Systemische Therapie beim Gallenblasenkarzinom: Was Patientinnen und Patienten sowie deren Familien wissen müssen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum Gallenblasenkarzinom ein ernstes Problem darstellt
• Wie diese Übersicht erstellt wurde
• Standard-Chemotherapie in der Erstlinie
• Neuere Erstlinien-Kombinationen und laufende Studien
• Chemotherapie in der Zweitlinie: FOLFOX und seine Evidenz
• Genetische Tests: Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten in China und den USA
• HER2/neu: Ein Zielansatz, der bereits einigen Patientinnen und Patienten hilft
• Was frühere Studien zu zielgerichteten Therapien gezeigt haben
• Immuntherapie: Allein begrenzt wirksam, in Kombination vielversprechend
• Was dies für Patientinnen und Patienten sowie deren Familien bedeutet
• Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte
• Praktische Empfehlungen
• Schlussfolgerungen der Autorinnen und Autoren
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Bei fortgeschrittenem Gallenblasenkarzinom ist Gemcitabin plus Cisplatin die Standard-Chemotherapie in der ersten Linie, basierend auf der ABC-02-Studie, bei der das mediane Gesamtüberleben 11 Monate betrug.
• FOLFOX ist die empfohlene Zweitlinientherapie; in der ABC-06-Studie verbesserte sie das mediane Gesamtüberleben auf 6,2 Monate im Vergleich zu 5,3 Monaten bei alleiniger unterstützender Behandlung.
• Etwa 13 % der Gallenblasenkarzinome überexprimieren HER2/neu; in einer kleinen Studie mit 11 Patienten führten HER2-gerichtete Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab bei einigen zu einem Tumorshrinking.
• Genetische Tests zeigen, dass sich Gallenblasenkarzinome von anderen biliären Tumoren unterscheiden sowie zwischen chinesischen und US-amerikanischen Patienten, sodass ein 'one size fits all'-Ansatz abgelehnt werden sollte.
• Die Einzeltherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren hatte in einer Studie eine Ansprechrate von 6 %, während Kombinationen wie Nivolumab mit Chemotherapie in einer Phase-I-Studie eine Ansprechrate von 37 % zeigten.

Hintergrund: Warum Gallenblasenkarzinom ein ernstes Problem darstellt

Gallenblasenkarzinome werden offiziell als seltene Tumoren klassifiziert. In der Praxis verursachen sie jedoch eine große Anzahl von Todesfällen in Lateinamerika und Asien und sind weltweit die häufigste biliäre Krebserkrankung. Biliäre Karzinome sind Krebsarten, die in den Gallengängen oder der Gallenblase, dem kleinen Organ, das Galle speichert, entstehen.

Die Zahlen erklären, warum Ärzte diese Erkrankung so ernst nehmen. Die Operation ist die einzige Behandlungsmethode, die ein Gallenblasenkarzinom heilen kann. Wenn Patienten operiert werden können, erreicht das 5-Jahres-Gesamtüberleben (der Prozentsatz der Patienten, die fünf Jahre später noch leben) bis zu 63,2 %. Diese Zahl gilt nur für die Minderheit der Patienten, die frühzeitig diagnostiziert werden.

Die meisten Patienten sind anders. Sie erfahren erst von ihrem Gallenblasenkarzinom, wenn die Erkrankung bereits fortgeschritten und unresectable (bedeutet, dass der Krebs nicht chirurgisch entfernt werden kann) ist. Für diese Gruppe ist die Prognose extrem schlecht. Das berichtete 5-Jahres-Gesamtüberleben liegt bei weniger als 5 %, was bedeutet, dass weniger als 1 von 20 Patienten nach fünf Jahren noch lebt. Bei allen biliären Trakt-Karzinomen, einschließlich Gallenblasenkarzinom, liegt das geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberleben unter 20 %.

Da eine Operation für die meisten Patienten keine Option ist, wird systemische Therapie (medikamentöse Behandlung, die durch den Blutkreislauf reist, um Krebs überall im Körper zu erreichen) zur Hauptbehandlung. Die Autoren haben überprüft, was diese Behandlung sein sollte.

Ein wichtiger historischer Punkt prägt alle nachfolgend beschriebenen Forschungen. Patienten mit Gallenblasenkarzinom wurden traditionell in klinischen Studien zusammen mit Patienten mit anderen biliären Trakt-Karzinomen eingeschlossen. Aus diesem gleichen Grund spiegeln die Chemotherapieoptionen für Gallenblasenkarzinome diejenigen für Cholangiozelluläres Karzinom (Krebs der Gallengänge) eng wider.

Zielgerichtete Medikamente haben bereits vielversprechende Ergebnisse bei biliären Trakt-Karzinomen gezeigt. Dazu gehören Wirkstoffe, die FGFR (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor), MEK, ERBB2, IDH1 (Isocitrat-Dehydrogenase-1) und PARP1 (Poly-ADP-Ribose-Polymerase 1) blockieren. Von diesen ist ERBB2 — besser bekannt als HER2/neu — das für Gallenblasenkarzinome spezifisch Relevanteste.

Wie diese Übersicht erstellt wurde

Dies ist ein Übersichtsartikel, kein neues Experiment. Die drei Autoren sind Krebspezialisten vom MD Anderson Cancer Center in Houston, dem Peking Union Medical College Hospital in Peking und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Sie sammelten und interpretierten bereits veröffentlichte klinische Studien, genetische Studien und Fallberichte.

Für diesen Artikel wurden keine neuen Patienten eingeschrieben und es wurde keine neue Laborarbeit durchgeführt. Die Autoren gaben auch an, dass sie keine Interessenkonflikte zu melden haben. Das ist wichtig, weil es bedeutet, dass die Schlussfolgerungen nicht durch die Finanzierung von Arzneimittelunternehmen beeinflusst wurden.

Die zugrunde liegende Evidenzbasis umfasste mehrere wegweisende Studien:

• Die ABC-02-Studie, eine Phase-III-randomisierte Studie, die den aktuellen Standard der Erstlinientherapie etablierte.
• Eine Phase-II-Studie eines Drei-Medikamente-Regimes, das Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel kombiniert.
• Die ABC-06-Studie, die Zweitlinien-FOLFOX gegen alleinige unterstützende Behandlung testete.
• Next-Generation-Sequencing-(NGS)-Studien an 108 chinesischen und 107 US-amerikanischen Patienten mit Gallenblasenkarzinom.
• Studien zur HER2-gerichteten Therapie, einschließlich einer Fallserie mit 187 Patientinnen und Patienten sowie der MyPathway-Studie.
• Immuntherapie-Studien, vor allem KEYNOTE-158 mit Pembrolizumab.

Standard-Chemotherapie in der Erstlinie

"Erstlinie" bedeutet die erste medikamentöse Behandlung, die eine Patientin oder ein Patient erhält. Bei fortgeschrittenen oder nicht operablen Gallengangskrebsarten, einschließlich Gallenblasenkarzinom, besteht diese Behandlung aus einer Kombination von Gemcitabin und Cisplatin — zwei Chemotherapeutika, die gemeinsam verabreicht werden.

Den Beleg dafür liefert die ABC-02-Studie. Forscherinnen und Forscher rekrutierten 400 Patientinnen und Patienten und verglichen Gemcitabin plus Cisplatin mit Gemcitabin allein. Von den in den Studienberichten beschriebenen 410 Patientinnen und Patienten hatten 36 % ein Gallenblasenkarzinom.

Die Kombination wirkte, aber nur bescheiden. Das mediane progressionsfreie Überleben (die Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumorwachstums) betrug 8 Monate. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten. Vereinfacht gesagt lebten die durchschnittlichen Patientinnen und Patienten in dieser Studie etwas weniger als ein Jahr.

Patientinnen und Patienten mit Gallenblasenkarzinom profitierten spezifisch davon. Von den rekrutierten Patientinnen und Patienten hatten etwa 149 ein Gallenblasenkarzinom, und in einer Subgruppenanalyse verlängerte die Zweierkombination ihr Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin allein. Das Hazard-Ratio betrug 0,61 (Bereich 0,41–0,89). Ein Hazard-Ratio von 0,61 bedeutet, dass Patientinnen und Patienten unter der Kombination ein etwa um 39 % geringeres Risiko hatten, jederzeit zu versterben, als diejenigen, die nur Gemcitabin erhielten.

Dieses Ergebnis etablierte Gemcitabin plus Cisplatin als Standardtherapie für fortgeschrittenes, nicht operables Gallenblasenkarzinom. Die Autorinnen und Autoren weisen darauf hin, dass dieser Erstlinien-Standard nur eine begrenzte Wirksamkeit aufweist, mit einem medianen Gesamtüberleben von unter einem Jahr.

Andere Kombinationen wurden bei Gallenblasenkarzinom als Alternativen getestet:

• GEMOX (Gemcitabin plus Oxaliplatin)
• Gemcitabin plus Capecitabine
• Gemcitabin plus S1

Diese Therapien können bei Anwendung in der Erstlinie eine ähnliche Wirksamkeit wie Gemcitabin plus Cisplatin aufweisen. Keine hat eindeutig eine Überlegenheit bewiesen.

Neuere Erstlinien-Kombinationen und laufende Studien

Eine neuere Phase-II-Studie testete eine Dreierkombination: Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel (eine protein gebundene Form des Chemotherapeutikums Paclitaxel). Die Medikamente wurden am Tag 1 und Tag 8 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Die Studie umfasste Patientinnen und Patienten mit Gallengangskrebsarten, darunter solche mit Gallenblasenkarzinom.

Die Ergebnisse waren ermutigend. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Das mediane Follow-up betrug 12,2 Monate, und das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 11,8 Monaten (95-%-Konfidenzintervall: 6,0–15,6 Monate).

Die Ansprechraten waren für diese Erkrankung ebenfalls bemerkenswert hoch:

• Partielle Remission (bedeutet, dass die Tumore messbar geschrumpft sind) bei 43 % der Patientinnen und Patienten — etwa 2 von 5.
• Krankheitskontrolle (Tumore sind geschrumpft oder stabil geblieben) bei 84 % der Patientinnen und Patienten — mehr als 4 von 5.
• Medianes Gesamtüberleben von 19,2 Monaten (95-%-Konfidenzintervall: 13,2 Monate bis "nicht abschätzbar", was bedeutet, dass die obere Grenze noch nicht berechnet werden konnte).

Die Wirksamkeit der Behandlung wurde nicht signifikant vom Tumortyp beeinflusst, sodass Patienten mit Gallenblasenkarzinom ähnlich wie andere Patienten mit biliären Karzinomen profitierten. Die häufigste Nebenwirkung war Neutropenie (ein Abfall der weißen Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen), der 32 % der Patienten betraf — etwa 1 von 3.

Dieses Drei-Medikamente-Regime wird derzeit in einer Phase-III-Studie getestet, der Forschungsphase, die darauf ausgelegt ist, zu bestätigen, ob eine Behandlung tatsächlich wirkt. Diese Studie ist unter der ClinicalTrials.gov-Identifikationsnummer NCT03768414 registriert.

In der Europäischen Union wird eine andere Kombination untersucht. Forscher vergleichen FOLFIRINOX (ein Regime aus 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin) mit Gemcitabin plus Cisplatin bei fortgeschrittenen biliären Trakt-Karzinomen, einschließlich Gallenblasenkarzinom. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Studien die aktuellen First-Line-Optionen möglicherweise verfeinern.

Chemotherapie in der zweiten Linie: FOLFOX und seine Evidenz

"Zweite Linie" bedeutet Behandlung, die nach dem Versagen des ersten Regimes gegeben wird. Bis vor Kurzem war keine Second-Line-Therapie als Standard für biliäre Trakt-Karzinome etabliert.

Die frühen Beweise waren schwach. Eine systematische Überprüfung von 20 Studien ergab eine gewichtete Gesamtansprechrate von nur 5,1 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 4 Monaten. In einer separaten Studie betrug das mediane Gesamtüberleben für Patienten mit biliären Trakt-Karzinomen, gemessen ab Beginn der Second-Line-Therapie, 11 Monate (95-%-Konfidenzintervall: 8,8–13,1 Monate). Für die 24,8 % der Patienten in dieser Studie, die ein Gallenblasenkarzinom hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben 9,4 Monate (95-%-Konfidenzintervall: 7,2–12,3 Monate).

Das Bild änderte sich mit der ABC-06-Studie. Diese Studie randomisierte 162 Patienten — jeweils 81 in jeder Behandlungsgruppe — entweder zur Behandlung mit FOLFOX (eine Kombination aus 5-Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) oder nur zu unterstützender Pflege. Unterstützende Pflege bedeutet Behandlung, die auf Symptome und Komfort fokussiert ist, anstatt den Krebs direkt anzugreifen. Von den Teilnehmern hatten 21 % ein Gallenblasenkarzinom.

Nachdem insgesamt 150 Überlebensereignisse eingetreten waren, betrug das adjustierte Hazard-Ratio 0,69 (P=0,031) zugunsten von FOLFOX. Ein P-Wert von 0,031 bedeutet, dass es ungefähr eine Chance von 3 zu 100 gibt, dass ein solcher Unterschied allein durch Zufall auftreten würde — ein statistisch signifikantes Ergebnis.

Der Überlebensgewinn war real, aber bescheiden. Das mediane Gesamtüberleben betrug im FOLFOX-Arm 6,2 Monate gegenüber 5,3 Monaten im Arm mit nur unterstützender Pflege. Das ist ein Unterschied von etwa einem Monat.

Auf dieser Grundlage wird FOLFOX nun als Standard-Chemotherapie in der zweiten Linie für biliäre Trakt-Karzinome empfohlen, was im Vergleich zur alleinigen unterstützenden Pflege zu einer bescheidenen Verbesserung des Überlebens führt. Die Autoren fügen eine Warnung hinzu: Weitere Details sollten überprüft werden, sobald der vollständige Bericht veröffentlicht ist, da diese Details leiten könnten, wie breit diese Empfehlung angewendet werden sollte.

Wichtig ist, dass es immer noch keine klinischen Beweise dafür gibt, dass Gallenblasenkarzinome anders auf Chemotherapie reagieren als andere biliäre Trakt-Karzinome. Deshalb halten es die Autoren derzeit für angemessen, Patienten mit Gallenblasenkarzinom weiterhin zusammen mit anderen Patienten mit biliären Trakt-Karzinomen in Chemotherapiestudien einzubeziehen. Sie erwarten jedoch, dass diese Bündelung in der Zukunft aufgegeben wird.

Genetische Tests: Chinesische und US-Patienten unterscheiden sich

Hier machen die Autoren ihr wichtigstes Argument geltend: Gallenblasenkarzinom ist auf genetischer Ebene nicht dasselbe Krankheitsbild wie Cholangiocarcinom, und die Behandlungsentscheidungen sollten dies widerspiegeln.

Verschiedene biliäre Karzinome tragen verschiedene Mutationen (Veränderungen in der DNA von Krebszellen). Laut der Überprüfung:

• IDH1/2- und BAP1-Mutationen sowie FGFR-Fusionen sind am wahrscheinlichsten bei intrahepatischem Cholangiocarcinom (Krebs innerhalb der Leber).
• KRAS-, p53- und SMAD4-Mutationen sind häufiger bei extrahepatischem Cholangiocarcinom (Krebs außerhalb der Leber).
• Gallenblasenkarzinom sticht durch seine hohe Häufigkeit von ERBB2-Amplifikationen (zusätzliche Kopien des HER2/neu-Gens) hervor.

Die Autoren fanden auch heraus, dass sich die Genetik nach Geografie unterscheidet. Next-Generation-Sequencing — eine Technik, die viele Krebsgene gleichzeitig liest — wurde bei 108 chinesischen und 107 US-amerikanischen Patienten mit Gallenblasenkarzinom untersucht. Die häufigsten Veränderungen in der chinesischen Kohorte waren:

• TP53: 69 %
• CDKN2A/B: 26 %
• ERBB2: 19 %
• PIK3CA: 17 %
• CCNE1: 13 %

In der US-Kohorte waren die häufigsten Veränderungen:

• TP53: 58 %
• CDKN2A/B: 25 %
• SMAD4: 17 %
• ARID1A: 14 %
• PIK3CA: 14 %
• ERBB2: 13 %

Betrachtet man die neun am häufigsten dysregulierten genetischen Signalwege bei Krebs, wiesen chinesische Patienten häufiger Mutationen in der ERBB-Genfamilie auf — 31 % gegenüber 19 %, ein statistisch signifikanter Unterschied (P=0,04). Der PI3K/mTOR-Signalweg war in beiden Gruppen mit hoher Häufigkeit verändert: 37 % bei chinesischen Patienten und 33 % bei US-Patienten (P=0,5, was bedeutet, dass kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bestand).

Beide Gruppen zeigten auch eine relativ hohe Tumormutationslast (TMB), ein Maß dafür, wie viele Mutationen ein Tumor trägt. Eine TMB von über 10 Mutationen pro Megabase wurde bei 17,6 % der chinesischen Patienten und 17,0 % der US-Patienten beobachtet — etwa jeder sechste Patient in jeder Gruppe. Eine hohe TMB kann dazu führen, dass Tumoren besser auf eine Immuntherapie ansprechen.

Diese Heterogenität (Variation) ist für die Therapieentscheidungen von großer Bedeutung. Wie die Autoren schreiben, muss der Ansatz „one size fits all“ (für alle gleich geeignet) abgelehnt werden.

HER2/neu: Ein Ziel, das bereits einigen Patienten hilft

Das HER2/neu-Gen treibt das Krebswachstum an, wenn es überaktiv ist. Seine Überexpression — zu viel Proteinproduktion aufgrund einer Genamplifikation — ist bereits ein entscheidendes Therapieziel beim Brustkrebs und Magenkarzinom. Dasselbe Prinzip gilt bei Gallenblasenkrebs.

Eine japanische und chilenische Gruppe untersuchte die HER2/neu-Expression bei 187 Fällen von Gallenblasenkrebs, der bisher größte berichtete Fallserien unter Verwendung der weit akzeptierten Kriterien der American Society of Clinical Oncology. Von diesen Patienten wiesen 13 % eine HER2/neu-Überexpression auf, gemessen als 3+ durch Immunhistochemie (IHC) — ein Labortest, der Gewebe anfärbt, um zu zeigen, wie viel Protein vorhanden ist. Das entspricht etwa jedem achten Patienten. Radiologische partielle Remissionen, d. h. Schrumpfen der Tumore in den Bildern, wurden bei Patienten beobachtet, die mit HER2-gerichteten Therapien behandelt wurden.

Die Autoren führen einen detaillierten Fallbericht an. Eine 73-jährige Frau hatte Gallenblasenkrebs, der sich auf einen Lymphknoten hinter dem Peritoneum (der Bauchfellhaut) ausgebreitet hatte. Ein kontrastmittelgestützter CT-Scan zeigte einen 1,9 cm großen Lymphknoten hinter der linken Nierenvene. Nach zwei Monaten Behandlung mit trastuzumab und pertuzumab (zwei Antikörper, die HER2 blockieren), schrumpfte der Lymphknoten auf 1,2 cm. Die Verbesserung hielt über 5 Monate an.

Zusätzliche Beweise stammen aus der MyPathway-Studie. Forscher kombinierten trastuzumab und pertuzumab bei 11 Patienten mit HER2-positivem biliärem Krebs — 8 mit HER2-Amplifikation oder -Überexpression und 3 mit HER2-Mutationen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,2 Monaten (Spannweite 2,0–12,0 Monate) hatten 4 Patienten eine partielle Remission und 3 eine stabile Erkrankung, die länger als 4 Monate anhielt. Diese Befunde unterstützen weiter den Wert der gezielten Therapie von HER2/neu bei Gallenblasenkrebs.

Andere gezielte Optionen, einschließlich Medikamente, die auf EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) abzielen, werden in anderen Publikationen erörtert, die von den Autoren zitiert werden.

Was frühere Studien zur gezielten Therapie gezeigt haben

Klinische Studien zu zielgerichteten Therapien speziell bei Gallenblasenkarzinomen hinken denen bei häufigeren gastrointestinalen Karzinomen hinterher. Dennoch wurden Studien zu EGFR-, MEK-, VEGFR- und PI3-Kinase-Hemmern abgeschlossen. Die ernüchternde Tatsache ist, dass randomisierte Phase-II- und Phase-III-Studien nicht zeigen konnten, dass jeder zielgerichtete Wirkstoff in Kombination mit Chemotherapie bei Gallengangskarzinomen der Chemotherapie allein überlegen ist.

Die spezifischen Ergebnisse, wie sie in Tabelle 1 der Autoren zusammengefasst sind, waren:

• Gemcitabin plus Cisplatin, mit oder ohne Erlotinib (ein EGFR-Hemmer): progressionsfreies Überleben 5,2 Monate mit Erlotinib versus 4,8 Monate ohne (P=0,80); Gesamtüberleben 9,5 Monate versus 9,5 Monate (P=0,6).
• GEMOX mit oder ohne Cetuximab (ein EGFR-Hemmer): progressionsfreies Überleben 6,1 versus 5,5 Monate (nicht signifikant); Gesamtüberleben 11 versus 12,4 Monate (nicht signifikant).
• GEMOX mit oder ohne Panitumumab (ein EGFR-Hemmer): progressionsfreies Überleben 5,3 versus 4,4 Monate (P=0,72); Gesamtüberleben 9,9 versus 10,2 Monate (P=0,42).
• Gemcitabin plus Cisplatin mit oder ohne Cediranib (ein VEGFR-Hemmer): progressionsfreies Überleben 8 versus 7,4 Monate (P=0,72); Gesamtüberleben 14 versus 12 Monate (P=0,62).
• Gemcitabin mit oder ohne Sorafenib (ein multi-targetierter Tyrosinkinase-Hemmer): progressionsfreies Überleben 3 versus 4,9 Monate (P=0,859); Gesamtüberleben 8,4 versus 11,2 Monate (P=0,775); nicht signifikant.

Keiner dieser Unterschiede war statistisch bedeutsam. Dennoch identifizieren die Autoren zwei Bereiche von besonderem Interesse für das Gallenblasenkarzinom: HER2/neu-Veränderungen und Veränderungen der DNA-Reparaturgene. Jedes kommt bei etwa 10–15 % der Patienten mit Gallenblasenkarzinom vor, was sie zu realistischen Zielen für spezifische Medikamente macht. Fallserien und Fallberichte haben bereits Vorteile durch zielgerichtete Wirkstoffe in dieser Gruppe gezeigt.

Immuntherapie: Bescheiden allein, vielversprechend in Kombination

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren wirkt, indem sie die Bremsen löst, die der Krebs auf das Immunsystem ausübt. Diese Medikamente werden derzeit bei Gallengangskarzinomen untersucht. Erste Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit nur bescheiden ist, wenn ein einzelner Checkpoint-Inhibitor allein verwendet wird.

Die bisher größte Studie war KEYNOTE-158, die Pembrolizumab testete. Sie umfasste 104 Patienten mit Gallengangskarzinom, und 58 % von ihnen waren PD-L1-positiv (was bedeutet, dass ihre Tumore einen Proteinmarker trugen, der das Ansprechen auf diese Art von Medikament vorhersagen kann). Die Ansprechrate betrug 6 % — etwa 1 von 17 Patienten. Eine stabile Erkrankung trat bei 16 % auf, und die Antworten hielten zwischen 6 und mehr als 16 Monaten an.

Kombinationen erscheinen vielversprechender als Einzelmedikamente. Nivolumab wurde in einer Phase-I-Studie zu Gallengangskarzinomen mit Gemcitabin und Cisplatin kombiniert. Diese Kombination führte zu einer Ansprechrate von 37 % und einem Gesamtüberleben von 15 Monaten. Ähnlich ermutigende Ergebnisse wurden in laufenden Studien zu Pembrolizumab plus GM-CSF sowie zu Lenvatinib plus Pembrolizumab berichtet.

Die Autoren sind sich klar darüber, dass randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich sind, bevor diese Ergebnisse die Standardpraxis verändern können.

Was dies für Patienten und Familien bedeutet

Die praktische Botschaft ist, dass das Gallenblasenkarzinom nun definierte medikamentöse Behandlungsoptionen in zwei Krankheitsstadien hat und eine dritte Route — die genetische Zielgerichtetheit — sich eröffnet.

Für Patienten, die keine Operation vertragen, bleibt Gemcitabin plus Cisplatin die Standard-Erstlinientherapie. Dies basiert auf einer randomisierten Studie, die etwa 149 Patienten mit Gallenblasenkarzinom umfasste und einen bedeutsamen Überlebensvorteil für die Kombination zeigte. Ein Drei-Medikamente-Regime unter Zugabe von nab-Paclitaxel brachte in einer Phase-II-Studie noch bessere Werte — ein progressionsfreies Überleben von 11,8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 19,2 Monaten — doch diese Ergebnisse müssen in der laufenden Phase-III-Studie bestätigt werden, bevor das Regime zum Standard wird.

Nachdem die Erstlinientherapie nicht mehr wirkt, ist FOLFOX nun die empfohlene Zweitlinientherapie. Sie fügt im Vergleich zur alleinigen supportiven Versorgung etwa einen Monat medianes Gesamtüberleben hinzu, und der Nutzen war statistisch signifikant.

Die genetischen Befunde haben ihre eigenen Implikationen. Zwei Patienten mit Gallenblasenkarzinom können völlig unterschiedliche treibende Mutationen aufweisen. Die Untersuchung der Tumorgene kann aufdecken, ob HER2/neu, DNA-Reparaturgene oder der PI3-Kinase-Weg beteiligt sind. Wenn HER2/neu amplifiziert ist — bei etwa 13 % der Patienten, also etwa 1 von 8 — haben HER2-gerichtete Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab ein Tumorwachstum verursacht, das Monate anhielt.

Einschränkungen: Was dieser Überblick nicht beweisen konnte

Dies ist eine narrative Übersicht, keine neue klinische Studie. Sie fasst bestehende Evidenz zusammen, anstatt neue Daten zu generieren, sodass ihre Stärke vollständig von der Qualität der beschriebenen Studien abhängt.

Mehrere spezifische Einschränkungen stechen hervor. Patienten mit Gallenblasenkarzinom wurden in der Vergangenheit in Chemotherapie-Studien mit anderen Patienten mit Tumoren des Gallengangssystems zusammengefasst. Infolgedessen sind gallenblasenspezifische Daten oft auf Subgruppenanalysen beschränkt, wie die 149 Patienten mit Gallenblasenkarzinom innerhalb der ABC-02-Studie. Die Autoren erwarten, dass diese Praxis der Zusammenfassung in Zukunft endet, aber sie hat sich noch nicht geändert.

Die Evidenz für HER2 beruht auf kleinen Fallzahlen. Die größte Serie zur HER2-Expression umfasste 187 Fälle, und die Studie zur Kombinationsbehandlung schloss nur 11 Patienten ein. Dies sind vielversprechende Hinweise, kein Beweis.

Die überzeugendsten Daten zu zielgerichteten Therapien sind bisher negativ. Jede randomisierte Studie eines zielgerichteten Mittels in Kombination mit Chemotherapie konnte keine Überlegenheit nachweisen. Die positiven Hinweise — wie das Drei-Medikamente-Chemotherapieregime und die Nivolumab-Kombination — stammen aus Phase-I- und Phase-II-Studien, die darauf ausgelegt sind, Sicherheit und frühe Wirksamkeit zu testen, anstatt einen Nutzen nachzuweisen.

Die hier berichteten Ergebnisse der ABC-06-Studie sind vorläufig. Die Autoren weisen darauf hin, dass weitere Details die Anwendung der Empfehlung für FOLFOX in der zweiten Behandlungslinie leiten sollten, sobald der vollständige Bericht veröffentlicht ist.

Praktische Empfehlungen

Aufgrund dieser Übersicht können Patienten und ihre Behandlungsteams die folgenden Schritte erwägen:

1. Fragen Sie nach einer molekularen Profilerstellung. Die Sequenzierung des Tumors mit Next-Generation-Sequencing kann ERBB2 (HER2), DNA-Reparaturgene und PI3-Kinase-Veränderungen identifizieren. Dies sind die Veränderungen, die am ehesten eine zielgerichtete Behandlungsoption eröffnen.
2. Bestätigen Sie den HER2-Status frühzeitig. Da etwa 13 % der Gallenblasenkarzinome HER2/neu überexprimieren, ist ein Test sinnvoll. Wenn HER2 amplifiziert ist, können HER2-zielgerichtete Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab besprochen werden.
3. Kennen Sie die Standardabfolge. Gemcitabin plus Cisplatin ist die Standard-Chemotherapie in der ersten Behandlungslinie; FOLFOX ist das empfohlene Regime in der zweiten Behandlungslinie.
4. Fragen Sie nach klinischen Studien. Phase-III-Studien zu Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel (NCT03768414) sowie zu FOLFIRINOX versus Gemcitabin plus Cisplatin in Europa rekrutieren aktiv und könnten den aktuellen Standard der Versorgung verbessern.
5. Gehen Sie nicht davon aus, dass alle Tumoren des Gallengangssystems gleich sind. Die Autoren raten ausdrücklich von einem "One-size-fits-all"-Ansatz ab. Die genetische Heterogenität zwischen Gallenblasenkarzinom und anderen Tumoren des Gallengangssystems sollte die Auswahl der Behandlung leiten.
6. Betrachten Sie eine Kombinationsimmuntherapie nur innerhalb einer Studie. Einzelne Checkpoint-Inhibitoren erzielten eine Ansprechrate von etwa 6 %, während Kombinationen wie Nivolumab mit Chemotherapie eine Ansprechrate von 37 % erzeugten. Randomisierte Daten sind weiterhin erforderlich.

Schlussfolgerungen der Autoren

Die systemische Therapie des Gallenblasenkarzinoms hat sich im letzten Jahrzehnt erheblich weiterentwickelt. Es gibt nun ein anerkanntes Chemotherapieregime in der ersten Behandlungslinie und ein anerkanntes Regime in der zweiten Behandlungslinie. Die Einbeziehung von Gallenblasenkarzinom zusammen mit anderen Tumoren des Gallengangssystems in Chemotherapie-Studien ist derzeit weiterhin angemessen.

Für zielgerichtete Therapien und Immuntherapien müssen jedoch die genetischen Unterschiede zwischen Gallenblasenkarzinom und anderen Tumoren des Gallengangssystems berücksichtigt werden. Studien zur Next-Generation-Sequencing weisen auf HER2/neu, DNA-Reparaturgene und PI3-Kinase-Veränderungen als die vielversprechendsten Bereiche für weitere Untersuchungen hin.

Laufende Studien zu Chemotherapien in der ersten Behandlungslinie, zielgerichteten Therapien und Immuntherapien könnten gemeinsam einen Paradigmenwechsel bewirken — eine grundlegende Veränderung in der Behandlung dieser Erkrankung.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die Standard-First-Line-Behandlung für fortgeschrittenes Gallenblasenkarzinom?

Für fortgeschrittenes oder nicht resezierbares Gallenblasenkarzinom ist die Standard-First-Line-Behandlung Gemcitabin plus Cisplatin. In der ABC-02-Studie, die etwa 149 Patienten mit Gallenblasenkarzinom einschloss, verbesserte diese Kombination das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin allein. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 11 Monate und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 8 Monate. Andere Kombinationen haben ihre Überlegenheit nicht eindeutig nachgewiesen.

Was ist die empfohlene Second-Line-Behandlung, wenn die First-Line-Chemotherapie nicht mehr wirkt?

FOLFOX ist die empfohlene Zweitlinientherapie bei Gallengangskarzinomen, einschließlich Gallenblasenkarzinom. In der ABC-06-Studie mit 162 Patienten verbesserte FOLFOX das mediane Gesamtüberleben auf 6,2 Monate im Vergleich zu 5,3 Monaten bei alleiniger supportiver Therapie. Dieser Nutzen war statistisch signifikant. Die Autoren weisen darauf hin, dass weitere Details nach Veröffentlichung des vollständigen Berichts überprüft werden sollten.

Wie häufig ist die HER2/neu-Überexpression bei Gallenblasenkarzinom und was bedeutet dies für die Behandlung?

In einer Serie von 187 Fällen von Gallenblasenkarzinom wiesen etwa 13 % eine HER2/neu-Überexpression auf, also etwa 1 von 8 Patienten. Wenn HER2 amplifiziert ist, können HER2-zielgerichtete Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab diskutiert werden. In einer kleinen Studie mit 11 Patienten mit HER2-positiven Gallengangskarzinomen kam es bei einigen zu einem Tumorrückgang. Die frühe Untersuchung des HER2-Status ist lohnenswert.

Welche genetischen Unterschiede bestehen zwischen Patienten mit Gallenblasenkarzinom in China und den Vereinigten Staaten?

Die Next-Generation-Sequenzierung von 108 chinesischen und 107 US-amerikanischen Patienten mit Gallenblasenkarzinom ergab unterschiedliche Muster von Veränderungen. Bei chinesischen Patienten waren häufige Veränderungen TP53 (69 %), CDKN2A/B (26 %), ERBB2 (19 %) und PIK3CA (17 %). Bei US-amerikanischen Patienten waren häufige Veränderungen TP53 (58 %), CDKN2A/B (25 %), SMAD4 (17 %) und ARID1A (14 %). Diese Unterschiede deuten darauf hin, dass ein »One-size-fits-all«-Ansatz nicht gefördert werden sollte.

Welche Rolle spielt die Immuntherapie bei Gallenblasenkarzinom?

Monoklonale Checkpoint-Inhibitoren zeigen eine moderate Wirksamkeit. In der KEYNOTE-158-Studie mit 104 Patienten mit Gallengangskarzinomen führte Pembrolizumab zu einer Ansprechrate von 6 %. Kombinationstherapien erscheinen vielversprechender: Nivolumab plus Gemcitabin und Cisplatin ergaben in einer Phase-I-Studie eine Ansprechrate von 37 % und ein medianes Gesamtüberleben von 15 Monaten. Randomisierte Studien sind erforderlich, bevor diese Ergebnisse die Standardpraxis verändern.

Was ist das dreiwirksame Regime, das für die Erstlinientherapie untersucht wird?

Eine Phase-II-Studie testete Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel bei Gallengangskarzinomen, einschließlich Gallenblasenkarzinom. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,8 Monate und das mediane Gesamtüberleben 19,2 Monate. Eine partielle Remission trat in 43 % der Fälle auf und die Krankheitskontrolle in 84 %. Eine Neutropenie betraf 32 %. Dieses Regime wird nun in einer Phase-III-Studie (NCT03768414) getestet, um zu bestätigen, ob es tatsächlich wirkt.

Was sollten Patienten und Familien ihr Behandlungsteam bezüglich der Therapie fragen?

Fragen Sie nach einer molekularen Profilerstellung des Tumors zur Identifizierung von ERBB2 (HER2), DNA-Reparaturgenen und PI3-Kinase-Veränderungen. Bestätigen Sie den HER2-Status frühzeitig. Wissen Sie, dass Gemcitabin plus Cisplatin die Standard-Erstlinientherapie ist und FOLFOX die empfohlene Zweitlinientherapie. Fragen Sie nach klinischen Studien, wie der Phase-III-Studie zu Gemcitabin, Cisplatin und nab-Paclitaxel. Gehen Sie nicht davon aus, dass alle Gallengangskarzinome gleich sind.

Wann sollte ein Patient mit fortgeschrittenem Gallenblasenkarzinom eine Zweitmeinung einholen?

Eine Zweitmeinung ist in Betracht zu ziehen, wenn der Tumor nicht chirurgisch entfernt werden kann und eine medikamentöse Behandlung geplant ist. Gemcitabin plus Cisplatin ist die Standard-Erstlinientherapie mit Chemotherapeutika, und FOLFOX ist das empfohlene Zweitlinienregime, nachdem dieses seine Wirkung verloren hat. Da Gallenblasenkarzinom ein eindeutiges genetisches Profil aufweist, einschließlich HER2/neu-Amplifikationen bei etwa 13 % der Patienten, kann eine molekulare Profilerstellung aufzeigen, ob HER2-zielgerichtete Antikörper oder andere gezielte Optionen in Frage kommen. Eine Zweitmeinung kann auch die Eignung für laufende Phase-III-Studien klären. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Systemic therapy for gallbladder cancer

Publication details: Chinese Clinical Oncology (Chin Clin Oncol), August 2019; volume 8, issue 4, article 44. DOI: 10.21037/cco.2019.08.14. Published in final edited form; available in PubMed Central from 2021 June 22.

Author contributions: All authors contributed to conception and design, collection and assembly of data, data analysis and interpretation, manuscript writing, and final approval. The authors declared no conflicts of interest. They also confirmed accountability for all aspects of the work.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for education and should not replace discussion with a qualified medical team.