胆囊癌的全身治疗：患者及家属须知

目录

• 要点
• 背景：为何胆囊癌是一个严重问题
• 本综述的编制方法
• 标准一线化疗
• 新型一线联合方案及正在进行的试验
• 二线化疗：FOLFOX及其证据
• 基因检测：中国与美国患者的差异
• HER2/neu：已使部分患者受益的靶点
• 既往靶向治疗试验的结果
• 免疫治疗：单药效果有限，联合应用前景广阔
• 这对患者及家属意味着什么
• 局限性：本综述未能证明的内容
• 实用建议
• 作者的结论
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 对于晚期胆囊癌，吉西他滨联合顺铂是标准的一线化疗方案，基于ABC-02试验的结果，其中位总生存期为11个月。
• FOLFOX是推荐的第二线治疗方案；在ABC-06试验中，与仅支持性护理相比，它将中位总生存期提高至6.2个月（对照组为5.3个月）。
• 约13%的胆囊癌过表达HER2/neu；在一项包含11名患者的小型研究中，针对HER2的抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗使部分患者肿瘤缩小。
• 基因检测显示，胆囊癌与其他胆道癌症不同，中国患者与美国患者之间也存在差异，因此不应采取“一刀切”的方法。
• 单药免疫疗法在一项试验中的缓解率为6%，但nivolumab联合化疗等组合方案在I期研究中显示出37%的缓解率。

背景：为什么胆囊癌是一个严重的问题

胆囊癌在官方分类中被列为罕见肿瘤。然而在实践中，它在拉丁美洲和亚洲导致大量死亡，并且是全球最常见的胆道癌症。胆道癌症是指起源于胆管或胆囊（储存胆汁的小器官）的癌症。

数据解释了医生为何如此重视这种疾病。手术是唯一能治愈胆囊癌的治疗方法。当患者能够接受手术时，5年总生存期（五年后仍然存活的患者百分比）最高可达63.2%。这一数据仅适用于少数早期确诊的患者。

大多数患者的情况则不同。他们得知自己患有胆囊癌时，疾病已经进展并且不可切除（意味着无法通过手术移除癌症）。对于这一群体，预后极差。报告的5年总生存率低于5%，这意味着五年后存活的患者少于1/20。在所有胆道癌症（包括胆囊癌）中，估计的5年总生存率低于20%。

由于手术对大多数患者来说不是可行选项，全身治疗（通过血液循环到达体内任何部位癌症的药物疗法）成为主要治疗方法。作者回顾了该治疗应采用的方案。

一个重要的历史背景塑造了以下所有研究。胆囊癌患者传统上与其他胆道癌症患者一起被纳入临床试验。因此，胆囊癌的化疗选择与胆管癌（胆管的癌症） closely mirror（紧密相似）。

靶向药物已在胆道癌症中显示出前景。这些包括阻断FGFR（成纤维细胞生长因子受体）、MEK、ERBB2、IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）和PARP1（聚ADP核糖聚合酶1）的药物。其中，ERBB2——更为人所知的是HER2/neu——与胆囊癌特别相关。

本综述是如何编撰的

这是一篇综述文章，而非新实验。三位作者分别是来自休斯顿MD安德森癌症中心、北京协和医院以及纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症专家。他们收集并解读了已发表的临床试验、基因研究和病例报告。

本文未招募新患者，也未进行新的实验室工作。作者还声明他们没有需要申报的利益冲突。这很重要，因为这意味着结论未受任何制药公司资助的影响。

他们所依据的证据基础包括几项里程碑式的研究：

• ABC-02试验，一项确立当前一线化疗标准的III期随机研究。
• 一项结合吉西他滨、顺铂和nab-paclitaxel的三药方案的II期试验。
• ABC-06试验，测试二线FOLFOX与仅支持性护理的对比。
• 对108名中国患者和107名美国胆囊癌患者的下一代测序（NGS）研究。
• 针对 HER2 的治疗研究，包括一项涉及 187 名患者的病例系列研究和 MyPathway 研究。
• 免疫治疗试验，其中最著名的是使用 pembrolizumab 的 KEYNOTE-158 试验。

标准一线化疗

“一线”是指患者接受的第一种药物治疗。对于晚期或不可切除的胆道癌（包括胆囊癌），该治疗是 gemcitabine 和 cisplatin 的组合——两种化疗药物联合使用。

这一结论来自 ABC-02 试验。研究人员入组了 400 名患者，并比较了 gemcitabine 加 cisplatin 与单独使用 gemcitabine 的效果。在试验报告中描述的 410 名患者中，36% 患有胆囊癌。

该联合方案有效，但效果有限。中位无进展生存期（癌症开始再次生长的时间）为 8 个月。中位总生存期为 11 个月。通俗地说，该试验中的平均患者存活时间略少于一年。

胆囊癌患者确实从中获得了特定的益处。约 149 名入组患者患有胆囊癌，在亚组分析中，与单独使用 gemcitabine 相比，两药联合方案延长了他们的总生存期。风险比为 0.61（范围 0.41–0.89）。风险比 0.61 意味着与单独使用 gemcitabine 的患者相比，接受联合治疗的患者在任何给定时间点死亡的风险降低了约 39%。

这一结果确立了 gemcitabine 加 cisplatin 作为晚期、不可切除胆囊癌的标准治疗方案。作者指出，这种一线标准方案的有效性有限，中位总生存期不到一年。

其他组合已在胆囊癌中作为替代方案进行了测试：

• GEMOX（gemcitabine 加 oxaliplatin）
• gemcitabine 加 capecitabine
• gemcitabine 加 S1

这些方案在一线使用时可能与 gemcitabine 加 cisplatin 具有相似的有效性。目前尚无明确证据表明其中任何一种方案更优。

更新的一线组合及正在进行的试验

一项较新的 II 期试验测试了三药联合方案：gemcitabine、cisplatin 和 nab-paclitaxel（化疗药物 paclitaxel 的蛋白结合形式）。药物在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天给药。该试验包括胆道癌患者，其中包含胆囊癌患者。

结果令人鼓舞。主要终点是无进展生存期。中位随访时间为 12.2 个月，中位无进展生存期为 11.8 个月（95% 置信区间：6.0–15.6 个月）。

该疾病的缓解率也显著较高：

• 部分缓解（意味着肿瘤明显缩小）的患者占 43%——大约每 5 人中有 2 人。
• 疾病控制（肿瘤缩小或保持稳定）的患者占 84%——超过每 5 人中有 4 人。
• 中位总生存期为 19.2 个月（95% 置信区间：13.2 个月至“无法估算”，意味着上限尚无法计算）。

治疗效果不受肿瘤类型的显著影响，因此胆囊癌患者似乎与其他胆道癌症患者一样受益。最常见的副作用是中性粒细胞减少症（即对抗感染的白细胞数量下降），影响了32%的患者——约每3人中有1人。

这种三联疗法目前正在III期临床试验中进行测试，该阶段的研究旨在确认治疗是否真正有效。该试验注册为ClinicalTrials.gov标识符NCT03768414。

在欧盟，正在研究另一种组合。研究人员正在比较FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的方案）与吉西他滨加顺铂治疗晚期胆道癌症，包括胆囊癌。作者指出，这些研究可能会完善当前的首选治疗方案。

二线化疗：FOLFOX及其证据

“二线”是指一线治疗方案失效后给予的治疗。直到最近，还没有确立针对胆道癌症的标准二线疗法。

早期证据较弱。对20项研究的系统综述发现，加权总缓解率仅为5.1%，中位无进展生存期为4个月。在另一项研究中，从二线治疗开始测量的胆道癌症患者的中位总生存期为11个月（95%置信区间：8.8–13.1个月）。在该研究中患有胆囊癌的24.8%的患者中，中位总生存期为9.4个月（95%置信区间：7.2–12.3个月）。

ABC-06试验改变了这一局面。该试验将162名患者随机分配——每个治疗组81名——接受FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂的组合）或仅支持性护理。支持性护理是指侧重于症状和舒适而非攻击癌症的治疗。参与者中有21%患有胆囊癌。

在发生150例总生存事件后，调整后的风险比为0.69（P=0.031），有利于FOLFOX。P值为0.031意味着这种差异纯粹由随机运气造成的可能性约为3/100——这是一个具有统计学意义的结果。

生存获益是真实但适度的。FOLFOX组的中位总生存期为6.2个月，而仅支持性护理组为5.3个月。这大约是1个月的差异。

基于此，FOLFOX现在被推荐为胆道癌症的标准二线治疗，与仅支持性护理相比，产生了适度的生存改善。作者补充了一个警告：应在完整报告发表后审查更多细节，因为这些细节可能会指导这一建议的适用范围有多广。

重要的是，目前仍没有临床证据表明胆囊癌对化疗的反应与其他胆道癌症不同。这就是为什么作者认为目前将胆囊癌患者与其他胆道癌症患者一起纳入化疗试验是合理的。然而，他们预计未来这种合并将被放弃。

基因检测：中国和美国患者存在差异

在此，作者提出了他们最重要的论点：在基因水平上，胆囊癌与胆管癌不是同一种疾病，治疗选择应反映这一点。

不同的胆道癌症携带不同的突变（癌细胞DNA的变化）。根据综述：

• IDH1/2和BAP1突变以及FGFR融合最可能出现在肝内胆管癌（肝脏内的癌症）中。
• KRAS、p53和SMAD4突变在肝外胆管癌（肝脏外的癌症）中更常见。
• 胆囊癌因其高频率的ERBB2扩增（HER2/neu基因的额外拷贝）而脱颖而出。

作者还发现遗传学因地理位置而异。下一代测序——一种同时读取许多癌症基因的技术——在108名中国患者和107名美国胆囊癌患者中进行了研究。中国队列中最常见的改变是：

• TP53：69%
• CDKN2A/B：26%
• ERBB2：19%
• PIK3CA：17%
• CCNE1：13%

在美国队列中，最常见的改变是：

• TP53：58%
• CDKN2A/B：25%
• SMAD4：17%
• ARID1A：14%
• PIK3CA：14%
• ERBB2：13%

观察癌症中调控异常的九大主要遗传通路，中国患者的ERBB家族基因突变频率更高——31%对比19%，这一差异具有统计学意义（P=0.04）。PI3K/mTOR通路在两组患者中均以高频率发生改变：中国患者为37%，美国患者为33%（P=0.5，意味着两组之间无显著差异）。

两组患者均表现出相对较高的肿瘤突变负荷 (TMB)，这是衡量肿瘤携带突变数量的指标。每兆碱基超过10个突变的情况在中国患者中占17.6%，在美国患者中占17.0%——即每组约有六分之一。高TMB有时会使肿瘤对免疫治疗更敏感。

这种异质性（变异）对治疗决策至关重要。正如作者所言，必须摒弃“一刀切”的治疗方式。

HER2/neu：一个已使部分患者受益的治疗靶点

当HER2/neu基因过度活跃时，会驱动癌症生长。其过表达——因基因扩增导致产生过多蛋白质——已是乳腺癌和胃癌中关键的治疗靶点。这一原则同样适用于胆囊癌。

一个日本和智利联合研究组使用广泛接受的美国临床肿瘤学会标准，对187例胆囊癌病例进行了HER2/neu表达研究。在这些患者中，13%的患者表现出HER2/neu过表达，通过免疫组织化学 (IHC)测量结果为3+——这是一种用于显示蛋白质含量的组织染色实验室检测。这大约相当于八分之一的患者。接受HER2靶向治疗的患者在影像学检查中出现了部分缓解，即肿瘤在扫描中缩小。

作者详细记录了一例病例。一位73岁的女性患有胆囊癌，并已扩散至腹膜后（腹壁内衬）的淋巴结。增强CT扫描显示左肾静脉后方有一个1.9厘米的淋巴结。在接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（两种阻断HER2的抗体）治疗两个月后，该淋巴结缩小至1.2厘米。这种改善在5个月内持续存在。

额外的证据来自MyPathway研究。研究人员将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合应用于11名HER2阳性胆道癌患者——其中8名患者存在HER2扩增或过表达，3名患者存在HER2突变。在中位随访时间4.2个月（范围2.0–12.0个月）时，4名患者出现部分缓解，3名患者的疾病稳定状态持续超过4个月。这些发现进一步支持了在胆囊癌中靶向HER2/neu的价值。

其他靶向选择，包括针对EGFR（表皮生长因子受体）的药物，在作者引用的其他出版物中有讨论。

过去的靶向治疗试验显示了什么

针对胆囊癌的特异性靶向治疗临床试验落后于更常见的胃肠道癌症的临床试验。尽管EGFR、MEK、VEGFR和PI3-激酶抑制剂的试验已经完成，但令人失望的是，随机II期和III期试验未能证明在胆道癌中，任何靶向药物联合化疗均优于单独使用化疗。

具体结果如作者表1中所总结：

• 吉西他滨联合顺铂，有或无厄洛替尼（一种EGFR抑制剂）： 无进展生存期使用厄洛替尼为5.2个月，未使用为4.8个月（P=0.80）；总生存期为9.5个月对比9.5个月（P=0.6）。
• 吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX），有或无西妥昔单抗（一种EGFR抑制剂）： 无进展生存期为6.1个月对比5.5个月（无显著性差异）；总生存期为11个月对比12.4个月（无显著性差异）。
• 吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX），有或无帕尼单抗（一种EGFR抑制剂）： 无进展生存期为5.3个月对比4.4个月（P=0.72）；总生存期为9.9个月对比10.2个月（P=0.42）。
• 吉西他滨联合顺铂，有或无塞迪拉尼布（一种VEGFR抑制剂）： 无进展生存期为8个月对比7.4个月（P=0.72）；总生存期为14个月对比12个月（P=0.62）。
• 吉西他滨，有或无索拉非尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）： 无进展生存期为3个月对比4.9个月（P=0.859）；总生存期为8.4个月对比11.2个月（P=0.775）；无显著性差异。

这些差异均无统计学意义。尽管如此，作者指出了胆囊癌中两个特别值得关注的领域：HER2/neu改变和DNA修复基因改变。这两者在胆囊癌人群中各占约10–15%，使其成为特定药物的合理靶点。病例系列和病例报告已显示该群体从靶向药物中获益。

免疫治疗：单独使用效果有限，联合使用前景广阔

检查点抑制剂免疫治疗通过解除癌症对免疫系统施加的抑制机制发挥作用。目前这些药物正在胆道癌中进行探索。初步数据显示，单独使用单一检查点抑制剂的效果仅 modest（适度/有限）。

迄今为止最大的研究是KEYNOTE-158，测试了帕博利珠单抗。该研究纳入了104名胆道癌患者，其中58%为PD-L1阳性（意味着他们的肿瘤携带可预测对该类药物反应的蛋白标志物）。缓解率为6%——约每17名患者中有1名。疾病稳定发生在16%的患者中，且缓解持续时间在6个月到超过16个月之间。

联合方案似乎比单药更具前景。在一项针对胆道癌的I期研究中，纳武利尤单抗与吉西他滨和顺铂联合使用。该联合方案产生了37%的缓解率和15个月的总生存期。在帕博利珠单抗联合GM-CSF以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗的正在进行的研究中，也报告了类似的令人鼓舞的结果。

作者明确指出，在这些结果能够改变标准治疗实践之前，需要进行随机对照试验。

这对患者和家属意味着什么

实际的信息是，胆囊癌现在在疾病的两个阶段有了明确的药物治疗选择，而第三条途径——基因靶向——正在开启。

对于无法接受手术的患者，吉西他滨联合顺铂仍然是标准的一线治疗。这是基于一项纳入约149名胆囊癌患者的随机试验，该试验显示联合方案具有有意义的生存优势。在一项II期试验中，加入白蛋白结合型紫杉醇的三药方案产生了更好的数据——无进展生存期为11.8个月，总生存期为19.2个月——但在该方案成为标准之前，必须在正在进行的III期试验中确认这些结果。

在一线治疗失效后，FOLFOX现在是推荐的二线选择。与单独的支持性护理相比，它增加了约一个月的中位总生存期，且这种获益具有统计学意义。

基因发现也带来了其自身的启示。两名胆囊癌患者可能具有完全不同的驱动突变。检测肿瘤的基因可以揭示是否涉及HER2/neu、DNA修复基因或PI3-激酶通路。当HER2/neu扩增时——约占患者的13%，即约每8名患者中有1名——针对HER2的抗体如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已产生了持续数月的肿瘤缩小效果。

局限性：本综述未能证明的内容

这是一篇叙述性综述，而非新的临床试验。它总结现有证据而非生成新数据，因此其强度完全取决于其所描述研究的质量。

有几个具体的局限性尤为突出。在化疗试验中，胆囊癌患者历来与其他胆道癌患者被归为一组。因此，针对胆囊癌的具体数据通常仅限于亚组分析，例如ABC-02试验中的149名胆囊癌患者。作者预计这种合并做法将来会结束，但目前尚未结束。

HER2的证据基于样本量较小。最大的HER2表达系列包括187例病例，而联合治疗研究仅包括11名患者。这些是令人鼓舞的信号，而非确凿证据。

迄今为止，最有说服力的靶向治疗数据是否定的。每一项在化疗基础上增加靶向药物的随机试验均未显示出优越性。与此同时，那些积极的信号——如三药化疗方案和nivolumab联合治疗——来自I期和II期研究，这些研究旨在测试安全性和早期疗效，而非证明获益。

此处报告的ABC-06试验结果是初步的。作者指出，一旦完整报告发表，更多细节应指导如何应用二线FOLFOX推荐方案。

实用建议

基于本综述，患者及其护理团队可考虑采取以下步骤：

1. 询问分子谱分析。对肿瘤进行下一代测序可识别ERBB2（HER2）、DNA修复基因和PI3-激酶改变。这些改变最有可能开启靶向治疗选择。
2. 尽早确认HER2状态。由于约13%的胆囊癌过表达HER2/neu，进行检测是值得的。如果HER2扩增，可讨论使用trastuzumab和pertuzumab等HER2靶向抗体。
3. 了解标准治疗顺序。gemcitabine联合cisplatin是标准的二线化疗方案；FOLFOX是推荐的一线治疗方案。
4. 询问临床试验。关于gemcitabine、cisplatin和nab-paclitaxel（NCT03768414）的III期临床试验以及欧洲关于FOLFIRINOX与gemcitabine联合cisplatin对比的试验正在积极招募患者，可能会提高当前的护理标准。
5. 不要假设所有胆道癌都是一样的。作者明确反对“一刀切”的方法。胆囊癌与其他胆道癌之间的遗传异质性应指导治疗选择。
6. 仅在试验内考虑联合免疫治疗。单药检查点抑制剂产生的缓解率约为6%，而nivolumab与化疗等联合方案产生了37%的缓解率。仍需要随机数据。

作者结论

过去十年中，胆囊癌的全身治疗已发生显著演变。现在已有公认的一线化疗方案和二线治疗方案。在化疗试验中将胆囊癌与其他胆道癌一起纳入目前仍是合理的。

然而，对于靶向治疗和免疫治疗，必须考虑胆囊癌与其他胆道癌之间的遗传差异。下一代测序研究指出，HER2/neu、DNA修复基因和PI3-激酶改变是进一步研究中最有希望的领域。

正在进行的针对一线化疗、靶向治疗和免疫治疗的试验可能会共同产生范式转变——即对该疾病治疗方式的根本性改变。

常见问题

晚期胆囊癌的标准一线治疗是什么？

对于晚期或不可切除的胆囊癌，标准一线治疗是gemcitabine联合cisplatin。在ABC-02试验中（包括约149名胆囊癌患者），与单独使用gemcitabine相比，该联合方案改善了总生存期。中位总生存期为11个月，中位无进展生存期为8个月。其他组合尚未明确证明具有优越性。

一线化疗失效后推荐的一线治疗是什么？

FOLFOX 是胆道癌（包括胆囊癌）推荐的一线治疗方案。在 ABC-06 试验中，对 162 名患者的研究显示，与仅接受支持性护理相比，FOLFOX 将中位总生存期延长至 6.2 个月（对照组为 5.3 个月）。这一获益具有统计学意义。作者指出，待完整报告发表后应进一步查阅详细信息。

胆囊癌中 HER2/neu 过表达的发生率是多少？这对治疗意味着什么？

在一组 187 例胆囊癌病例中，约 13% 的患者出现 HER2/neu 过表达，即大约每 8 名患者中有 1 人。如果存在 HER2 扩增，可讨论使用针对 HER2 的抗体药物，如 trastuzumab 和 pertuzumab。在一项包含 11 例 HER2 阳性胆道癌患者的小型研究中，部分患者出现了肿瘤缩小。早期检测 HER2 状态是值得的。

中国和美国的胆囊癌患者在遗传差异方面有何不同？

对 108 名中国患者和 107 名美国患者的胆囊癌进行下一代测序，发现突变模式存在差异。在中国患者中，常见的改变包括 TP53（69%）、CDKN2A/B（26%）、ERBB2（19%）和 PIK3CA（17%）。在美国患者中，常见的改变包括 TP53（58%）、CDKN2A/B（25%）、SMAD4（17%）和 ARID1A（14%）。这些差异表明，不应采取“一刀切”的治疗方式。

免疫治疗在胆囊癌中的作用是什么？

单药 checkpoint 抑制剂显示出适度的疗效。在 KEYNOTE-158 试验中，对 104 名胆道癌患者使用 pembrolizumab，总缓解率为 6%。联合疗法似乎更有前景：在一项 I 期研究中，nivolumab 联合 gemcitabine 和 cisplatin 产生了 37% 的缓解率和 15 个月的中位总生存期。在改变标准治疗实践之前，需要进行随机对照试验。

正在研究用于一线治疗的三联方案是什么？

一项 II 期试验在胆道癌（包括胆囊癌）中测试了 gemcitabine、cisplatin 和 nab-paclitaxel 的联合方案。中位无进展生存期为 11.8 个月，中位总生存期为 19.2 个月。部分缓解率为 43%，疾病控制率为 84%。中性粒细胞减少症影响了 32% 的患者。目前该方案正在 III 期试验（NCT03768414）中进行测试，以确认其是否确实有效。

患者和家属应向医疗团队询问哪些关于治疗的问题？

询问肿瘤的分子图谱分析，以识别 ERBB2 (HER2)、DNA 修复基因和 PI3-kinase 的改变。尽早确认 HER2 状态。了解 gemcitabine 联合 cisplatin 是标准的一线治疗方案，而 FOLFOX 是推荐的二线方案。询问临床试验，例如 gemcitabine、cisplatin 和 nab-paclitaxel 的 III 期试验。不要假设所有胆道癌都是相同的。

晚期胆囊癌患者何时应寻求第二诊疗意见？

当肿瘤无法通过手术切除且正在计划药物治疗时，值得考虑寻求第二诊疗意见。gemcitabine 联合 cisplatin 是标准的一线化疗方案，而在该方案失效后，FOLFOX 是推荐的二线方案。由于胆囊癌具有独特的遗传特征（约 13% 的患者存在 HER2/neu 扩增），分子图谱分析可以揭示是否适用针对 HER2 的抗体药物或其他靶向选项。第二诊疗意见还可以明确是否符合正在进行中的 III 期试验的资格。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Systemic therapy for gallbladder cancer

Publication details: Chinese Clinical Oncology (Chin Clin Oncol), August 2019; volume 8, issue 4, article 44. DOI: 10.21037/cco.2019.08.14. Published in final edited form; available in PubMed Central from 2021 June 22.

Author contributions: All authors contributed to conception and design, collection and assembly of data, data analysis and interpretation, manuscript writing, and final approval. The authors declared no conflicts of interest. They also confirmed accountability for all aspects of the work.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for education and should not replace discussion with a qualified medical team.