten Tumors auslösen kann
• Reale Patientenfälle: Abkopale Effekte nach Radiotherapie
• Wie die Lungenaablation systemische Immunantworten auslöst
• Reale Patientenfälle: Abkopale Effekte nach Ablation
• Kombination von Radiotherapie mit Immuntherapie
• Was die prospektiven klinischen Studien zeigen
• Was diese Evidenz für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Die vorgeschlagene Arbeitsdefinition
• Einschränkungen der aktuellen Evidenz
• Empfehlungen und weitere Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Der abscopale Effekt tritt auf, wenn unbehandelte Tumoren nach einer Behandlung an einer anderen Körperstelle schrumpfen; er wurde erstmals 1953 beschrieben und gilt weiterhin als ungewöhnlich.
• Strahlung kann eine Immunaktivierung auslösen, die auch entfernte Tumore erreicht, sie kann jedoch auch das Immunsystem unterdrücken, was die Häufigkeit dieses Phänomens begrenzen kann.
• Ablationstechniken wie Kryotherapie und Mikrowellenablation können Tumorantigene freisetzen und Immunantworten stimulieren, doch die Belege für abscopale Effekte beschränken sich weiterhin auf Fallberichte.
• Die Standardkriterien RECIST v1.1 können ein Schrumpfen von Tumoren außerhalb des Bestrahlungsfeldes übersehen; iRECIST hilft bei der Beurteilung von Mustern unter Immuntherapie, erfasst abscopale Reaktionen jedoch weiterhin nicht systematisch.
• Eine vorgeschlagene Definition für NSCLC erfordert das Rückgehen von nicht bestrahlten Läsionen gemäß iRECIST, bestätigt durch Bildgebung innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach der lokalen Therapie.

Hintergrund: Was ist der abscopale Effekt?

Der abscopale Effekt ist ein Phänomen, bei dem Tumoren, die nie direkt behandelt wurden, zu schrumpfen beginnen, nachdem an einer anderen Stelle im Körper eine Behandlung durchgeführt wurde. Der Begriff wurde 1953 von einem Forscher namens Mole geprägt, der beobachtete, dass entfernte, nicht bestrahlte Tumoren nach lokaler Strahlentherapie (eine auf einen bestimmten Bereich gerichtete Bestrahlungsbehandlung) zurückgingen.

Seit diesem ersten Bericht wurde der abscopale Effekt bei mehreren Krebsarten dokumentiert, darunter Brustkrebs, Melanom und Lungenkrebs. Jahrzehntelang galt er als medizinische Kuriosität. Dies änderte sich, als die Immuntherapie in die routinemäßige Versorgung von fortgeschrittenem NSCLC Einzug hielt. Immuntherapie bedeutet Behandlungen, die dem Immunsystem helfen, gegen Krebs zu kämpfen. Neue lokale Behandlungsstrategien sind ebenfalls Teil der routinemäßigen Versorgung geworden, wie etwa die Lungenablation. Bei der Lungenablation werden extreme Hitze, Kälte oder elektrische Impulse eingesetzt, um Tumore zu zerstören.

Trotz des wachsenden Interesses tritt der abscopale Effekt weiterhin selten auf. Die Autoren dieses Reviews weisen auf eine wichtige unbeantwortete Frage hin: Ist der Effekt wirklich selten, oder übersehen Ärzte ihn einfach? In der routinemäßigen Praxis kann das Schrumpfen eines unbehandelten Tumors auf andere Ursachen zurückgeführt werden oder gar nicht erst formell dokumentiert werden. Diese Unsicherheit ist das zentrale Problem, das dieses Review adressiert.

Wie Ärzte das Ansprechen von Tumoren messen: RECIST und iRECIST

Um zu verstehen, warum abscopale Effekte unbemerkt bleiben können, müssen Sie verstehen, wie klinische Studien messen, ob eine Krebsbehandlung wirkt. Das Standardwerkzeug heißt RECIST Version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

So funktioniert RECIST v1.1 in der Praxis:

• Vor Beginn der Behandlung wählen die Ärzte "Zielläsionen" aus — insgesamt maximal fünf, davon nicht mehr als zwei pro Organ.
• Diese Zielläsionen sollten die gesamte Tumorbürde des Patienten repräsentieren.
• Einige Läsionen können nicht als Ziele dienen. Zum Beispiel werden Tumoren in Bereichen, die zuvor mit lokaler oder regionaler Therapie behandelt wurden, als "nicht messbar" betrachtet.
• Alle verbleibenden Tumore werden als "Nicht-Zielläsionen" gekennzeichnet.
• Ärzte können dennoch ein Fortschreiten der Erkrankung basierend auf Nicht-Zielläsionen feststellen, wenn klare Beweise vorliegen, dass der Krebs wächst.

Hier liegt der Kern des Problems. Während ein klares Fortschreiten bei Nicht-Zielläsionen zählt, kann eine klare Verbesserung bei Nicht-Zielläsionen — genau das, was beim abscopalen Effekt geschieht — innerhalb des RECIST-v1.1-Rahmens möglicherweise überhaupt nicht erfasst werden. Ein entfernter Tumor, der von selbst schrumpft, könnte einfach übersehen werden.

Um ungewöhnliche Ansprechmodi zu adressieren, entwickelten Forscher die iRECIST-Kriterien (immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Dieses System wurde speziell für die Immuntherapie entwickelt, die ein verwirrendes Muster namens Pseudo-Progression verursachen kann — eine initiale Vergrößerung der Tumorgröße oder das Auftreten neuer Läsionen, gefolgt später von einer Stabilisierung oder Schrumpfung.

Die Pseudo-Progression tritt auf, weil Immunzellen in den Tumor einwandern und ihn im Scan zunächst größer erscheinen lassen, bevor er tatsächlich schrumpft. Unter RECIST v1.1 würde dies sofort als fortschreitende Erkrankung (PD) eingestuft werden. Unter iRECIST wird stattdessen unbestätigte progressive Erkrankung (iUPD) diagnostiziert. Das Fortschreiten muss auf einer Follow-up-Bildgebung mindestens 4 Wochen später bestätigt werden, bevor Ärzte von bestätigter progressiver Erkrankung (iCPD) sprechen.

Die Autoren weisen darauf hin, dass iRECIST das Problem teilweise löst — jedoch nicht vollständig. Eine eindeutige Regression eines Tumors außerhalb des Bestrahlungsfeldes wird in den meisten Studien noch nicht systematisch dokumentiert.

Das Ziel dieses Übersichtsartikels

Die Autoren haben sich zum Ziel gesetzt, etwas zu tun, was zuvor niemand systematisch getan hat: eine konsensbasierte Definition des Abscopal-Effekts speziell für NSCLC zu erarbeiten. Sie stützten sich auf Erkenntnisse aus Studien mit Einzeltherapie und Multitherapie, um künftige Forschungsarbeiten und klinische Entscheidungen im Alltag zu leiten.

Warum ist eine Definition wichtig? Ohne sie können Forscher Studien nicht vergleichen, Ärzte den Effekt nicht zuverlässig erkennen und Patienten erhalten möglicherweise keine Anerkennung für eine tatsächlich eingetretene Reaktion. Ein gemeinsamer Wortschatz ist der erste Schritt zur Integration von Abscopal-Reaktionen in die routinemäßige Versorgung.

Wie Strahlentherapie eine Immunreaktion fernab des behandelten Tumors auslösen kann

Die Strahlentherapie übt zwei gegensätzliche Wirkungen auf das Tumormikromilieu (die Mischung aus Zellen, Blutgefäßen und Signalmolekülen, die einen Tumor umgeben) aus. Sie aktiviert das Immunsystem — kann es aber auch unterdrücken.

Die aktivierende Seite: Ionisierende Strahlung verursacht immunogenen Zelltod, eine Form des Zelltods, die das Immunsystem alarmiert, anstatt sich vor ihm zu verstecken. Sterbende Tumorzellen exponieren ein Protein namens Calreticulin auf ihrer Oberfläche und setzen danger-associated molecular patterns (DAMPs) frei, darunter HMGB1 und Hitzeschockproteine. Diese Signale umfassen Zytokine (immunologische Signalmoleküle) wie TNF-α, IL-6, TGF-β und IL-8. Zu diesen Signalen gehören auch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies. Diese Signale aktivieren dendritische Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) innerhalb des Tumors.

DAMPs binden anschließend an Rezeptoren wie TLR4 auf dendritischen Zellen. Dies treibt die Antigenpräsentation über MHC-I-Moleküle voran und hilft dendritischen Zellen bei ihrer Reifung. Gleichzeitig unterstützt die Hochregulierung von MHC-II die Aktivierung von CD4+-T-Zellen. Durch Strahlung induzierte DNA-Schäden aktivieren zudem den cGAS-STING-Signalweg, der die Produktion von Interferon vom Typ I, die Kreuzpräsentation von Tumorantigenen und die Priming von CD8+-zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) — den Killerzellen des Immunsystems — verstärkt.

Diese CTLs können anschließend durch den Blutkreislauf zu entfernten, nicht bestrahlten Tumoren wandern. Dort infiltrieren sie das Tumormikromilieu und greifen Krebszellen an, die dieselben Neoantigene (einzigartige Proteine auf Tumorzellen) tragen. Das Ergebnis ist eine Schrumpfung entfernter Tumore — das Kennzeichen des Abscopal-Effekts.

Die unterdrückende Seite: Strahlentherapie kann auch nach hinten losgehen. Sie kann zur Ansammlung myeloider suppressiver Zellen (MDSCs) führen und die PD-L1-Expression auf Tumorzellen erhöhen, was beide die T-Zell-Aktivität im Tumormikromilieu hemmt. Dies ist wahrscheinlich einer der Gründe, warum der Abscopal-Effekt nicht häufiger auftritt. Dies ist auch einer der Gründe, warum die Kombination von Strahlentherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren biologisch sinnvoll ist. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die die Bremsen der T-Zellen lösen.

Reale Patientenfälle: Abscopal-Effekte nach Strahlentherapie

Mehrere Einzelfallberichte beschreiben Abscopal-Effekte bei NSCLC nach alleiniger Strahlentherapie. Zusammen zeigen sie, dass das Phänomen auch ohne systemische Therapie auftreten kann.

• Rees et al. veröffentlichten einen der frühesten Fälle. Ein Patient mit metastasiertem Lungenadenokarzinom zeigte eine Regression nicht behandelter Lungenmetastasen 20 Monate nach Verabreichung der Strahlentherapie auf eine ösophageale Läsion.
• Vilinovszki et al. beschrieben eine 81-jährige Frau mit rezidivierendem metastasiertem plattenepitheligen NSCLC, die sich einer systemischen Therapie verweigerte. Nach palliativer Strahlentherapie auf das Hauptvolumen des mediastinalen Tumors trat eine anhaltende Regression sowohl am behandelten Ort als auch in Knochenmetastasen auf, die keine Bestrahlung erhalten hatten. Bei 25 Monaten nach der Behandlung befand sie sich weiterhin in Remission an allen Orten.
• Sakaguchi et al. berichteten über eine Abscopal-Regression einer Wirbelmetastase nach palliativer Bestrahlung einer Läsion im rechten Darmbein bei einem 94-jährigen Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC, der nicht für eine Chemotherapie geeignet war.
• Ein Fall aus dem Jahr 2009 beschrieb einen 60-jährigen Mann mit NSCLC im Stadium IV (KRAS- und EGFR-Wildtyp — was bedeutet, dass keine zielbaren Mutationen vorlagen). Er unterzog sich der Entfernung einer zerebellären (Gehirn-)Metastase, einer Ganzhirnbestrahlung und stereotaktischen Radiochirurgie (SRS, eine hochpräzise Form der Strahlentherapie), gefolgt von einer Chemotherapie. Später trat ein Fortschreiten in den Nebennieren, der Lunge, der Leber und im Gehirn auf. Die Hirnmetastasen wurden mit SRS behandelt. Nach Abschluss der Bestrahlung zeigte die Verlaufsbildgebung das vollständige Verschwinden aller extrakraniellen Erkrankungen ohne zusätzliche systemische Therapie. Er blieb für mehr als 5 Jahre frei von Erkrankung.
• Hamilton et al. beschrieben das vollständige Verschwinden eines pleuralen Lungenmasses 3 Monate nach stereotaktischer Radiochirurgie einer solitären Hirnmetastase.
• Takayama et al. beobachteten eine Regression von Lungen- und mediastinalen Läsionen nach Ganzhirnbestrahlung und Wirbelsäulenbestrahlung bei einem Patienten mit NSCLC im Stadium IV.
• Kuroda et al. beschrieben eine 76-jährige Frau mit EGFR-mutiertem NSCLC, bei der die thorakale Bestrahlung einer hilären Lymphknotenmetastase zum vollständigen Verschwinden pulmonaler Metastasen führte.

Zwei wichtige Punkte stechen heraus. Erstens kann der Abscopal-Effekt nach alleiniger Strahlentherapie ohne jegliche Immuntherapie auftreten. Zweitens kann der Abscopal-Effekt sogar nach Bestrahlung einer Hirnmetastase auftreten. Dies ist bemerkenswert, da die Blut-Hirn-Schranke normalerweise begrenzt, was zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers passiert. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine schützende Barriere um das Gehirn herum.

Wie die Lungenablation systemische Immunantworten auslöst

Die Ablation zerstört Tumore lokal mittels extremer Kälte, Hitze oder elektrischer Impulse. Jede Technik löst ein etwas anderes immunologisches Muster aus.

Kryoablation (Vereisung)

Die Kryoablation tötet Tumorzellen durch Vereisung, stimuliert aber auch das Immunsystem. Nekrotische (tote) Tumorzellen setzen pro-inflammatorische Zytokine frei, darunter IL-12, IFN-γ und TNF-α, sowie Tumorantigene, die von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen werden, um T-Zell- und B-Zell-Antworten zu aktivieren. In Gewebe, das nur teilweise vereist ist, kann jedoch Apoptose (programmierter Zelltod) immunsuppressive Signale wie IL-10 und TGF-β freisetzen.

Präklinische Studien (Labor- und Tierversuche) zeigen, dass die Kryoablation eine tumorspezifische Immunität erzeugt. Die Tiere entwickelten einen Schutz gegen zuvor ablatierte Tumorzellenlinien, und das Wachstum von Tumoren auf der gegenüberliegenden Körperseite wurde unterdrückt — was mit einem abkooperativen Effekt übereinstimmt. Mechanistisch aktiviert die Kryoablation die IFN-γ-, IL-2/STAT5-, IL-6/JAK/STAT3- und Typ-I-Interferon-Signalwege. Einzelzell-Transkriptomik (detaillierte Profilerstellung der Genaktivität) offenbart eine verstärkte Antigenpräsentation und einen Übergangszustand IFN-stimulierter T-Zellen, der die CD8+-Effektoraktivität verlängert. Die STING-TBK1-Signalgebung trägt zur systemischen Antwort bei, und die Blockade von Typ-I-Interferonen reduziert diese.

Bei Patienten erhöht die Kryoablation die zirkulierenden CD8+-T-Zellen. Die Kryoablation erhöht auch das Verhältnis von CD8+-Zellen zu regulatorischen T-Zellen (Tregs, die normalerweise Immunantworten unterdrücken). Die Kryoablation reduziert FoxP3+ Tregs. Die Kryoablation gestaltet das Tumormikromilieu so um, dass es die Immuninfiltration begünstigt.

Mikrowellenablation (MWA)

Die Mikrowellenablation von Lungen tumoren führt zu messbaren immunologischen Veränderungen: einer Zunahme zytotoxischer CD8+-T-Zellen und einer Abnahme der Treg-Zellen. Die Verschiebung der Helfer-T-Zell-Subtypen ist weniger klar. Eine Studie fand signifikant erhöhte Th1-assoziierte Zytokine — IL-2, IFN-γ, TNF-α und IL-12p70, während die Th2-assoziierten Zytokine (IL-4 und IL-10) unverändert blieben. Eine andere Studie fand, dass IL-2 bei 59,1 % der Patienten einen Monat nach perkutaner MWA abnahm, was die Autoren als Mechanismus für die Herunterregulierung von Tregs vorschlagen. Weitere Forschung zu IL-2 ist für eine definitive Antwort erforderlich.

Pulsed-Electric-Field-(PEF)-Therapie

Die PEF-Therapie nutzt kurze elektrische Impulse, um Tumorzellen zu töten. Sie setzt DAMPs wie HMGB1 frei, die dendritische Zellen und tumorspezifische CD8+-T-Zellen stimulieren. Die PEF erhöht auch die Aktivität antigenpräsentierender Zellen, reduziert Tregs und M2-Makrophagen und moduliert Immunsignalwege einschließlich IL-6, JAK–STAT und Th17/IL-17, mit einer frühen Aktivierung gefolgt von einer späteren Herunterregulierung. Wichtig ist, dass die PEF die extrazelluläre Matrix und die lokalen Blutgefäße erhält. Dies hält Tumorantigene intakt und erleichtert Immunzellen den Eintritt — ein Vorteil gegenüber hitzebasierten Ablationstechniken.

Echte Patientenfälle: Abkooperative Effekte nach Ablation

Beweise für abkooperative Effekte nach Tumorablation bei metastasiertem NSCLC sind rar. Bisher besteht die Literatur hauptsächlich aus isolierten Fallberichten.

Shao et al. berichteten über einen 69-jährigen Mann mit fortgeschrittenem Plattenepithel-NSCLC, der bereits vier verschiedene Linien einer systemischen Therapie erhalten hatte. Dann entwickelte er eine oligo-progressive Erkrankung (Wachstum nur an wenigen Stellen) mit Vergrößerung des primären Lungentumors und der Lymphknoten 4R und 7 im Mediastinum. Aufgrund einer schweren COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) konnte er keine Strahlentherapie für beide Areale vertragen. Es wurde eine CT-gesteuerte Mikrowellenablation nur am primären Tumor durchgeführt. Die Verlaufsbildgebung zeigte eine allmähliche Resorption der ablatierten Lungenläsion und — gleichzeitig — ein Schrumpfen der unbehandelten mediastinalen Lymphknoten, was mit einem abkooperativen Effekt übereinstimmt.

Abkooperative Effekte durch Mikrowellenablation wurden auch bei Lungenmetastasen aus anderen Krebsarten berichtet, einschließlich Endometrium- und Kolorektalkarzinom, wobei ein Teil dieser Evidenz aus präklinischen Modellen stammt.

Die Autoren sind sich der Grenzen hier klar bewusst. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Ablation eine systemische Immunaktivierung durch Antigenfreisetzung und entzündliche Signalgebung auslösen kann. Das aktuelle Evidenzniveau bleibt jedoch begrenzt. Im Gegensatz zu strahlenbasierten Strategien, die in mehreren klinischen Studien untersucht wurden, sind die immunmodulierenden Effekte von Ablationstechniken nicht gut definiert.

Kombination von Strahlentherapie mit Immuntherapie

Das Hinzufügen eines Immun-Checkpoint-Inhibitors (ein Medikament, das die Bremsen der Immunzellen löst) zur Strahlentherapie scheint den abkooperativen Effekt zu verstärken. Mehrere präklinische Modelle unterstützen diese Kombination.

Wei et al. untersuchten die antitumorale Aktivität sowohl am behandelten als auch am entfernten Tumorort. Sie fanden heraus, dass die Stärke der abkooperativen Antwort davon abhängt, wann das Anti-PD-1-Antikörper im Verhältnis zur Strahlung verabreicht wurde. Wenn die PD-1-Blockade der lokalen Bestrahlung folgte, erweiterte es polyfunktionale CD8+-T-Zellen innerhalb des Tumors, reduzierte dysfunktionale CD8+-T-Zellen und löste starke abkooperative Effekte aus.

Huang et al. untersuchten die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT, sehr präzise Hochdosis-Strahlung) gefolgt von pembrolizumab (eine Anti-PD-1-Immuntherapie) bei Patienten mit metastasiertem NSCLC. Patienten mit immunologisch „kalten“ Tumoren (Tumoren, die von Immunzellen weitgehend ignoriert werden), hatten ein verbessertes progressionsfreies Überleben, wenn die SBRT der Immuntherapie vorausging. Die Spiegel von IFN-γ, IFN-α und Gen-Sets für Antigenverarbeitung und -präsentation waren an nicht bestrahlten Tumororten nach SBRT signifikant höher. Die Forscher sahen auch eine signifikante Expansion sowohl neuer als auch bestehender T-Zell-Klone im nicht bestrahlten Tumor (der abkooperative Ort) und im Blut (die systemische Antwort).

Was die prospektiven klinischen Studien zeigen

Viele prospektive klinische Studien (Untersuchungen, die Patientinnen und Patienten im Zeitverlauf verfolgen) haben Strahlentherapie plus Immuntherapie bei NSCLC-Patienten getestet. Sie unterscheiden sich stark in den Therapiekombinationen, der Studiengröße und den gemessenen Parametern — ein Spiegel ihrer unterschiedlichen Ziele.

Zielgrößen dieser Studien umfassten progressionsfreies Überleben (Zeit ohne Verschlechterung des Krebsleiden), Gesamtüberleben, Zeit bis zum Auftreten von Metastasen, lokales und regionales Rezidiv sowie Sicherheit. Zu den Zielgrößen gehörten auch Messwerte der systemischen Immunantwort, wie der Abscopal-Effekt. Die Methoden zur Beurteilung des Ansprechens unterschieden sich ebenfalls. Einige Studien verwendeten RECIST v1.1; andere nutzten iRECIST, um atypische Muster wie eine Pseudo-Progression zu erfassen. Nur zwei Studien schlossen das Ansprechen außerhalb des Bestrahlungsfeldes als Zielgröße ein.

So sahen die wichtigsten Studien aus:

• I-SABR — randomisierte Phase-II-Studie, 156 Patientinnen und Patienten, Nivolumab plus SABR (stereotaktische ablative Radiotherapie). Primäre Zielgröße war das ereignisfreie Überleben.
• NCT03223155 — randomisierte Phase-I-Studie, 37 Patientinnen und Patienten, Nivolumab plus Ipilimumab plus SBRT. Primäre Zielgrößen waren progressionsfreies und Gesamtüberleben. Eine modifizierte Version von RECIST v1.1 erlaubte sowohl bestrahlte als auch nicht-bestrahlte Metastasen als Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen.
• ASTEROID — randomisierte Phase-II-Studie (laufend), 47 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus SBRT. Primäre Zielgröße war die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
• PACIFIC — randomisierte Phase-III-Studie, 713 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus Chemoradiotherapie (CRT). Primäre Zielgrößen waren progressionsfreies und Gesamtüberleben, beurteilt nach RECIST v1.1.
• LUN14-179 — Einzelarm-Studie der Phase II, 93 Patientinnen und Patienten, Pembrolizumab plus Chemoradiotherapie. Primäre Zielgröße war die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen.
• DETERRED — Phase-II-Studie, 40 Patientinnen und Patienten, Atezolizumab plus Chemoradiotherapie. Primäre Zielgrößen waren Sicherheit und Verträglichkeit.
• DOLPHIN — Einzelarm-Studie der Phase, 74 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus Radiotherapie. Primäre Zielgröße war das progressionsfreie Überleben. Es wurde RECIST v1.1 ohne Anpassungen für den Abscopal-Effekt verwendet.
• PACIFIC-6 — Einzelarm-Studie der Phase II, 117 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus Chemoradiotherapie. Primäre Zielgröße war die Toxizität. Es wurde RECIST v1.1 ohne Anpassungen für den Abscopal-Effekt verwendet.
• KEYNOTE-001 — Phase-I-Studie, 98 Patientinnen und Patienten, Pembrolizumab plus Radiotherapie. Primäre Zielgrößen waren progressionsfreies und Gesamtüberleben. Es wurde iRECIST 4.0 verwendet.
• SICI — Phase-I-Studie, 15 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus Tremelimumab plus SBRT. Primäre Zielgröße war die Sicherheit. Es wurde RECIST v1.1 ohne Anpassungen verwendet.
• SWORD trial — Phase-II-Studie, 55 Patientinnen und Patienten, Sintilimab (ein Anti-PD1-Antikörper) plus SBRT plus Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (GM-CSF). Zu den primären Zielgrößen gehörten die objektive Ansprechrate und die Ansprechrate außerhalb des Feldes (ASR). Der Abscopal-Effekt war eine sekundäre Zielgröße.
• Pembro-RT — prospektive randomisierte Phase-I/II-Studie, 148 Patientinnen und Patienten, Pembrolizumab plus Radiotherapie. Zu den primären Zielgrößen gehörten die Ansprechrate des Abscopal-Effekts, die Kontrollrate des Abscopal-Effekts, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. RECIST v1.1 wurde von einem unabhängigen Gutachter angewendet, und die bestrahlte Läsion wurde von den Messungen ausgeschlossen. Eine Pseudo-Progression wurde für die primäre Zielgröße nicht als progressive Erkrankung gewertet.
• Schoenfeld et al. — randomisierte Phase-II-Studie, 78 Patientinnen und Patienten, Durvalumab plus Tremelimumab, allein oder kombiniert mit niedrig dosierter oder hypofraktionierter Radiotherapie. Primäre Zielgröße war die objektive Ansprechrate. RECIST v1.1 wurde unter Ausschluss der bestrahlten Läsion verwendet. Die lokale Kontrolle innerhalb der Bestrahlungsfelder und die Ansprechraten des Abscopal-Effekts wurden nicht einheitlich erfasst und daher nicht berichtet.
• Welsh et al. — prospektive randomisierte Phase-I/II-Studie, 100 Patientinnen und Patienten, SBRT plus Pembrolizumab. Primäre Zielgrößen waren Toxizität und bestes Ansprechen der Läsion außerhalb des Feldes, beurteilt mit immunbezogenen Antwortkriterien.

Diese Variabilität bei der Messung des Ansprechens unterstreicht, wie schwer es ist, Ergebnisse in Studien zu standardisieren, die Radiotherapie mit Immuntherapie kombinieren. Sie zeigt auch, wie wichtig es ist, die richtigen Kriterien zu wählen — solche, die sowohl das lokale Therapieansprechen als auch Abscopal-Effekte erfassen.

Was diese Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten bedeuten

Das große Bild: Der Abscopal-Effekt, der einst als seltene Kuriosität galt, ist im Zeitalter kombinierter Behandlungen und Immun-Checkpoint-Inhibitoren viel relevanter geworden.

Mehrere in dieser Übersicht untersuchte Studien deuten darauf hin, dass eine lokale Bestrahlung die systemische antitumorale Immunantwort des Körpers stärken kann, wenn sie mit einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie kombiniert wird. Die Strahlentherapie induziert einen immunogenen Zelltod und trägt zur Freisetzung tumorassoziierter Antigene bei, was die Antigenpräsentation und die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen unterstützt. In Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren kann dieser Prozess die systemischen Immunantworten verstärken und das Rückbildungspotenzial von entfernten, nicht bestrahlten Läsionen erhöhen.

Einige Studien versuchten, diese systemischen Effekte direkt zu erfassen. Die Pembro-RT-Studie schloss bestrahlte Läsionen aus den RECIST-Messungen aus, um die systemischen Tumorantworten besser zu bewerten. Die SWORD-Studie nahm die Ansprechrate außerhalb des Bestrahlungsfeldes als sekundären Endpunkt auf. Im Gegensatz dazu konzentrierten sich größere Studien wie PACIFIC hauptsächlich auf Überlebensendpunkte und wandten konventionelle RECIST-Kriterien an, was dazu führen kann, dass das Auftreten von Abscopal-Effekten unterschätzt wird.

Die Autoren betonen einen entscheidenden Punkt: Die Fähigkeit, Abscopal-Effekte zu erkennen und zu zählen, hängt vollständig von der zur Beurteilung der Tumorregression verwendeten Methode ab. Konventionelle RECIST v1.1 erfasst häufig nicht alle Regressionen von Tumoren außerhalb des Bestrahlungsfeldes, was zu einer Untererkennung systemischer Effekte führt. iRECIST adressiert diese Einschränkungen teilweise, wird jedoch nicht in allen Immuntherapie-Studien angewendet. Uneindeutige Regressionen außerhalb des Bestrahlungsfeldes sind weiterhin kein standardmäßiges Kriterium.

Der vorgeschlagene Arbeitsdefinition

Auf Basis der vorliegenden Evidenz legen die Autoren eine Arbeitsdefinition des Abscopal-Effekts beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vor. Dies ist ihr Kernbeitrag.

Der Abscopal-Effekt wird definiert als:

1. Eine Regression — entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen nach iRECIST-Kriterien — einer oder mehrerer nicht bestrahlter Läsionen.
2. Die Läsionen müssen fern vom primären Behandlungsgebiet liegen.
3. Die Regression muss nach einer lokalisierten Therapie, mit oder ohne systemische Behandlung, auftreten.
4. Sie muss durch eine Verlaufskontrolle mittels Bildgebung innerhalb von 4 bis 8 Wochen bestätigt werden.

Die Etablierung standardisierter Terminologie und Beurteilungskriterien wird entscheidend sein, um potenzielle Abscopal-Effekte in zukünftigen NSCLC-Studien und in der klinischen Praxis genau zu identifizieren und zu integrieren.

Einschränkungen der aktuellen Evidenz

Die Autoren sind offen bezüglich der Schwächen auf diesem Gebiet. Mehrere Einschränkungen beeinflussen, wie sicher Schlussfolgerungen gezogen werden können.

• Die meiste Evidenz stammt aus präklinischen Modellen und Studien früher Phasen, nicht aus großen randomisierten Studien, die speziell zur Untersuchung des Abscopal-Effekts konzipiert wurden.
• Die Studiendesigns variieren stark, einschließlich der Therapiekombinationen, Endpunkte und Methoden zur Messung des Ansprechens. Dies erschwert den direkten Vergleich zwischen den Studien.
• Sehr wenige Studien wurden konzipiert, um die Tumorregression außerhalb des Bestrahlungsfeldes zu bewerten. Die meisten waren darauf ausgelegt, Überleben oder Sicherheit zu messen, nicht Abscopal-Effekte.
• Daten zum Abscopal-Ansprechen wurden häufig nicht einheitlich erhoben — wie in der Studie von Schoenfeld et al., in der die Raten des Abscopal-Ansprechens nicht berichtet wurden, weil die Daten unvollständig waren.
• Die Evidenz für Ablation-getriggerte Abscopal-Effekte ist besonders dünn und stützt sich weitgehend auf isolierte Fallberichte. Die immunmodulierenden Effekte von Ablationstechniken sind im Vergleich zur Strahlentherapie schlecht definiert.
• Die Inzidenz des Abscopal-Effekts beim NSCLC ist wahrscheinlich unterschätzt, da die standardmäßigen Ansprechen-Kriterien ihn nicht erfassen.

Empfehlungen und Ausblick

Die Autoren bieten einen klaren Weg nach vorn. Die zentrale Empfehlung ist die Einführung einer standardisierten Definition und objektiver Beurteilungskriterien für den Abscopal-Effekt beim NSCLC. Ohne diese Kriterien werden echte Antworten weiterhin übersehen.

Standardisierung würde es Forschern ermöglichen:

1. Abscopal-Antworten zuverlässig zu erkennen, anstatt sie zu verpassen.
2. Sie systematisch über verschiedene Studien hinweg zu bewerten.
3. Ergebnisse zwischen verschiedenen Studien und Behandlungscombinationen zu vergleichen.
4. Abscopal-Effekte in die klinische Entscheidungsfindung im Alltag zu integrieren.

Für Patienten lautet die praktische Schlussfolgerung: Wenn Sie eine Strahlen- oder Ablationsbehandlung an einem Tumor erhalten und andere Tumoren scheinen zu schrumpfen, ist dies ein bedeutsames Signal. Dieses Signal sollte mit Ihrem Onkologieteam besprochen werden. Fragen Sie, ob Ihre Bildgebung mit Kriterien bewertet wird, die auch Antworten außerhalb des Bestrahlungsfeldes erfassen können, wie iRECIST, und ob ein Abscopal-Effekt das erklären könnte, was Ihre Scans zeigen.

Die Autoren fordern zudem mehr Forschung zu den immunologischen Effekten von Ablationstechniken, die in der Evidenz hinter der Strahlentherapie zurückliegen. Ihr Wunsch ist es, dass eine gemeinsame Terminologie dem Fachgebiet endlich ermöglicht zu messen, wie häufig der Abscopal-Effekt auftritt — und ihn dazu zu nutzen, um mehr Patienten zu helfen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Abscopal-Effekt?

Der Abscopal-Effekt tritt auf, wenn Tumoren, die nie direkt behandelt wurden, nach einer Behandlung an anderer Stelle im Körper zu schrumpfen beginnen. Er wurde erstmals 1953 beschrieben und ist bei mehreren Krebsarten, einschließlich Lungenkrebs, beobachtet worden. Er gilt weiterhin als selten, obwohl Experten vermuten, dass er möglicherweise untererkannt wird.

Wie kann die Bestrahlung eines Tumors einen anderen schrumpfen lassen?

Strahlung kann immunogenen Zelltod verursachen und Signale freisetzen, die dendritische Zellen und Killer-T-Zellen aktivieren. Diese T-Zellen können durch den Blutkreislauf zu entfernten, nicht behandelten Tumoren wandern und Krebszellen angreifen, die dieselben Proteine tragen. Strahlung kann auch die Immunaktivität unterdrücken, was einer der Gründe dafür ist, dass der Effekt nicht häufiger auftritt.

Kann die Ablation eines Lungentumors einen Abscopal-Effekt auslösen?

Ablationstechniken wie Kryotherapie, Mikrowellenablation und Therapie mit gepulsten elektrischen Feldern können Tumorantigene freisetzen und Immunantworten stimulieren. In einem Fallbericht zeigte ein 69-jähriger Mann mit fortgeschrittenem plattenepithelärem NSCLC nach einer Mikrowellenablation seines primären Lungentumors, dass unbehandelte mediastinale Lymphknoten später schrumpften. Die Evidenz für ablationsgetriggerte Abscopal-Effekte beschränkt sich jedoch weiterhin auf isolierte Fallberichte.

Warum zeigen meine Scans möglicherweise keine Abscopal-Antwort?

Standardisierte Antwortkriterien namens RECIST v1.1 konzentrieren sich auf ausgewählte Zielläsionen und erfassen möglicherweise kein Schrumpfen bei nicht-Ziel-Läsionen oder nicht-bestrahlten Tumoren. iRECIST wurde für die Immuntherapie entwickelt und kann Pseudo-Progression berücksichtigen, erfasst jedoch weiterhin nicht systematisch Regressionen außerhalb des Feldes. Das bedeutet, dass Abscopal-Antworten bei routinemäßigen Beurteilungen übersehen werden können.

Was ist die vorgeschlagene Definition des Abscopal-Effekts beim NSCLC?

Die Autoren schlagen vor, ihn als Regression — vollständige oder partielle Remission nach iRECIST — einer oder mehrerer nicht-bestrahlter Läsionen in der Ferne vom Behandlungsgebiet zu definieren. Er muss nach lokaler Therapie, mit oder ohne systemische Behandlung, auftreten und durch Follow-up-Bildgebung innerhalb von 4 bis 8 Wochen bestätigt werden. Diese Definition zielt darauf ab, die Identifizierung des Effekts zu standardisieren.

Erhöht die Kombination von Strahlentherapie mit Immuntherapie die Chance auf einen Abscopal-Effekt?

Präklinische und frühe klinische Studien deuten darauf hin, dass die Zugabe eines Immun-Checkpoint-Inhibitors zur Strahlentherapie den Abscopal-Effekt verstärken kann. In einer Studie von Huang et al. zeigten Patienten mit metastasiertem NSCLC, die vor der Gabe von pembrolizumab eine stereotaktische Körperbestrahlung erhalten hatten, immunologische Veränderungen in nicht bestrahlten Tumoren. Prospektive Studien unterscheiden sich jedoch stark in ihrem Design und der Art und Weise, wie sie das Ansprechen bewerten.

Was sollte ich tun, wenn nach einer Strahlen- oder Ablationstherapie andere Tumoren schrumpfen?

Dies ist ein bedeutsames Signal, das Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten. Fragen Sie, ob Ihre Bildgebung nach Kriterien bewertet wird, die auch Ansprechen außerhalb des Bestrahlungsfeldes erfassen können, wie beispielsweise iRECIST, und ob ein Abscopal-Effekt die Befunde Ihrer Scans erklären könnte. Die Autoren empfehlen eine standardisierte Bewertung, um sicherzustellen, dass solche Reaktionen erkannt werden.

Wann sollte ich bei meinen Scans eine zweite Meinung einholen, wenn die Bestrahlung oder Ablation eines Lungentumors auch andere unbehandelte Tumoren schrumpfen lässt?

Wenn nach einer Strahlen- oder Ablationstherapie an einem Tumor andere, unbehandelte Tumoren zu schrumpfen scheinen, ist dies ein bedeutsames Signal, das Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten. Die standardmäßigen RECIST v1.1-Kriterien erfassen das Schrumpfen von Läsionen außerhalb des Bestrahlungsfeldes oft nicht, sodass ein Abscopal-Effekt möglicherweise unerkannt bleibt. Fragen Sie, ob Ihre Bildgebung nach Kriterien wie iRECIST bewertet wird, die auch Ansprechen außerhalb des Feldes erfassen können, und ob ein Abscopal-Effekt Ihre Scans erklären könnte. Eine zweite Meinung kann überprüfen, ob Ihre Bildgebung mit Kriterien gemessen wurde, die diese Reaktionen erkennen können. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Defining the abscopal effect in non-small cell lung cancer in the era of immunotherapy and lung ablation treatment: a narrative review.

Authors: Illaa Smesseim, Phillip N. Perez, Abraham Chachoua, Benjamin T. Cooper, and Daniel H. Sterman

Author affiliations: Department of Thoracic Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; NYU Pulmonary Oncology Research Team (NYU PORT), Division of Pulmonary, Critical Care & Sleep Medicine, Department of Medicine, NYU Langone Health, New York, NY, United States; Department of Medicine, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, United States; Department of Radiation Oncology, NYU Langone Health, New York, NY, United States

Journal: Frontiers in Medicine, volume 13, article 1804711

Article type: Review

Publication date: Published 23 April 2026 (received 05 February 2026; revised 25 March 2026; accepted 30 March 2026)

DOI: 10.3389/fmed.2026.1804711

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and should not replace personalized medical advice from your own oncology team. If you have questions about your treatment or imaging results, speak with your treating physician.