Ist "Watch and Wait" bei kleinen Schilddrüsenkrebsarten immer sicher? Neue Studie wirft wichtige Bedenken auf

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Versteckte Lymphknotenmetastasen und aggressive Merkmale
• Risikofaktoren: Welche Patienten sind am anfälligsten?
• Chirurgische Implikationen: Wie die intraoperative Schnellschnittuntersuchung die Behandlung veränderte
• Komplikationen und Nachsorge
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen: Was Patienten beachten sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• Bei 203 Patienten mit kleinen papillären Schilddrüsenkarzinomen wiesen 37,4 % versteckte Lymphknotenmetastasen auf, trotz negativer Ultraschallbefunde.
• Nur 27,6 % dieser Patienten hatten keine biologisch aggressiven Merkmale; 72,4 % wiesen mindestens eines solcher Merkmale auf.
• Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung veränderte das Ausmaß der Operation bei 22,9 % der Patienten.
• Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten nach der Operation wurden keine residualen oder rezidivierenden Erkrankungen beobachtet.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

In den letzten Jahrzehnten haben Ärzte einen stetigen Anstieg der Diagnose von differenziertem Schilddrüsenkrebs beobachtet, insbesondere von papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) — der häufigsten Form des Schilddrüsenkrebses. Wenn diese Tumoren 1 Zentimeter (etwa 0,4 Zoll) oder weniger messen, werden sie als papilläre Schilddrüsenmikrokarzinome oder PTMCs bezeichnet.

Da PTMCs tendenziell langsam wachsen und oft einen relativ harmlosen Verlauf nehmen, haben sich viele medizinische Leitlinien zu weniger aggressiven Behandlungsansätzen gewandelt. Die Leitlinien der American Thyroid Association (ATA) von 2015 schlagen beispielsweise vor, dass eine Schilddrüsenlobektomie (Entfernung nur der Hälfte der Schilddrüse) oder sogar eine aktive Überwachung (Überwachung des Tumors ohne Operation) für PTMCs mit niedrigem Risiko angemessen sein kann, sofern keine nachweisbaren Lymphknotenmetastasen oder andere biologisch aggressive Merkmale vorliegen.

Diese Studie hinterfragt jedoch eine kritische Annahme: dass ein kleiner, scheinbar isolierter Tumor immer harmlos ist. Die Forscher weisen darauf hin, dass die Rezidivraten für PTMCs relativ niedrig sind und die meisten Studien zeigen, dass Patienten unter aktiver Überwachung keinen signifikanten kurzfristigen Schaden erleiden; PTMC ist jedoch „nicht völlig unschuldig“. Ein auffälliger in der Arbeit zitierter Statistik zufolge kann eine Verzögerung der Behandlung von differenziertem Schilddrüsenkrebs um mindestens 12 Monate die Wahrscheinlichkeit eines krebsbedingten Todes um 130 % erhöhen.

Die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen (LNM) bei klinisch knoten-negativen (cN0) PTMCs — was bedeutet, dass bei der Untersuchung oder Bildgebung keine vergrößerten oder abnormalen Lymphknoten entdeckt wurden — wurde in verschiedenen Studien mit bis zu 42 % der Fälle angegeben. Dies ist eine bemerkenswert hohe Zahl für eine Erkrankung, die oft als „indolent“ (langsam wachsend und inaktiv) beschrieben wird.

Derzeit gibt es keinen gut definierten präoperativen klinischen Parameter, der zuverlässig vorhersagen kann, ob ein Patient mit klinisch unifokalem (einzelherdigem) cN0-PTC tatsächlich verborgene zentrale Lymphknotenmetastasen hat. Zentrale Halslymphknoten sind diejenigen, die sich im vorderen Teil des Halses in der Nähe der Schilddrüse selbst befinden.

Die Forscher weisen auch darauf hin, dass zentrale Halslymphknotenmetastasen zunehmend als potenzieller Marker für aggressives biologisches Verhalten und als Risikofaktor für Rezidive, Fernmetastasen, reduzierte Überlebensraten und höhere Morbidität anerkannt werden. Dies macht die Frage nach dem Management dieser kleinen Tumoren von entscheidender Bedeutung.

Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde

Die Studie wurde am Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS in Rom, Italien, einem nationalen Überweisungscenter für endokrine Chirurgie, durchgeführt. Zwischen September 2014 und September 2023 wurden in diesem Zentrum insgesamt 4.216 Thyreoidektomien (chirurgische Entfernung der Schilddrüse) wegen Malignität durchgeführt.

Aus dieser großen Gruppe identifizierten die Forscher 203 Patienten (4,8 %), die alle folgenden Einschlusskriterien erfüllten:

• Erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter)
• Klassisches papilläres Schilddrüsenkarzinom oder seine Subtypen
• Klinisch unifokal (einzelner Tumorherd) und intrathyreoideal (auf die Schilddrüse beschränkt)
• Klinische Tumogröße ≤1 cm
• Klinisch knoten-negativ (cN0) — kein Hinweis auf Lymphknotenmetastasierung

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine frühere Strahlenexposition im Kopf- oder Halsbereich hatten, eine Familienanamnese von Schilddrüsenkarzinom, klinische Hinweise auf Multifokalität (mehrere Tumorherde), Hinweise auf Lymphknotenmetastasen oder weniger als 6 Monate Nachbeobachtungszeit hatten.

Alle Patienten unterzogen sich zunächst einer Schilddrüsenlobektomie (TL) plus ipsilateraler zentraler Halslymphknotenresektion (i-CND) als ersten Schritt des chirurgischen Eingriffs. Die Schilddrüsenlobektomie entfernt eine Hälfte der Schilddrüse. Die ipsilaterale zentrale Halslymphknotenresektion entfernt die Lymphknoten auf derselben Seite des Halses wie der Tumor, im zentralen Kompartiment (dem Bereich direkt um die Schilddrüse herum).

Ein wichtiger Teil des Studiendesigns war die Gefrierschnittuntersuchung (FSE). Während der Operation wurden die entfernten Lymphknoten sofort an einen Pathologen geschickt, der sie unter dem Mikroskop untersuchte, während der Patient noch auf dem Operationstisch lag. Diese „Gefrierschnitt“-Technik liefert innerhalb von Minuten schnelle Ergebnisse und ermöglicht es dem Chirurgen, Entscheidungen in Echtzeit zu treffen.

Wenn bei der FSE okkulte (versteckte) ipsilaterale Lymphknotenmetastasen gefunden wurden, ging das Operationsteam mit einer Kompletthyreoidektomie (CT) — Entfernung der verbleibenden Schilddrüsenhälfte — plus kompletter zentraler Halslymphknotenresektion während desselben Eingriffs fort. Darüber hinaus wurde Patienten mit biologisch aggressiven Merkmalen, die in der endgültigen Pathologie identifiziert wurden, oder solchen, die eine ausgedehntere Operation bevorzugten, nach Diskussion in einem multidisziplinären Tumorkonferenz (MTB) innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Eingriff eine Kompletthyreoidektomie angeboten.

Für jeden Patienten erfassten die Forscher demografische Daten (Alter, Geschlecht), perioperative Informationen (chirurgische Details, Komplikationen) und Nachbeobachtungsdaten. Der Nachbeobachtungszeitraum endete am 30. April 2024. Alle Daten wurden retrospektiv aus einem prospektiv angelegten Datenbank für endokrine Neoplasien gesammelt, und die Studie wurde vom Ethikkomitee des Zentrums genehmigt (ID 6584).

Die Forscher definierten „biologisch aggressive Merkmale“ als Folgendes:

• Lymphknotenmetastasen (LNMs)
• Extranodale Ausbreitung (Krebs, der über die Lymphkapsel hinauswächst)
• Aggressive histologische Subtypen (Tumorvarianten, von denen bekannt ist, dass sie aggressiver verlaufen)
• Lymphovaskuläre Invasion (LVI — Krebszellen, die Blut- oder Lymphgefäße infiltrieren)
• Extrakapsuläre Invasion (Krebs, der über die Schilddrüsenkapsel hinauswächst)
• Multifokalität (mehrere Tumorherde innerhalb der Schilddrüse)
• BRAF-V600E-Mutation (eine spezifische genetische Mutation im Tumor)

Tumoren wurden als aggressive histologische Varianten klassifiziert, wenn ein aggressiver Subtyp ≥30 % des Tumors ausmachte oder wenn es sich um infiltrative follikuläre Varianten handelte. Mikrometastasen wurden als Lymphknotenablagerungen ≤2 mm definiert, Makrometastasen als solche >2 mm.

Die statistische Analyse erfolgte mittels Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurvenanalyse zur Bewertung der Korrelation zwischen Alter und Lymphknotenmetastasen. Der Youden-Index wurde verwendet, um die Grenzwerte mit der besten Sensitivität und Spezifität zu berechnen. Univariate und multivariate Analysen dienten dazu, die Odds Ratios für den pathologischen nodalen Status (pN-Status) zu bestimmen. Ein Signifikanzniveau von ≤0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle Analysen wurden mit der Open-Source-Statistiksoftware R (Version 4.3.2) durchgeführt.

Wichtige Ergebnisse: Verborgene Lymphknotenmetastasen und aggressive Merkmale

Das auffälligste Ergebnis der Studie ist die hohe Rate an okkulten (verborgenen) Lymphknotenmetastasen bei Patienten, von denen angenommen wurde, dass sie eine niedrig-riskante, knoten-negative Erkrankung haben. Bei der finalen histopathologischen Untersuchung waren 76 von 203 Patienten (37,4 %) im Stadium pN1a — das bedeutet, dass Krebs in den zentralen Halslymphknoten gefunden wurde. Davon hatten 37 Patienten nur Mikrometastasen (Krebsablagerungen ≤2 mm).

Die extranodale Ausbreitung — ein Zeichen für eine aggressivere Erkrankung, bei der Krebszellen durch die Lymphkapsel hindurchgewachsen sind — wurde bei 5 Patienten (6,6 %) der 76 Patienten mit Lymphknotenbeteiligung nachgewiesen.

Die Raten anderer biologisch aggressiver Merkmale, die in der finalen Histologie gefunden wurden, waren ebenfalls bemerkenswert:

• Multifokalität (mehrere Tumorherde): 69 Patienten (34,0 %)
• Lymphovaskuläre Invasion (LVI — Krebszellen in Blut- oder Lymphgefäßen): 93 Patienten (45,8 %)
• Extrakapsuläre Invasion (Krebs außerhalb der Schilddrüsenkapsel): 3 Patienten (1,5 %)
• Aggressive Subtypen: 30 Patienten (14,8 %) — darunter 21 infiltrative follikuläre PTC-Varianten, 8 tall-cell-PTCs und 1 solidär/trabekulärer PTC
• BRAF-V600E-Mutation: 7 Patienten (3,5 %)

Vielleicht am besorgniserregendsten: nur 56 Patienten (27,6 %) wiesen überhaupt keine aggressiven biologischen Merkmale auf. Das bedeutet, dass fast drei Viertel dieser „niedrigriskanten“ Patienten (72,4 %) mindestens ein Merkmal hatten, das ihr Prognosepotenzial beeinflussen könnte.

Von den 97 Patientinnen und Patienten mit klassischem PTC wiesen 8 die follikuläre Variante des PTC auf, und 67 hatten PTCs mit Subtypen, die weniger als 30 % des Tumors ausmachten.

Von den 43 Patientinnen und Patienten, die aufgrund von bei der FSE entdeckten okkulten Lymphknotenmetastasen während desselben Eingriffs eine totale Thyreoidektomie plus bilaterale zentrale Halslymphadenektomie (b-CND) erhielten, ergab die finale Histologie folgendes:

• Bilaterale Multifokalität (Tumorherde auf beiden Seiten der Schilddrüse): 11 Patientinnen und Patienten
• Bilaterale zentrale Lymphknotenmetastasen (Krebs auf beiden Seiten des Halses): 17 Patientinnen und Patienten

Diese Befunde sind besonders wichtig, da sie zeigen, dass sich der Krebs nicht nur auf der Seite des ursprünglichen Tumors befand — er hatte sich bei einem erheblichen Anteil der Patientinnen und Patienten bereits auf die gegenüberliegende Halsseite ausgebreitet.

Zusätzlich erhielten 20 Patientinnen und Patienten nach multidisziplinärer Tumorkonferenz eine verzögerte komplementäre Thyreoidektomie. Bei dieser Gruppe zeigte die finale Histologie kontralaterale (gegenüberliegende) PTC-Herde in 6 Fällen und kontralaterale Lymphknotenmetastasen in 3 Fällen.

Risikofaktoren: Welche Patientinnen und Patienten sind am anfälligsten?

Die Forscher führten eine detaillierte vergleichende Analyse zwischen Patientinnen und Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (pN0, 127 Patientinnen und Patienten) und solchen mit zentralen Lymphknotenmetastasen (pN1a, 76 Patientinnen und Patienten) durch, um Risikofaktoren für eine okkulte zentrale Lymphknotenbeteiligung zu identifizieren.

In der univariaten Analyse (die jeden Faktor einzeln untersucht), waren drei Faktoren statistisch signifikant mit Lymphknotenmetastasen assoziiert:

• Jüngeres Alter (p < 0,001) — Patientinnen und Patienten mit Lymphknotenmetastasen waren im Durchschnitt jünger (Mittelwert 37,5 Jahre) im Vergleich zu denen ohne Metastasen (Mittelwert 43,9 Jahre)
• Lymphovaskuläre Invasion (p = 0,037) — Patientinnen und Patienten mit LVI hatten eine Odds Ratio von 1,84 (95 %-KI: 1,04–3,29) für eine Lymphknotenbeteiligung
• Multifokalität (p < 0,001) — Patientinnen und Patienten mit multifokaler Erkrankung hatten eine Odds Ratio von 4,58 (95 %-KI: 2,48–8,61) für eine Lymphknotenbeteiligung

Nach der multivariaten logistischen Regressionsanalyse (die alle Faktoren gleichzeitig berücksichtigt), wurden zwei Faktoren als unabhängige Risikofaktoren für die Knotenbeteiligung bestätigt:

• Alter (p < 0,001) — mit einer Odds Ratio von 0,94 (95 %-KI: 0,92–0,97), was bedeutet, dass das Risiko für Lymphknotenmetastasen mit jedem zusätzlichen Lebensjahr um etwa 6 % sinkt
• Multifokalität (p < 0,001) — mit einer Odds Ratio von 4,44 (95 %-KI: 2,23–9,12), was bedeutet, dass Patientinnen und Patienten mit multifokaler Erkrankung mehr als viermal häufiger Lymphknotenmetastasen aufwiesen

Die Forscher verwendeten die ROC-Kurvenanalyse, um den Zusammenhang zwischen Alter und Lymphknotenmetastasen zu bestimmen. Die Fläche unter der Kurve (AUC) betrug 0,612 (p = 0,005), was auf eine moderate, aber statistisch signifikante Korrelation hinweist. Der optimale Alters-Schwellenwert wurde mit 35 Jahren bestimmt, mit einer Sensitivität von 37,3 % und einer Spezifität von 82,9 %. Vereinfacht gesagt: Patientinnen und Patienten unter 35 Jahren hatten eher Lymphknotenmetastasen, aber das Alter allein konnte nicht zuverlässig vorhersagen, wer Metastasen haben würde oder nicht. Die Autoren betonten, dass kein Alters-Schwellenwert identifiziert werden konnte, ab dem eine Knotenbeteiligung sicher ausgeschlossen werden könnte.

Interessanterweise waren die folgenden Faktoren in dieser Studie nicht signifikant mit Lymphknotenmetastassen assoziiert: Geschlecht (männlich vs. weiblich), präoperative Tumogröße, postoperative Tumogröße, aggressive Subtypen, extrakapsuläre Invasion und BRAF-V600E-Mutation.

Die Forscher verglichen auch Patientinnen und Patienten ohne aggressive biologische Merkmale (56 Patientinnen und Patienten) mit solchen mit einem oder mehreren Merkmalen (147 Patientinnen und Patienten), stellten jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede im Alter, Geschlecht oder der Tumogröße zwischen diesen beiden Gruppen fest. Dies unterstreicht einen entscheidenden Punkt: Kein präoperativer Parameter konnte vorhersagen, welche Patientinnen und Patienten aggressive biologische Merkmale aufweisen würden.

Chirurgische Implikationen: Wie die intraoperative Schnellschnittuntersuchung die Behandlung veränderte

Eine wichtige Innovation dieser Studie ist der routinemäßige Einsatz der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung (FSE) während der Operation, um den Lymphknotenstatus in Echtzeit zu bewerten. Die FSE wurde bei 188 von 203 Patientinnen und Patienten (92,6 %) durchgeführt. Bei 15 Patientinnen und Patienten (7,4 %) konnte die FSE aufgrund der Nichtverfügbarkeit des Pathologen nicht durchgeführt werden.

Die Ergebnisse der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung waren beeindruckend:

• Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung identifizierte okkulte Lymphknotenmetastasen im zentralen Halsbereich bei 46 von 188 Patienten (24,5%)
• Bei 43 Patienten (22,9%) wurde aufgrund positiver Befunde der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung während desselben Eingriffs eine totale Thyreoidektomie plus bilaterale zentrale Halsdissektion durchgeführt
• Bei 2 Patienten identifizierte die intraoperative Schnellschnittuntersuchung nur 1 Mikrometastase, sodass der erste Schritt (Lobektomie plus i-CND) als endgültiger Eingriff verblieb
• Bei 1 Patient wurde eine Makrometastase durch die intraoperative Schnellschnittuntersuchung identifiziert, jedoch keine Nachoperation der Schilddrüse durchgeführt, da während der Operation ein Signalverlust im unteren Kehlkopfnerv auftrat (eine Komplikation, die einen weiteren Eingriff riskanter machte)

Die Genauigkeit der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung wurde sorgfältig bewertet:

• Falsch-positive Ergebnisse (intraoperative Schnellschnittuntersuchung sagte Krebs voraus, die endgültige Pathologie jedoch nicht): 2 Patienten
• Falsch-negative Ergebnisse (intraoperative Schnellschnittuntersuchung sagte keinen Krebs voraus, die endgültige Pathologie fand jedoch Krebs): 31 von 142 Patienten (21,8%)
• In der Kohorte, die keine intraoperative Schnellschnittuntersuchung erhielt, wurde bei 1 Patient nach definitiver histopathologischer Untersuchung das Stadium pN1a festgestellt

Insgesamt zeigte die Technik der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung eine Sensitivität von 78%, eine Spezifität von 95% und eine Genauigkeit von 82% bei der Erkennung okkulter Lymphknotenmetastasen. Das bedeutet, dass die intraoperative Schnellschnittuntersuchung erfolgreich 78% der Patienten identifiziert hat, die tatsächlich Lymphknotenmetastasen aufwiesen, in 95% der Fälle Krebs korrekt ausschloss und insgesamt in 82% der Fälle die richtige Antwort lieferte.

Am wichtigsten ist, dass die Autoren berichten, dass die intraoperative Schnellschnittuntersuchung das Ausmaß der chirurgischen Dissektion bei 22,9% der Patienten verändert hat. Mit anderen Worten: Bei fast jedem vierten Patienten führte die Echtzeit-Information aus der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung zu einem umfangreicheren und potenziell wirksameren Eingriff als ursprünglich geplant.

Diese intraoperative Entscheidungsfindung ist entscheidend, da die Sensitivität aktueller Ultraschallmethoden zur Erkennung von Lymphknotenmetastasen im zentralen Halsbereich nur zwischen 23% und 53,2% liegt — was bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Lymphknotenmetastasen im zentralen Halsbereich in der präoperativen Bildgebung übersehen werden.

Die Autoren weisen zudem darauf hin, dass eine adäquate Lymphadenektomie (Entfernung der Lymphknoten) sicherstellen kann, dass keine residualen Lymphknotenmetastasen verbleiben und die Notwendigkeit einer sekundären (zweiten) Operation reduziert wird. Dies ist ein erheblicher Vorteil, da eine Wiederoperation am Hals mit höheren Komplikationsrisiken verbunden ist.

Komplikationen und Nachsorge

Da 63 Patienten (31%) entweder eine sofortige Nachoperation der Schilddrüse während desselben Eingriffs oder eine verzögerte Nachoperation der Schilddrüse erhielten, verfolgten die Forscher sorgfältig chirurgische Komplikationen in dieser Gruppe.

Die Nebenschilddrüsen betreffende Komplikationen (die den Calciumspiegel regulieren) umfassten:

• Vorübergehende Hypoparathyreose (vorübergehend niedriger Parathormonspiegel, der zu niedrigem Calcium führt): 20 Patienten (31,7%)
• Dauerhafte Hypoparathyreose (dauerhaft niedriger Parathormonspiegel): 4 Patienten (6,3%)

Den unteren Kehlkopfnerv betreffende Komplikationen (der die Stimmbänder steuert) umfassten:

• Vorübergehende Nervenlähmung (vorübergehende Schwäche der Stimmbänder): 18 Fälle (6,8%) von 266 gefährdeten Nerven
• Permanente Nervenlähmung (bleibende Stimmbandlähmung): 2 Fälle (0,7 %) von 266 gefährdeten Nerven

Keine weiteren Komplikationen wurden dokumentiert. Die Autoren geben zu, dass ihre berichteten Raten der Hypoparathyreoidismus (31,7 % vorübergehend und 6,3 % permanent) relativ hoch sind, argumentieren jedoch, dass bei dieser ausgewählten Patientengruppe die zentrale Halsdissektion als therapeutische statt prophylaktische Maßnahme betrachtet werden sollte — da nachgewiesene Lymphknotenmetastasen vorlagen. Sie weisen darauf hin, dass ihre Komplikationsraten mit Daten übereinstimmen, die nach Thyreoidektomie plus therapeutischer zentraler Halsdissektion in anderen Studien berichtet wurden. Eine Metaanalyse von Wang et al. zeigte vergleichbare Bereiche: 0 %–9,8 % vorübergehende Nervenlähmung, 0,4 %–4,0 % permanente Nervenlähmung, 7,4 %–68,9 % vorübergehender Hypoparathyreoidismus und 0 %–8,1 % permanenter Hypoparathyreoidismus.

Was die adjuvante Behandlung betrifft, wurden 34 Patienten (53,9 %) unter denen, die eine sofortige oder verzögerte Thyreoidektomie durchliefen, einer radioaktiven Jodtherapie (RAI) unterzogen — 24 mit sofortiger Thyreoidektomie plus beidseitiger zentraler Halsdissektion und 10 mit verzögerter Thyreoidektomie.

Die Nachbeobachtungszeit wurde für alle Patienten abgeschlossen, mit einer medianen Dauer von 34 Monaten (Interquartilsbereich: 17–54 Monate). Wichtig ist, dass während der Nachbeobachtungszeit bei keinem Patienten eine Rest- oder Rezidiverkrankung beobachtet wurde.

Klinische Implikationen: Was das für Patienten bedeutet

Diese Studie hinterfragt die weit verbreitete Annahme, dass unifokales cN0 PTMC (ein einzelner kleiner Schilddrüsenkrebs ohne nachweisbare Lymphknotenmetastasierung) immer eine indolente (harmlose) Erkrankung darstellt. Die Ergebnisse haben mehrere wichtige Implikationen für Patienten und ihre Ärzte.

Erstens sind versteckte Lymphknotenmetastasen häufig. Mehr als ein Drittel der Patienten (37,4 %), denen mitgeteilt wurde, sie hätten eine "knoten-negative" Erkrankung, wiesen tatsächlich Krebs in ihren zentralen Halslymphknoten auf, als diese chirurgisch entfernt und unter dem Mikroskop untersucht wurden. Diese Rate ist konsistent mit anderen Studien, die zentrale Lymphknotenmetastasen bei bis zu 42 % der PTMC-Patienten trotz negativer präoperativer Bildgebung berichtet haben.

Zweitens bedeutet "niedriges Risiko" nicht "kein Risiko." Nur 27,6 % der Patienten in dieser Studie waren nach pathologischer Bewertung vollständig frei von biologisch aggressiven Merkmalen. Fast drei Viertel wiesen mindestens ein Merkmal auf — wie lymphovaskuläre Invasion, Multifokalität, aggressive Tumorsubtypen oder BRAF-Mutationen — das ihre langfristige Prognose beeinflussen könnte.

Drittens sind jüngere Patienten einem höheren Risiko ausgesetzt. Die Studie fand heraus, dass das Alter ein unabhängiger Risikofaktor für Lymphknotenmetastasen war, wobei Patienten unter 35 Jahren einem besonders erhöhten Risiko ausgesetzt waren. Dies ist insbesondere relevant, da aktive Überwachung und andere konservative Strategien oft für jüngere Patienten vorgeschlagen werden, die die längste verbleibende Lebensspanne haben, um potenziell durch eine Unterversorgung geschädigt zu werden.

Viertens reicht die präoperative Bildgebung nicht aus. Aktuelle Ultraschallmethoden versäumen die Mehrheit der zentralen Lymphknotenmetastasen (Sensitivität von nur 23 %–53,2 %). Das bedeutet, dass ein "sauberer" Ultraschall nicht zuverlässig bestätigen kann, dass ein Patient tatsächlich knoten-negativ ist.

Fünftens kann die intraoperative Echtzeitbewertung die Behandlung verändern. Die Verwendung der Gefrierschnittuntersuchung während der Operation ermöglichte es dem chirurgischen Team, versteckte Lymphknotenmetastasen in Echtzeit zu identifizieren und den Eingriff bei 22,9 % der Patienten entsprechend auszuweiten. Dieser Ansatz ermöglicht eine genauere Risikostatifizierung und therapeutische Modulation — Patienten, die eine ausgedehntere Operation benötigen, können diese in einem einzigen Eingriff erhalten, anstatt später eine zweite Operation zu benötigen.

Die Autoren betonen, dass Lymphknotenmetastasen ein potenzieller Marker für aggressives PTMC-Verhalten und ein Risikofaktor für Rezidive, Fernmetastasen, reduziertes Überleben und höhere Morbidität sind. Das Vorhandensein von bilateralen zentralen Lymphknotenmetastasen (bei 17 der 43 Patienten, die eine sofortige totale Thyreoidektomie durchliefen) und extranodale Ausdehnung (bei 5 Patienten) unterstreicht weiter, dass selbst kleine Schilddrüsenkrebs aggressiv verlaufen kann.

Während einige Autoren für eine aktive Überwachung bei Patienten mit multifokaler Erkrankung oder isolierten BRAF-V600E-Mutationen plädiert haben, unterstützen die Ergebnisse dieser Studie die gegenteilige Ansicht, dass diese Faktoren Hochrisikomerkmale für nodale Metastasen und Rezidive sein können. Ebenso wurde die lymphovaskuläre Invasion als Risikofaktor für eine Unterversorgung bei der aktiven Überwachung identifiziert, da sie ohne chirurgische Pathologie nicht nachgewiesen werden kann.

Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte

Die Autoren erkennen mehrere Einschränkungen ihrer Studie an, die Patienten und Kliniker beim Interpretieren der Ergebnisse verstehen sollten.

Retrospektives Design. Obwohl Daten aus einem prospektiv angelegten Datensammelsystem erhoben wurden, ist die Studie retrospektiver Natur, was bedeutet, dass sie zurückblickt, was geschehen ist, anstatt Patienten von einem vorbestimmten Startpunkt aus vorwärts zu verfolgen. Dieses Design kann keine Kausalität, sondern nur Assoziationen feststellen.

Einzelnzentrumserfahrung. Alle Patienten wurden in einem hochfrequentierten Überweisungscenter in Rom, Italien, von erfahrenen endokrinen Chirurgen behandelt. Die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf Zentren mit niedrigerer Fallzahl oder andere Gesundheitssysteme übertragbar. Die Rate der Lymphknotenmetastasen könnte durch die chirurgische Expertise des Zentrums und die pathologischen Bewertungsprotokolle beeinflusst sein.

Keine Vergleichsgruppe. Die Studie verglich die chirurgischen Ergebnisse nicht mit einer Gruppe der aktiven Überwachung oder einer Gruppe der thermischen Ablation. Daher kann sie nicht direkt beweisen, dass die Chirurgie dem konservativen Management überlegen ist — sie demonstriert lediglich, dass die Erkrankung bei einem erheblichen Anteil der Patienten aggressiver ist als zuvor angenommen.

Eingeschränkte Nachbeobachtung. Die mediane Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten (Bereich 17–54 Monate) ist für ein langsam wachsendes Krebsleiden wie PTMC relativ kurz. Eine längere Nachbeobachtung wäre erforderlich, um Unterschiede in Rezidiv- oder Überlebensergebnissen zwischen den Behandlungsansätzen nachzuweisen.

Kein präoperativer Prädiktor identifiziert. Die Studie bestätigte, dass kein präoperativer Parameter das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder biologisch aggressiven Merkmalen zuverlässig vorhersagen konnte. Selbst der Alterscut-off von 35 Jahren hatte, obwohl statistisch signifikant, nur eine Sensitivität von 37,3 % — was bedeutet, dass er 62,7 % der Patienten mit Lymphknotenmetastasen verpasste.

Auswahlverzerrung. Die Studiengruppe bestand speziell aus Patienten, die sich einer Lobektomie unterziehen sollten, was nicht alle PTMC-Patienten repräsentieren mag. Darüber hinaus könnte die Entscheidung, bei einigen Patienten eine vollständige Thyreoidektomie durchzuführen, bei anderen jedoch nicht, eine Verzerrung einführen.

Statistische Einschränkungen. Bei einigen der Untergruppenanalysen waren nur wenige Patienten beteiligt (z. B. nur 3 Patienten mit extrakapsulärer Invasion, 7 mit BRAF-V600E-Mutation), was die statistische Power zur Erkennung echter Unterschiede in diesen Untergruppen begrenzt.

Empfehlungen: Was Patienten bedenken sollten

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie geben die Autoren klare Hinweise, dass Patienten mit der Diagnose PTMC — insbesondere jüngere Patienten — dies sorgfältig mit ihrem medizinischen Team besprechen sollten. Hier sind die wichtigsten Erkenntnisse und empfohlenen Gesprächspunkte:

Für Patienten, die eine aktive Überwachung oder eine nicht-chirurgische Behandlung in Betracht ziehen:

1. Verstehen Sie die Grenzen der Bildgebung. Ein negativer Ultraschall garantiert nicht, dass die Lymphknoten krebsfrei sind. Der Ultraschall übersehen zwischen 47 % und 77 % der zervikalen Lymphknotenmetastasen.
2. Kennen Sie Ihr altersbedingtes Risiko. Wenn Sie unter 35 Jahre alt sind, ist Ihr Risiko für versteckte Lymphknotenmetastasen erheblich höher. Üben Sie besondere Vorsicht aus, bevor Sie sich für ein konservatives Management entscheiden.
3. Fragen Sie nach der Multifokalität. Wenn Ihre diagnostische Bewertung die Möglichkeit mehrerer Tumorfokus (Multifokalität) nahelegt, ist Ihr Risiko einer Lymphknotenbeteiligung mehr als viermal höher. Dies sollte in Ihre Behandlungsentscheidung einfließen.
4. Erkennen Sie das Problem der "versteckten Merkmale". Biologisch aggressive Merkmale wie lymphovaskuläre Invasion, aggressive Tumorsubtypen und BRAF-Mutationen können erst nach der chirurgischen Entfernung und pathologischen Untersuchung erkannt werden. Ein nicht-chirurgisches Management kann diese Merkmale per Definition nicht aufdecken.

Für Patienten, die sich einer Operation unterziehen:

1. Fragen Sie nach der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung. Wenn Ihr Chirurg eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung der entfernten Lymphknoten anbietet, kann dies die chirurgischen Entscheidungen in Echtzeit lenken und Patienten identifizieren, die von einer ausgedehnteren Operation profitieren.
2. Betrachten Sie einen einstufigen Ansatz. Das Protokoll dieser Studie — Lobektomie mit ipsilateraler zentraler Halslymphadenektomie als erster Schritt, gefolgt von einer Thyreoidektomie, wenn positive Lymphknoten gefunden werden — ermöglichte es 22,9 % der Patienten, die angemessene ausgedehntere Operation in einem einzigen Eingriff zu erhalten und eine zweite Operation zu vermeiden.
3. Wählen Sie ein Zentrum mit hoher Fallzahl. Die Studie wurde an einem nationalen Überweisungscenter mit erfahrenen endokrinen Chirurgen durchgeführt. In Zentren mit hoher Fallzahl ist die prophylaktische zentrale Halslymphadenektomie mit einer niedrigeren Anzahl lokaler Rezidive und einem geringen Komplikationsrisiko verbunden, wie in mehreren aktuellen Metaanalysen berichtet.
4. Erwägen Sie das Risiko von Komplikationen. Chirurgische Komplikationen — einschließlich vorübergehender Hypoparathyreoidismus (31,7 %) und permanenter Hypoparathyreoidismus (6,3 %) — sind reale Überlegungen. Die Autoren argumentieren jedoch, dass bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen die zentrale Halslymphadenektomie therapeutisch und nicht prophylaktisch ist und die Komplikationsraten mit denen nach einer therapeutischen Halslymphadenektomie bei bestätigter Erkrankung übereinstimmen.

Das Fazit:

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass "ein nicht-chirurgisches Management mit Vorsicht betrachtet werden sollte, um eine Unterversorgung insbesondere bei der jüngeren Bevölkerung zu vermeiden." Während diese Studie nicht beweist, dass jeder PTMC eine Operation erfordert, zeigt sie doch, dass "eine nicht zu vernachlässigende Rate von Patienten ein oder mehrere biologisch aggressive Merkmale einschließlich nodaler Beteiligung aufweisen kann." Patienten sollten eine informierte Entscheidungsfindung im gemeinsamen Gespräch mit ihrem medizinischen Team führen, das diese Risiken ehrlich anspricht.

Es ist auch erwähnenswert, dass während der Nachbeobachtung (Median 34 Monate) bei keinem Patienten ein verbliebenes oder rezidivierendes Krankheitsgeschehen beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass der in dieser Studie verwendete chirurgische Ansatz — Thyreoidealobektomie plus zentrale Halslymphadenektomie mit selektiver Thyreoidektomie — eine hervorragende kurzfristige onkologische Kontrolle in dieser Patientengruppe erreichte.

Häufig gestellte Fragen

Was sind versteckte Lymphknotenmetastasen bei kleinem papillärem Schilddrüsenkarzinom?

Versteckte Lymphknotenmetastasen sind Krebszellen in den Halslymphknoten, die im präoperativen Ultraschall nicht sichtbar wurden. In einer Studie mit 203 Patienten mit kleinen Schilddrüsentumoren wiesen 37,4 % solche versteckten zentralen Halslymphknotenmetastasen auf, als die Lymphknoten chirurgisch entfernt und mikroskopisch untersucht wurden.

Was ist die Gefrierschnittuntersuchung während einer Schilddrüsenoperation?

Die Gefrierschnittuntersuchung ist ein schneller Test, der während der Operation durchgeführt wird. Entfernte Lymphknoten werden einem Pathologen zugeleitet, der sie unter dem Mikroskop untersucht, während der Patient noch auf dem Operationstisch liegt. Die Ergebnisse liegen innerhalb weniger Minuten vor und ermöglichen es dem Chirurgen zu entscheiden, ob im selben Eingriff weiteres Gewebe entfernt werden muss.

Wie beeinflusst das Alter das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung bei kleinen Schilddrüsenkrebsarten?

In einer Studie mit 203 Patienten mit kleinen papillären Schilddrüsenkarzinomen war jüngeres Alter ein unabhängiger Risikofaktor für Lymphknotenmetastasen. Mit jedem zusätzlichen Lebensjahr sank das Risiko um etwa 6 %. Patienten unter 35 Jahren hatten ein höheres Risiko, doch konnte kein Altersschnitt festgelegt werden, der eine Beteiligung der Lymphknoten sicher ausschließt.

Was bedeutet Multifokalität und wie beeinflusst sie das Risiko für Schilddrüsenkrebs?

Multifokalität bedeutet, dass sich mehrere Tumorfoki innerhalb der Schilddrüse befinden. In einer Studie mit 203 Patienten mit klinisch unifokalen kleinen Schilddrüsenkarzinomen wurde bei 34 % in der endgültigen pathologischen Untersuchung eine multifokale Erkrankung festgestellt. Patienten mit Multifokalität hatten mehr als vierfach höhere Chancen auf versteckte Lymphknotenmetastasen.

Was sind die Hauptkomplikationen nach einer Schilddrüsenoperation mit zentraler Halslymphadenektomie?

In einer Studie mit 203 Patienten, die eine Thyreoidektomie plus zentrale Halslymphadenektomie erhalten hatten, umfassten die Komplikationen temporäre Hypoparathyreoidismus bei 20 von 63 Patienten nach der Ergänzungsoperation, permanenten Hypoparathyreoidismus bei 4 Patienten, temporäre Stimmbandlähmung in 18 Fällen und permanente Stimmbandlähmung in 2 Fällen von 266 gefährdeten Nerven.

Kann Ultraschall die Lymphknotenmetastasierung bei kleinen Schilddrüsenkrebsarten zuverlässig ausschließen?

Nein. Ultraschall übersieht viele zentrale Lymphknotenmetastasen. Die Sensitivität des Ultraschalls zum Nachweis zentraler Lymphknotenmetastasen liegt zwischen 23 % und 53,2 %. In einer Studie hatten 37,4 % der Patienten mit negativem Ultraschall tatsächlich nach der Operation gefundene Lymphknotenmetastasen; ein unauffälliger Ultraschall kann also nicht bestätigen, dass die Lymphknoten krebsfrei sind.

Was sollten jüngere Patienten mit kleinen Schilddrüsenkrebsarten vor der Wahl einer aktiven Überwachung bedenken?

In einer Studie hatten jüngere Patienten, insbesondere solche unter 35 Jahren, ein höheres Risiko für versteckte Lymphknotenmetastasen. Die aktive Überwachung kann biologisch aggressive Merkmale nicht erkennen, die erst nach der Operation mikroskopisch sichtbar werden. Die Autoren der Studie raten bei jüngeren Patienten zur Vorsicht beim nicht-chirurgischen Management, um eine Unterversorgung zu vermeiden, und empfehlen, die Risiken mit Ihrem medizinischen Team zu besprechen.

Mein Arzt sagt, mein 1 cm großes papilläres Schilddrüsenkarzinom könne ohne Operation beobachtet werden. Sollte ich vor der Wahl einer aktiven Überwachung eine zweite Meinung einholen?

Bei einem kleinen papillären Schilddrüsenkarzinom (≤1 cm), das im Ultraschall unifokal und nodusnegativ erscheint, wurden bei 37,4 % der operierten Patienten versteckte Lymphknotenmetastasen gefunden, und 72,4 % wiesen mindestens ein aggressives Merkmal auf. Jüngeres Alter und Multifokalität wurden jeweils als unabhängige Risikofaktoren für versteckte Lymphknotenmetastasen identifiziert. Ultraschall übersieht die meisten zentralen Lymphknotenmetastasen, sodass die Bildgebung eine Ausbreitung nicht zuverlässig ausschließen kann. Eine zweite Meinung kann dabei helfen zu klären, ob Ihr Alter, die Tumoreigenschaften und die Behandlungsoptionen eine Operation gegenüber der aktiven Überwachung rechtfertigen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Is conservative treatment always safe in unifocal clinically T1a:node‐negative papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.1002/wjs.12440

Authors: Francesco Pennestrì, Priscilla Francesca Procopio, Antonio Laurino, Annamaria Martullo, Gloria Santoro, Pierpaolo Gallucci, Francesca Prioli, Luca Sessa, Esther Diana Rossi, Alfredo Pontecorvi, Carmela De Crea, and Marco Raffaelli

Journal: World Journal of Surgery, 2025; Volume 49, pages 187–197. DOI: 10.1002/wjs.12440

Publication Details: Received June 2, 2024; Accepted November 23, 2024. Published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of the International Society of Surgery/Société Internationale de Chirurgie (ISS/SIC). This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution License.

Study Setting: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS and Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy.

Abstract Selection: The abstract of this manuscript was selected for the IAES Free Paper Session at the International Surgical Week ISW 2024 in Kuala Lumpur, Malaysia, August 25–29, 2024.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in der World Journal of Surgery veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten sich zur individuellen medizinischen Versorgung an ihre behandelnden Ärztinnen oder Ärzte wenden.