Thérapie systémique du cancer de la vésicule biliaire : ce que les patients et leurs familles doivent savoir

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi le cancer de la vésicule biliaire constitue un problème grave
• Comment cette revue a été élaborée
• Chimiothérapie standard de première intention
• Nouvelles associations de première intention et essais en cours
• Chimiothérapie de deuxième ligne : le FOLFOX et ses données probantes
• Tests génétiques : les patients chinois et américains diffèrent
• HER2/neu : une cible qui aide déjà certains patients
• Ce que les essais antérieurs sur les thérapies ciblées ont montré
• Immunothérapie : modeste en monothérapie, prometteuse en association
• Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles
• Limites : ce que cette revue n'a pas pu démontrer
• Recommandations pratiques
• Conclusions des auteurs
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Pour le cancer de la vésicule biliaire avancé, la gemcitabine associée au cisplatine constitue la chimiothérapie standard de première ligne, sur la base de l'essai ABC-02 où la survie globale médiane était de 11 mois.
• Le FOLFOX est le traitement recommandé en deuxième ligne ; dans l'essai ABC-06, il a amélioré la survie globale médiane à 6,2 mois contre 5,3 mois avec les seuls soins de support.
• Environ 13 % des cancers de la vésicule biliaire surexpriment HER2/neu ; dans une petite étude portant sur 11 patients, les anticorps anti-HER2 trastuzumab et pertuzumab ont provoqué une réduction tumorale chez certains.
• Les tests génétiques montrent que le cancer de la vésicule biliaire diffère des autres cancers des voies biliaires et entre les patients chinois et américains, il convient donc de décourager une approche « unique pour tous ».
• L'immunothérapie en monothérapie a obtenu un taux de réponse de 6 % dans un essai, mais des combinaisons comme le nivolumab avec la chimiothérapie ont montré un taux de réponse de 37 % dans une étude de phase I.

Contexte : pourquoi le cancer de la vésicule biliaire est un problème grave

Le cancer de la vésicule biliaire est officiellement classé comme une tumeur rare. En pratique, toutefois, il cause un grand nombre de décès en Amérique latine et en Asie, et il est le cancer des voies biliaires le plus courant dans le monde. Les cancers des voies biliaires sont des cancers qui débutent dans les canaux biliaires ou la vésicule biliaire, le petit organe qui stocke la bile.

Les chiffres expliquent pourquoi les médecins prennent cette maladie aussi au sérieux. La chirurgie est le seul traitement capable de guérir le cancer de la vésicule biliaire. Lorsque les patients peuvent subir une intervention chirurgicale, la survie globale à 5 ans (le pourcentage de patients toujours vivants cinq ans plus tard) atteint jusqu'à 63,2 %. Ce chiffre ne s'applique qu'à la minorité diagnostiquée précocement.

La situation est différente pour la plupart des patients. Ils apprennent qu'ils ont un cancer de la vésicule biliaire seulement lorsque la maladie est déjà avancée et irrésectable (ce qui signifie que le cancer ne peut pas être retiré par chirurgie). Pour ce groupe, le pronostic est extrêmement sombre. La survie globale à 5 ans rapportée est inférieure à 5 %, ce qui signifie que moins d'un patient sur 20 est encore vivant après cinq ans. Pour l'ensemble des cancers des voies biliaires, y compris le cancer de la vésicule biliaire, la survie globale estimée à 5 ans est inférieure à 20 %.

La chirurgie n'étant pas une option pour la plupart des patients, la thérapie systémique (traitement médicamenteux qui circule dans le sang pour atteindre le cancer partout dans le corps) devient le traitement principal. Les auteurs ont examiné ce que devrait être ce traitement.

Un point historique important façonne toutes les recherches décrites ci-dessous. Les patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire ont traditionnellement été inclus dans des essais cliniques aux côtés de patients atteints d'autres cancers des voies biliaires. Pour cette raison, les options de chimiothérapie pour le cancer de la vésicule biliaire reflètent étroitement celles du cholangiocarcinome (cancer des canaux biliaires).

Les médicaments ciblés ont déjà montré leur potentiel dans les cancers des voies biliaires. Ceux-ci incluent des agents qui bloquent FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes), MEK, ERBB2, IDH1 (isocitrate déshydrogénase-1) et PARP1 (poly ADP-ribose polymérase 1). Parmi ceux-ci, ERBB2 — mieux connu sous le nom de HER2/neu — est le plus pertinent spécifiquement pour le cancer de la vésicule biliaire.

Comment cette revue a été réalisée

Il s'agit d'un article de revue, et non d'une nouvelle expérience. Les trois auteurs sont des spécialistes du cancer du MD Anderson Cancer Center à Houston, du Peking Union Medical College Hospital à Pékin et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. Ils ont rassemblé et interprété des essais cliniques, des études génétiques et des observations cliniques déjà publiés.

Aucun nouveau patient n'a été inclus pour cet article, et aucun travail en laboratoire n'a été réalisé. Les auteurs ont également déclaré qu'ils n'avaient aucun conflit d'intérêts à déclarer. Cela est important car cela signifie que les conclusions n'ont pas été influencées par le financement d'une entreprise pharmaceutique.

La base de preuves sur laquelle ils se sont appuyés comprenait plusieurs études marquantes :

• L'essai ABC-02, une étude randomisée de phase III qui a établi la norme actuelle de chimiothérapie de première ligne.
• Un essai de phase II d'un régime à trois médicaments combinant gemcitabine, cisplatine et nab-paclitaxel.
• L'essai ABC-06, qui a testé le FOLFOX en deuxième ligne contre les seuls soins de support.
• Des études de séquençage de nouvelle génération (NGS) portant sur 108 patients chinois et 107 patients américains atteints d'un cancer de la vésicule biliaire.
• Études de thérapie ciblant HER2, y compris une série de cas de 187 patients et l'étude MyPathway.
• Essais d'immunothérapie, notamment KEYNOTE-158 avec pembrolizumab.

Chimiothérapie standard de première ligne

« Première ligne » signifie le premier traitement médicamenteux reçu par un patient. Pour les cancers avancés ou non résécables des voies biliaires, y compris le cancer de la vésicule biliaire, ce traitement est une combinaison de gemcitabine et cisplatine — deux médicaments de chimiothérapie administrés ensemble.

La preuve en vient de l'essai ABC-02. Les chercheurs ont inclus 400 patients et ont comparé la gemcitabine plus cisplatine à la gemcitabine seule. Sur les 410 patients décrits dans les rapports de l'essai, 36 % avaient un cancer de la vésicule biliaire.

La combinaison a fonctionné, mais de manière modeste. La survie sans progression médiane (le délai avant que le cancer ne recommence à croître) était de 8 mois. La survie globale médiane était de 11 mois. En termes simples, le patient moyen dans cet essai a vécu un peu moins d'un an.

Les patients atteints de cancer de la vésicule biliaire en ont bénéficié spécifiquement. Environ 149 patients inclus avaient un cancer de la vésicule biliaire, et dans une analyse par sous-groupe, la combinaison à deux médicaments a prolongé leur survie globale par rapport à la gemcitabine seule. Le rapport de risque était de 0,61 (intervalle : 0,41–0,89). Un rapport de risque de 0,61 signifie que les patients sous la combinaison avaient un risque de décès environ 39 % plus faible à tout moment donné par rapport à ceux sous gemcitabine seule.

Ce résultat a établi la gemcitabine plus cisplatine comme standard de soins pour le cancer avancé et non résécable de la vésicule biliaire. Les auteurs notent que ce standard de première ligne a une efficacité limitée, avec une survie globale médiane inférieure à un an.

D'autres combinaisons ont été testées dans le cancer de la vésicule biliaire comme alternatives :

• GEMOX (gemcitabine plus oxaliplatine)
• Gemcitabine plus capecitabine
• Gemcitabine plus S1

Ces schémas peuvent avoir une efficacité similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine lorsqu'ils sont utilisés en première ligne. Aucun n'a clairement prouvé sa supériorité.

Nouvelles combinaisons de première ligne et essais en cours

Un essai de phase II plus récent a testé une combinaison à trois médicaments : gemcitabine, cisplatine et nab-paclitaxel (une forme liée aux protéines du médicament de chimiothérapie paclitaxel). Les médicaments ont été administrés le jour 1 et le jour 8 de chaque cycle de 21 jours. L'essai comprenait des patients atteints de cancers des voies biliaires, dont certains avaient un cancer de la vésicule biliaire.

Les résultats étaient encourageants. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression. Le suivi médian était de 12,2 mois, et la survie sans progression médiane était de 11,8 mois (intervalle de confiance à 95 % : 6,0–15,6 mois).

Les taux de réponse étaient également notablement élevés pour cette maladie :

• Réponse partielle (signifiant que les tumeurs ont diminué de manière mesurable) chez 43 % des patients — environ 2 sur 5.
• Contrôle de la maladie (les tumeurs ont diminué ou sont restées stables) chez 84 % des patients — plus de 4 sur 5.
• Survie globale médiane de 19,2 mois (intervalle de confiance à 95 % : 13,2 mois à « non estimable », signifiant que la limite supérieure ne pouvait pas encore être calculée).

L'efficacité du traitement n'a pas été significativement affectée par le type de tumeur, de sorte que les patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire semblent bénéficier du traitement au même titre que les autres patients atteints de cancers des voies biliaires. L'effet indésirable le plus courant était la neutropénie (une baisse des globules blancs qui combattent les infections), touchant 32 % des patients — environ 1 sur 3.

Ce régime à trois médicaments est actuellement testé dans un essai de phase III, l'étape de la recherche conçue pour confirmer si un traitement fonctionne réellement. Cet essai est enregistré sous l'identifiant ClinicalTrials.gov NCT03768414.

Dans l'Union européenne, une combinaison différente est à l'étude. Les chercheurs comparent FOLFIRINOX (un régime de 5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) à la gemcitabine plus cisplatine pour les cancers avancés des voies biliaires, y compris le cancer de la vésicule biliaire. Les auteurs notent que ces études peuvent affiner les options actuelles en première ligne.

Chimiothérapie de deuxième ligne : FOLFOX et ses preuves

"Deuxième ligne" signifie le traitement administré après que le premier régime a cessé de fonctionner. Jusqu'à récemment, aucune thérapie de deuxième ligne n'avait été établie comme standard pour les cancers des voies biliaires.

Les premières preuves étaient faibles. Une revue systématique de 20 études a trouvé un taux de réponse global pondéré de seulement 5,1 % et une survie sans progression médiane de 4 mois. Dans une étude séparée, la survie globale médiane pour les patients atteints de cancer des voies biliaires, mesurée à partir du début du traitement de deuxième ligne, était de 11 mois (intervalle de confiance à 95 % : 8,8–13,1 mois). Pour les 24,8 % des patients de cette étude qui avaient un cancer de la vésicule biliaire, la survie globale médiane était de 9,4 mois (intervalle de confiance à 95 % : 7,2–12,3 mois).

La situation a changé avec l'essai ABC-06. Cet essai a randomisé 162 patients — 81 dans chaque bras de traitement — pour recevoir soit FOLFOX (une combinaison de 5-fluorouracile, acide folinique et oxaliplatine) soit des soins de support seuls. Les soins de support signifient un traitement axé sur les symptômes et le confort plutôt que sur l'attaque du cancer. Parmi les participants, 21 % avaient un cancer de la vésicule biliaire.

Après que 150 événements de survie globale se soient produits, le rapport de hazards ajusté était de 0,69 (P=0,031) en faveur de FOLFOX. Une valeur P de 0,031 signifie qu'il y a environ une chance sur 100 que cette différence importante apparaisse par pur hasard — un résultat statistiquement significatif.

Le gain de survie était réel mais modeste. La survie globale médiane était de 6,2 mois dans le bras FOLFOX contre 5,3 mois dans le bras soins de support uniquement. Cela représente une différence d'environ un mois.

Sur cette base, FOLFOX est désormais recommandé comme traitement standard de deuxième ligne pour le cancer des voies biliaires, produisant une amélioration modeste de la survie par rapport aux seuls soins de support. Les auteurs ajoutent une mise en garde : des détails supplémentaires devraient être examinés une fois le rapport complet publié, car ces détails peuvent guider l'étendue de l'application de cette recommandation.

Il est important de noter qu'il n'y a toujours aucune preuve clinique que le cancer de la vésicule biliaire réagit différemment des autres cancers des voies biliaires à la chimiothérapie. C'est pourquoi les auteurs jugent raisonnable, pour l'instant, de continuer à inclure les patients atteints de cancer de la vésicule biliaire dans les essais de chimiothérapie avec d'autres patients atteints de cancers des voies biliaires. Ils s'attendent toutefois à ce que ce regroupement soit abandonné à l'avenir.

Tests génétiques : les patients chinois et américains diffèrent

Ici, les auteurs formulent leur argument le plus important : le cancer de la vésicule biliaire n'est pas la même maladie que le cholangiocarcinome au niveau génétique, et les choix de traitement doivent refléter cette différence.

Différents cancers des voies biliaires portent différentes mutations (changements dans l'ADN des cellules cancéreuses). Selon la revue :

• Les mutations IDH1/2 et BAP1 et les fusions FGFR sont les plus probables dans le cholangiocarcinome hépatique (cancer à l'intérieur du foie).
• Les mutations KRAS, p53 et SMAD4 sont plus courantes dans le cholangiocarcinome extra-hépatique (cancer à l'extérieur du foie).
• Le cancer de la vésicule biliaire se distingue par sa forte fréquence d'amplifications ERBB2 (copies supplémentaires du gène HER2/neu).

Les auteurs ont également constaté que la génétique diffère selon la géographie. Le séquençage de nouvelle génération — une technique qui lit de nombreux gènes cancéreux simultanément — a été étudié chez 108 patients chinois et 107 patients américains atteints de cancer de la vésicule biliaire. Les altérations les plus fréquentes dans la cohorte chinoise étaient :

• TP53 : 69 %
• CDKN2A/B : 26 %
• ERBB2 : 19 %
• PIK3CA : 17 %
• CCNE1 : 13 %

Dans la cohorte américaine, les altérations les plus fréquentes étaient :

• TP53 : 58 %
• CDKN2A/B : 25 %
• SMAD4 : 17 %
• ARID1A : 14 %
• PIK3CA : 14 %
• ERBB2 : 13 %

En examinant les neuf voies génétiques les plus fréquemment dérégulées dans le cancer, les patients chinois présentaient des mutations plus fréquentes dans la famille de gènes ERBB — 31 % contre 19 %, une différence statistiquement significative (P=0,04). La voie PI3K/mTOR était altérée à une fréquence élevée dans les deux groupes : 37 % chez les patients chinois et 33 % chez les patients américains (P=0,5, ce qui signifie qu'il n'y avait pas de différence significative entre les groupes).

Les deux groupes présentaient également une charge mutationnelle tumorale (CMT) relativement élevée, qui mesure le nombre de mutations portées par une tumeur. Une CMT supérieure à 10 mutations par mégabase a été observée chez 17,6 % des patients chinois et 17,0 % des patients américains — environ 1 patient sur 6 dans chaque groupe. Une charge mutationnelle tumorale élevée rend parfois les tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie.

Cette hétérogénéité (variation) a une grande importance pour les décisions thérapeutiques. Comme le soulignent les auteurs, l'approche « unique pour tous » doit être découragée.

HER2/neu : Une cible qui aide déjà certains patients

Le gène HER2/neu favorise la croissance du cancer lorsqu'il est hyperactif. Sa surexpression — production excessive de protéine due à une amplification génique — est déjà une cible thérapeutique critique dans le cancer du sein et le cancer gastrique. Le même principe s'applique au cancer de la vésicule biliaire.

Une équipe japonaise et chilienne a étudié l'expression de HER2/neu dans 187 cas de cancer de la vésicule biliaire, la plus grande série rapportée à ce jour utilisant les critères largement acceptés de la Société américaine d'oncologie clinique. Parmi ces patients, 13 % présentaient une surexpression de HER2/neu, mesurée à 3+ par immunohistochimie (IHC) — un test de laboratoire qui colore les tissus pour montrer la quantité de protéine présente. Cela représente environ 1 patient sur 8. Des réponses partielles radiologiques, c'est-à-dire une réduction des tumeurs aux examens d'imagerie, ont été observées chez les patients traités par des thérapies ciblant HER2.

Les auteurs incluent un cas détaillé. Une femme de 73 ans atteinte d'un cancer de la vésicule biliaire s'était métastatisée dans un ganglion lymphatique situé derrière le péritoine (la membrane qui tapisse l'abdomen). Un scanner avec injection de produit de contraste a montré un ganglion lymphatique de 1,9 cm derrière la veine rénale gauche. Après deux mois de traitement par trastuzumab et pertuzumab (deux anticorps qui bloquent HER2), le ganglion lymphatique a régressé à 1,2 cm. L'amélioration s'est maintenue pendant 5 mois.

Des preuves supplémentaires proviennent de l'étude MyPathway. Les chercheurs ont combiné le trastuzumab et la pertuzumab chez 11 patients atteints d'un cancer des voies biliaires HER2-positif — 8 avec une amplification ou une surexpression de HER2 et 3 avec des mutations de HER2. À un suivi médian de 4,2 mois (intervalle : 2,0–12,0 mois), 4 patients ont présenté des réponses partielles et 3 une maladie stable pendant plus de 4 mois. Ces résultats renforcent davantage l'intérêt du ciblage de HER2/neu dans le cancer de la vésicule biliaire.

D'autres options ciblées, y compris les médicaments visant EGFR (récepteur au facteur de croissance épidermique), sont discutées dans d'autres publications citées par les auteurs.

Ce que montrent les essais antérieurs de thérapie ciblée

Les essais cliniques de thérapies ciblées spécifiquement dans le cancer de la vésicule biliaire ont pris du retard par rapport à ceux des cancers gastro-intestinaux plus courants. Des essais d'inhibiteurs de l'EGFR, de la MEK, du VEGFR et de la PI3-kinase ont néanmoins été menés à leur terme. La nouvelle décevante est que les essais randomisés de phase II et de phase III n'ont pas réussi à montrer qu'un agent ciblé ajouté à la chimiothérapie était supérieur à la chimiothérapie seule dans les cancers des voies biliaires.

Les résultats spécifiques, tels que résumés dans le Tableau 1 des auteurs, sont les suivants :

• Gemcitabine plus cisplatine, avec ou sans érlotinib (un inhibiteur de l'EGFR) : survie sans progression de 5,2 mois avec érlotinib contre 4,8 mois sans (P=0,80) ; survie globale de 9,5 mois contre 9,5 mois (P=0,6).
• GEMOX avec ou sans cétximab (un inhibiteur de l'EGFR) : survie sans progression de 6,1 contre 5,5 mois (non significatif) ; survie globale de 11 contre 12,4 mois (non significatif).
• GEMOX avec ou sans panitumumab (un inhibiteur de l'EGFR) : survie sans progression de 5,3 contre 4,4 mois (P=0,72) ; survie globale de 9,9 contre 10,2 mois (P=0,42).
• Gemcitabine plus cisplatine avec ou sans cédiranib (un inhibiteur du VEGFR) : survie sans progression de 8 contre 7,4 mois (P=0,72) ; survie globale de 14 contre 12 mois (P=0,62).
• Gemcitabine avec ou sans sorafénib (un inhibiteur multicyble de la tyrosine kinase) : survie sans progression de 3 contre 4,9 mois (P=0,859) ; survie globale de 8,4 contre 11,2 mois (P=0,775) ; non significatif.

Aucune de ces différences n'était statistiquement significative. Malgré cela, les auteurs identifient deux domaines d'intérêt particulier pour le cancer de la vésicule biliaire : les altérations HER2/neu et les altérations des gènes de réparation de l'ADN. Chacune survient chez environ 10 à 15 % de la population atteinte de cancer de la vésicule biliaire, ce qui en fait des cibles réalistes pour des médicaments spécifiques. Des séries de cas et des observations cliniques ont déjà montré des bénéfices des agents ciblés dans ce groupe.

Immunothérapie : Modeste seule, prometteuse en combinaison

L'immunothérapie avec des inhibiteurs de points de contrôle fonctionne en libérant les freins que le cancer impose au système immunitaire. Ces médicaments sont actuellement explorés dans les cancers des voies biliaires. Les données préliminaires suggèrent une efficacité modeste lorsqu'un seul inhibiteur de point de contrôle est utilisé seul.

La plus grande étude à ce jour était KEYNOTE-158, qui a testé le pembrolizumab. Elle a inclus 104 patients atteints de cancer des voies biliaires, et 58 % d'entre eux étaient positifs pour le PD-L1 (ce qui signifie que leurs tumeurs portaient un marqueur protéique capable de prédire la réponse à ce type de médicament). Le taux de réponse était de 6 %, soit environ 1 patient sur 17. La stabilité de la maladie est survenue chez 16 % des patients, et les réponses ont duré entre 6 mois et plus de 16 mois.

Les combinaisons semblent plus prometteuses que les médicaments uniques. Le nivolumab a été combiné à la gemcitabine et au cisplatine dans une étude de phase I sur les cancers des voies biliaires. Cette combinaison a produit un taux de réponse de 37 % et une survie globale de 15 mois. Des résultats encourageants similaires ont été rapportés dans les essais en cours de pembrolizumab plus GM-CSF, et de lenvatinib plus pembrolizumab.

Les auteurs sont clairs : des essais randomisés contrôlés sont nécessaires avant que ces résultats puissent modifier la pratique standard.

Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles

Le message pratique est que le cancer de la vésicule biliaire dispose désormais d'options de traitement médicamenteux définies à deux stades de la maladie, et qu'une troisième voie — le ciblage génétique — s'ouvre.

Pour les patients qui ne peuvent pas subir de chirurgie, la gemcitabine plus le cisplatine reste le traitement standard de première intention. Cela repose sur un essai randomisé ayant inclus environ 149 patients atteints de cancer de la vésicule biliaire et ayant montré un avantage significatif en termes de survie pour la combinaison. Un régime à trois médicaments ajoutant le nab-paclitaxel a produit des chiffres encore meilleurs dans un essai de phase II — une survie sans progression de 11,8 mois et une survie globale de 19,2 mois — mais ces résultats doivent être confirmés dans l'essai de phase III en cours avant que ce régime ne devienne standard.

Après l'arrêt de l'efficacité du traitement de première ligne, le FOLFOX est désormais l'option recommandée de deuxième intention. Il ajoute environ un mois de survie globale médiane par rapport aux soins de support seuls, et cet avantage était statistiquement significatif.

Les découvertes génétiques ont leurs propres implications. Deux patients atteints de cancer de la vésicule biliaire peuvent avoir des mutations motrices complètement différentes. Le test des gènes de la tumeur peut révéler si HER2/neu, les gènes de réparation de l'ADN ou la voie PI3-kinase sont impliqués. Lorsque HER2/neu est amplifié — chez environ 13 % des patients, soit environ 1 sur 8 — les anticorps anti-HER2 tels que trastuzumab et pertuzumab ont produit un rétrécissement de la tumeur qui a duré plusieurs mois.

Limitations : Ce que cette revue n'a pas pu prouver

Il s'agit d'une revue narrative, et non d'un nouvel essai clinique. Elle résume les preuves existantes plutôt que de générer de nouvelles données, donc sa force dépend entièrement de la qualité des études qu'elle décrit.

Plusieurs limites spécifiques se distinguent. Les patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire ont historiquement été regroupés avec d'autres patients atteints de cancers des voies biliaires dans les essais de chimiothérapie. Par conséquent, les données spécifiques à la vésicule biliaire sont souvent limitées à des analyses de sous-groupes, telles que celles portant sur les 149 patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire inclus dans l'essai ABC-02. Les auteurs s'attendent à ce que cette pratique de regroupement prenne fin à l'avenir, mais elle n'est pas encore révolue.

Les données concernant le statut HER2 reposent sur de petits effectifs. La plus grande série d'expression du HER2 comprenait 187 cas, et l'étude sur le traitement combiné ne comprenait que 11 patients. Il s'agit de signaux prometteurs, mais non de preuves.

Les données les plus convaincantes concernant les thérapies ciblées sont à ce jour négatives. Chaque essai randomisé d'un agent ciblé ajouté à la chimiothérapie a échoué à montrer une supériorité. Parallèlement, les signaux positifs — tels que le régime de chimiothérapie à trois médicaments et la combinaison avec le nivolumab — proviennent d'études de phase I et de phase II, conçues pour tester l'innocuité et l'activité précoce plutôt que pour prouver un bénéfice.

Les résultats de l'essai ABC-06 rapportés ici sont préliminaires. Les auteurs notent que des détails supplémentaires devraient guider l'application de la recommandation concernant le FOLFOX en deuxième ligne une fois le rapport complet publié.

Recommandations pratiques

Sur la base de cette revue, les patients et leurs équipes soignantes peuvent envisager les étapes suivantes :

1. Demander un profilage moléculaire. Le séquençage de nouvelle génération de la tumeur peut identifier les altérations d'ERBB2 (HER2), des gènes de réparation de l'ADN et de la PI3-kinase. Ce sont ces modifications qui ont le plus de chances d'ouvrir une option de traitement ciblé.
2. Confirmer le statut HER2 précocement. Environ 13 % des cancers de la vésicule biliaire surexprimant HER2/neu rendent le test pertinent. Si le HER2 est amplifié, des anticorps anti-HER2 tels que le trastuzumab et le pertuzumab peuvent être discutés.
3. Connaître la séquence standard. La gemcitabine associée au cisplatine est la chimiothérapie standard de première ligne ; le FOLFOX est le régime recommandé en deuxième ligne.
4. Demander des essais cliniques. Les essais de phase III sur la gemcitabine, le cisplatine et le nab-paclitaxel (NCT03768414) ainsi que ceux sur le FOLFIRINOX par rapport à la gemcitabine associée au cisplatine en Europe recrutent activement et pourraient élever le standard actuel des soins.
5. Ne supposez pas que tous les cancers des voies biliaires sont identiques. Les découragent explicitement une approche « unique pour tous ». L'hétérogénéité génétique entre le cancer de la vésicule biliaire et d'autres cancers des voies biliaires doit guider le choix du traitement.
6. Envisagez l'immunothérapie combinée uniquement dans le cadre d'un essai. Les inhibiteurs de point de contrôle en monothérapie ont donné un taux de réponse d'environ 6 %, tandis que des combinaisons telles que le nivolumab avec la chimiothérapie ont produit un taux de réponse de 37 %. Des données randomisées sont encore nécessaires.

Conclusions des auteurs

La thérapie systémique du cancer de la vésicule biliaire a considérablement évolué au cours de la dernière décennie. Il existe désormais un régime de chimiothérapie standard de première ligne et un régime standard de deuxième ligne. Inclure le cancer de la vésicule biliaire avec d'autres cancers des voies biliaires dans les essais de chimiothérapie reste raisonnable à ce stade.

Cependant, pour les thérapies ciblées et les immunothérapies, les différences génétiques entre le cancer de la vésicule biliaire et d'autres cancers des voies biliaires doivent être prises en compte. Les études de séquençage de nouvelle génération indiquent que HER2/neu, les gènes de réparation de l'ADN et les altérations de la PI3-kinase constituent les domaines les plus prometteurs pour de futures investigations.

Les essais en cours sur la chimiothérapie de première ligne, les thérapies ciblées et l'immunothérapie pourraient ensemble produire un changement de paradigme — un changement fondamental dans la manière dont cette maladie est traitée.

Questions fréquemment posées

Quel est le traitement standard de première ligne pour le cancer avancé de la vésicule biliaire ?

Pour le cancer de la vésicule biliaire avancé ou non résécable, le traitement standard de première ligne est la gemcitabine associée au cisplatine. Dans l'essai ABC-02, qui comprenait environ 149 patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire, cette combinaison a amélioré la survie globale par rapport à la gemcitabine seule. La médiane de survie globale était de 11 mois et la médiane de survie sans progression était de 8 mois. D'autres combinaisons n'ont pas clairement démontré une supériorité.

Quel est le traitement recommandé en deuxième ligne lorsque la chimiothérapie de première ligne cesse d'être efficace ?

Le FOLFOX est le traitement de deuxième ligne recommandé pour le cancer des voies biliaires, y compris le cancer de la vésicule biliaire. Dans l'essai ABC-06 portant sur 162 patients, le FOLFOX a amélioré la survie globale médiane à 6,2 mois contre 5,3 mois avec les seuls soins de support. Ce bénéfice était statistiquement significatif. Les auteurs notent que des détails supplémentaires devront être examinés une fois le rapport complet publié.

Quelle est la fréquence de la surexpression de HER2/neu dans le cancer de la vésicule biliaire, et que signifie-t-elle pour le traitement ?

Dans une série de 187 cas de cancer de la vésicule biliaire, environ 13 % présentaient une surexpression de HER2/neu, soit environ un patient sur huit. Si HER2 est amplifié, des anticorps anti-HER2 tels que trastuzumab et pertuzumab peuvent être discutés. Dans une petite étude portant sur 11 patients atteints d'un cancer des voies biliaires HER2 positif, certains ont présenté une réduction de la tumeur. Il est utile de tester le statut HER2 précocement.

Quelles différences génétiques existent entre les patients chinois et américains atteints de cancer de la vésicule biliaire ?

Le séquençage de nouvelle génération de 108 patients chinois et 107 patients américains atteints de cancer de la vésicule biliaire a révélé des profils d'altération différents. Chez les patients chinois, les altérations courantes comprenaient TP53 (69 %), CDKN2A/B (26 %), ERBB2 (19 %) et PIK3CA (17 %). Chez les patients américains, les altérations courantes comprenaient TP53 (58 %), CDKN2A/B (25 %), SMAD4 (17 %) et ARID1A (14 %). Ces différences suggèrent qu'une approche unique ne convient pas à tous.

Quel est le rôle de l'immunothérapie dans le cancer de la vésicule biliaire ?

Les inhibiteurs de point de contrôle en monothérapie montrent une efficacité modeste. Dans l'essai KEYNOTE-158 portant sur 104 patients atteints de cancers des voies biliaires, le pembrolizumab a produit un taux de réponse de 6 %. Les combinaisons semblent plus prometteuses : le nivolumab associé à la gemcitabine et au cisplatine ont produit un taux de réponse de 37 % et une survie globale médiane de 15 mois dans une étude de phase I. Des essais randomisés sont nécessaires avant que ces résultats ne modifient les pratiques standards.

Quel est le régime à trois médicaments étudié pour le traitement de première ligne ?

Un essai de phase II a testé la gemcitabine, le cisplatine et le nab-paclitaxel dans les cancers des voies biliaires, y compris le cancer de la vésicule biliaire. La survie sans progression médiane était de 11,8 mois et la survie globale médiane était de 19,2 mois. Une réponse partielle est survenue chez 43 % des patients et un contrôle de la maladie chez 84 %. La neutropénie a affecté 32 % des patients. Ce régime est actuellement testé dans un essai de phase III (NCT03768414) pour confirmer s'il fonctionne réellement.

Que devraient demander les patients et leurs familles à leur équipe soignante concernant le traitement ?

Demandez un profilage moléculaire de la tumeur pour identifier les altérations d'ERBB2 (HER2), des gènes de réparation de l'ADN et de la voie PI3-kinase. Confirmez le statut HER2 précocement. Sachez que la gemcitabine associée au cisplatine est le traitement standard de première ligne et que le FOLFOX est recommandé en deuxième ligne. Renseignez-vous sur les essais cliniques, tels que l'essai de phase III de la gemcitabine, du cisplatine et du nab-paclitaxel. Ne supposez pas que tous les cancers des voies biliaires sont identiques.

Quand un patient atteint d'un cancer de la vésicule biliaire avancé devrait-il chercher un deuxième avis médical ?

Un deuxième avis mérite d'être envisagé lorsque la tumeur ne peut pas être retirée par chirurgie et qu'un traitement médicamenteux est prévu. La gemcitabine associée au cisplatine est la chimiothérapie standard de première ligne, et le FOLFOX est le régime recommandé en deuxième ligne après son inefficacité. Étant donné que le cancer de la vésicule biliaire présente une empreinte génétique distincte, avec des amplifications de HER2/neu chez environ 13 % des patients, un profilage moléculaire peut révéler si des anticorps anti-HER2 ou d'autres options ciblées sont applicables. Un deuxième avis peut également clarifier l'éligibilité aux essais de phase III en cours. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Systemic therapy for gallbladder cancer

Publication details: Chinese Clinical Oncology (Chin Clin Oncol), August 2019; volume 8, issue 4, article 44. DOI: 10.21037/cco.2019.08.14. Published in final edited form; available in PubMed Central from 2021 June 22.

Author contributions: All authors contributed to conception and design, collection and assembly of data, data analysis and interpretation, manuscript writing, and final approval. The authors declared no conflicts of interest. They also confirmed accountability for all aspects of the work.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for education and should not replace discussion with a qualified medical team.