Wie Krebszellen dem Immunsystem entgehen: Der PD-L1-Abbauweg und seine Rolle in der Immuntherapie

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was ist PD-L1 und warum ist es bei Krebs wichtig?
• Wie die PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie funktioniert
• Das Problem der Ansprechraten
• Die beiden proteinabbauenden Systeme des Körpers
• Weg 1: Proteasom-vermittelter PD-L1-Abbau
• Wie Krebszellen PD-L1 vor dem Abbau schützen
• Weg 2: Autophagie und lysosomaler Abbau
• Medikamente, die den PD-L1-Abbau erzwingen
• Kombinationstherapie: Eine vielversprechende Strategie
• Klinische Implikationen
• Offene Fragen und Einschränkungen
• Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• PD-L1 auf Krebszellen unterdrückt T-Zellen und wirkt als 'Findet-mich-nicht'-Schild.
• Weniger als 40 % der Patienten sprechen allein auf eine PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie an.
• Der Abbau von PD-L1 erfolgt über die Proteasom- und Lysosomenwege; Medikamente lösen beide aus.
• Die Kombination von abbauinduzierenden Medikamenten mit Checkpoint-Inhibitoren verstärkt die Antitumor-Immunität.
• Chemotherapie, Strahlentherapie und bestimmte Inhibitoren können PD-L1 erhöhen, daher sind rationale Kombinationen erforderlich.

Was ist PD-L1 und warum ist es bei Krebs wichtig?

Das Immunsystem verfügt über eine eingebaute Fähigkeit, Krebs zu bekämpfen, indem es Immunantworten gegen Tumorzellen aktiviert. Doch Krebszellen sind clever. Sie produzieren ein Protein auf ihrer Oberfläche namens programmed death ligand 1 (PD-L1, auch bekannt als CD274) — ein essentielles Immun-Checkpoint-Protein, das als "Finde mich nicht"-Signal für das Immunsystem wirkt.

PD-L1 funktioniert, indem es an einen Rezeptor namens programmed death 1 (PD-1) auf der Oberfläche von T-Lymphozyten (T-Zellen) bindet, den Immunzellen, die für das Abtöten von Krebszellen verantwortlich sind. Wenn PD-L1 an PD-1 andockt, löst es eine Kettenreaktion innerhalb der T-Zelle aus.

Diese Bindung bewirkt die Dephosphorylierung (Entfernung von Phosphatgruppen) des T-Zell-Rezeptors durch Enzyme namens SHP-1/2. Das Ergebnis? Die Proliferation und Aktivität der T-Zellen wird unterdrückt, sodass die T-Zellen ihre Fähigkeit verlieren, Krebszellen abzutöten. Dieser Prozess wird als Tumorsuppression bezeichnet.

Kurz gesagt schalten Krebszellen mit hoher PD-L1-Expression im Wesentlichen den Angriff des Immunsystems aus. Hohe PD-L1-Proteinspiegel werden bei vielen verschiedenen Krebsarten beobachtet, was der Immunflucht Vorschub leistet.

Wie die PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie funktioniert

Wissenschaftler haben dieses Wissen in eine Behandlungsstrategie umgesetzt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren — einschließlich monoklonale Antikörper (im Labor hergestellte Proteine, die spezifische Moleküle ansprechen) gegen PD-L1 oder PD-1 — blockieren die Interaktion zwischen PD-L1 und PD-1. Dies "löst die Bremse" der T-Zellen und ermöglicht es ihnen, wieder gegen Krebs vorzugehen.

Diese Therapien werden heute zur Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt, darunter:

• Melanom (eine schwere Form von Hautkrebs)
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, die häufigste Form von Lungenkrebs)
• Magenkarzinom (Magenkrebs)
• Brustkrebs

Beispiele für diese Medikamente finden sich in diesem Überblick: atezolizumab (zielt auf PD-L1) und nivolumab (zielt auf PD-1) sind zwei der erwähnten, von der FDA zugelassenen Wirkstoffe.

Das Problem der Ansprechraten

Die PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie bietet für viele Patienten mit verschiedenen Krebsarten erhebliche klinische Vorteile. Allerdings gibt es ein großes Problem: die Ansprechraten der Patienten liegt unter 40 %, und der Grund für diese begrenzte Wirksamkeit bleibt unklar.

Das bedeutet, dass mehr als 6 von 10 Patienten keinen wesentlichen Nutzen aus diesen Behandlungen ziehen. Dies ist das Rätsel, das Forscher zu lösen versuchen — und der PD-L1-Abbau könnte Teil der Antwort sein.

Die beiden Protein-Entsorgungssysteme des Körpers

Zellen stellen ständig Proteine her und bauen sie ab, um gesund zu bleiben. Die PD-L1-Proteinspiegel in Krebszellen werden durch mehrere Signalwege kontrolliert, darunter NFκB, MAPK, mTOR, STAT und c-Myc. Ebenso wichtig ist jedoch, wie PD-L1 nach seiner Herstellung abgebaut wird.

Forschungsergebnisse zeigen, dass das PD-L1-Protein in zwei zellulären Hauptentsorgungssystemen abgebaut (zerlegt) wird:

1. Proteasomen — fassförmige Proteinkomplexe, die als zelluläre „Zerkleinerer“ wirken und markierte Proteine in kleine Stücke zerschneiden.
2. Lysosomen — sackartige Organellen, die mit Verdauungsenzymen gefüllt sind und als „Recyclingzentrum“ der Zelle fungieren, indem sie größere Materialien und Organellen abbauen.

Immer mehr Belege zeigen, dass die Krebsimmuntherapie wirksamer wird, wenn PD-L1 über einen der beiden Wege abgebaut wird. Der Übersichtsartikel untersucht systematisch beide Abbauwege.

Weg 1: Proteasom-vermittelter PD-L1-Abbau

Der primäre Weg, wie Zellen Proteine für den Abbau im Proteasom markieren, ist ein Prozess namens Ubiquitinierung — das Anhängen eines kleinen Protein-Tags namens Ubiquitin an das Zielprotein. Dieses Tagging-System umfasst drei Enzyme: die Ubiquitin-aktivierende Enzym (E1), das Ubiquitin-konjugierende Enzym (E2) und die Ubiquitin-Ligase (E3), die Ubiquitin von E2 auf spezifische Zielproteine überträgt. Sobald ein Protein mit Ubiquitin-Ketten markiert ist, zerkleinert es das Proteasom.

PD-L1 unterliegt der Ubiquitinierung und dem Abbau durch drei wichtige E3-Ubiquitin-Ligasen:

STUB1

Die STUB1-Ubiquitin-Ligase destabilisiert das PD-L1-Protein, indem sie seinen Abbau in A375-Melanomzellen induziert. Der genaue Mechanismus, wie STUB1 funktioniert, ist laut den Forschern jedoch noch unklar.

Cullin3SPOP

Zhang und Kollegen beschrieben einen detaillierten Mechanismus, der den Cyclin D-CDK4/SPOP/Cdh1-Weg umfasst. So funktioniert er: Der Komplex aus Cyclin D-CDK4-Kinase induziert hauptsächlich die Phosphorylierung (Hinzufügen einer Phosphatgruppe) von SPOP an einer Stelle namens Serin-6. Diese Phosphorylierung rekrutiert ein Protein namens 14-3-3γ an SPOP, das SPOP davor schützt, von einem anderen Komplex namens APC/Cdh1 abgebaut zu werden. Durch den Schutz von SPOP kann es die Ubiquitinierung und den Abbau von PD-L1 fördern.

Wenn SPOP durch Mutationen seine Funktion verliert, nimmt die Stabilität des PD-L1-Proteins zu. Die Folge ist eine tumorbedingte Immunsuppression — der Krebs entzieht sich dem Immunangriff. Dies zeigt uns, dass ein intakter SPOP-Weg wichtig ist, um die PD-L1-Spiegel niedrig zu halten.

β-TrCP (Beta-Transducin-Repeat-Containing Protein)

Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β) ist ein Enzym, das die Phosphorylierung und den Abbau vieler Proteine über das Proteasom induziert. Forscher haben festgestellt, dass GSK3β mit PD-L1 interagiert und dieses an zwei spezifischen Stellen phosphoryliert: Tyrosin-180 und Serin-184. Diese Phosphorylierung markiert PD-L1 für die Erkennung durch die β-TrCP-Ubiquitin-Ligase, die PD-L1 dann zur Ubiquitinierung und zum Abbau markiert.

AMPK und ER-assoziierte Protein-Degradation (ERAD)

Die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) — eines energieführenden Enzyms — induziert die Phosphorylierung von PD-L1 an Serin-195. Dies führt zu einer abnormalen Glykosylierung von PD-L1 (Hinzufügen von Zuckermolekülen) und löst die ER-assoziierte Protein-Degradation (ERAD) aus, einen Weg, bei dem fehlgefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum zurück ins Zytoplasma geschickt werden, um dort proteasomal zerstört zu werden.

Wie Krebszellen PD-L1 vor der Zerstörung schützen

Obwohl PD-L1 ubiquitiniert und abgebaut wird, wehren sich die Krebszellen zurück. Sie haben mehrere Möglichkeiten entwickelt, diesen Prozess zu blockieren und die PD-L1-Spiegel hoch zu halten. Der Übersichtsartikel beschreibt mehrere Schutzmechanismen:

CMTM4 und CMTM6

Mezzadra und Kollegen berichteten, dass zwei zelluläre Membranproteine — CMTM4 und CMTM6 — mit PD-L1 interagieren und dessen Ubiquitinierung sowie Abbau hemmen. Dieser Schutz beeinträchtigt die T-Zell-Aktivität und hilft dem Krebs zu überleben.

CSN5 und die TNFα-NFκB-Achse

Im Tumormikromilieu (den unmittelbaren Umgebungen eines Tumors) sezernieren Makrophagen (eine Art von Immunzellen) ein Signalmolekül namens TNFα. Dies aktiviert NFκB in den Krebszellen, was die Genexpression und das Protein-Transkription sowie die Expression von CSN5 (COP9-Signalosom 5), einer Deubiquitinase — einem Enzym, das Ubiquitin-Markierungen entfernt — erhöht. CSN5 stabilisiert das PD-L1-Protein, indem es dessen Ubiquitin-Markierungen entfernt, den Abbau verhindert und die Immunflucht fördert.

EGFR und Glykosylierung

Wenn Zellen EGF (epidermaler Wachstumsfaktor) ausgesetzt sind, induziert der aktive EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) die Phosphorylierung von GSK3β. Dies verhindert, dass GSK3β an PD-L1 bindet. Parallel dazu fördert EGFR die Glykosylierung von PD-L1 — das Hinzufügen von Zuckerketten, die PD-L1 physikalisch abschirmen. Die Glykosylierung erhöht die Stabilität des PD-L1-Proteins und blockiert den Abbau durch die β-TrCP-Ubiquitin-Ligase.

EMT und STT3 in Krebsstammzellen

Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) — ein Prozess, bei dem Krebszellen beweglicher und invasiver werden — löst aus, dass β-Catenin die Transkription von STT3 (einem N-Glykosyltransferase-Enzym) induziert. STT3 glykosyliert daraufhin PD-L1, was den Abbau von PD-L1 spezifisch in Krebsstammzellen hemmt.

ATM-Aktivierung durch Chemotherapie und Strahlung

Als Reaktion auf cisplatin (ein Chemotherapeutikum) oder ionisierende Strahlung erhöht aktiviertes ATM (Ataxia-telangiectasia mutated kinase) die Stabilität des PD-L1-Proteins, indem es dessen proteasomabhängigen Abbau in MDA-MB-231-Brustkrebszellen hemmt. Das Ergebnis ist eine reduzierte T-Zell-Aktivität.

Diese Erkenntnis birgt eine wichtige Warnung: Chemotherapie oder Strahlung könnten die Ansprechraten der PD-L1/PD-1-Blockade-Therapie tatsächlich verringern, indem sie die PD-L1-Expression in Krebszellen erhöhen.

Weg 2: Autophagie und lysosomaler Abbau

Der zweite wichtige Abbauweg ist die Autophagie — wörtlich „Selbstfressen“. Die Autophagie induziert den Abbau von cytoplasmatischen Materialien und Organellen in Lysosomen und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des zellulären Gleichgewichts (Homöostase). PD-L1 unterliegt autophagischem Abbau durch mehrere unterschiedliche Mechanismen.

HIP1R-vermittelte Autophagie

HIP1R (Huntingtin-interacting protein 1 related) enthält ein lysosomales Targeting-Signal und bindet direkt an PD-L1. Diese Bindung transportiert PD-L1 in die Lysosomen für den autophagischen Abbau und verstärkt die T-Zell-vermittelte Abtötung von Krebszellen.

SA-49 und der PKCα/GSK3β/MITF-Weg

Das Medikament SA-49 (ein Derivat einer Verbindung namens Alopurin) aktiviert eine Signalkaskade, die PKCα, GSK3β und MITF (microphthalmia-associated transcription factor) umfasst. Dieser Weg induziert die Biogenese von Lysosomen — die Entstehung neuer Lysosomen — was zum autophagischen Abbau von PD-L1 führt. Das Ergebnis ist eine verstärkte T-Zell-Aktivität und gehemmtes Tumorwachstum.

Die Forscher stellen eine interessante Frage zu diesem Mechanismus: Da die Autophagie normalerweise ein nicht-selektiver Abbauweg ist, warum führt eine erhöhte Lysosomen-Biogenese nur zum Abbau des PD-L1-Proteins und nicht anderer intrazellulärer Proteine? Diese Frage muss noch beantwortet werden.

ADAM10/17-Spaltung

Romero und Kollegen fanden heraus, dass ein spezifischer Bereich von PD-L1 — die Aminosäuren 225 bis 240 — eine potenzielle Spaltungsstelle für ADAM10/17, membranständige Metalloproteasen, ist. Beim dreifach-negativen Mammakarzinom (TNBC) erzeugt die Spaltung an dieser Stelle ein N-terminales Fragment von etwa 24 kDa, das außerhalb der Zelle freigesetzt wird, sowie ein C-terminales Fragment von etwa 13 kDa, das von Lysosomen abgebaut wird. Die Aktivatoren von ADAM10/17 (eine Kombination namens ionomycin/PMA) verstärkten dieses Spaltungsereignis.

Wie Krebszellen die autophagische Degradation blockieren

Genau wie beim Proteasom-Weg haben Krebszellen Möglichkeiten, die autophagische Degradation von PD-L1 zu blockieren:

• Bindung an CMTM6: CMTM6 bindet an PD-L1 auf der Plasmamembran und auf Recycling-Endosomen, hemmt die Degradation von endozytiertem PD-L1 und erhöht dessen Stabilität. Bemerkenswerterweise hebt der Antikörper H1A (ein PD-L1-Antikörper) die Bindung von PD-L1 an CMTM6 auf, was zur lysosomalen Degradation von PD-L1 führt.
• Palmitoylierung durch DHHC3: Das Palmitoyltransferase-Enzym DHHC3 (auch ZDHHC3 genannt) fügt eine Lipidmodifikation namens Palmitoylierung an PD-L1 an der Aminosäure Cystein-272 hinzu. Diese Modifikation hemmt die Ubiquitinierung von PD-L1 und dessen autophagische Degradation durch endosomales Sorting, wodurch die Stabilität von PD-L1 und die Immunsuppression in einem Kolontumor-Modell erhöht werden.
• Glykosylierung durch B3GNT3: Als Reaktion auf EGF induziert aktives EGFR die Expression der N-Glykosyltransferase B3GNT3, die PD-L1 glykosyliert und dessen Degradation hemmt, was zu Immunsuppression in einem Brustkrebs-Xenograft-Tumor-Modell führt.
• Bindung an Sigma 1: Das Protein Sigma 1 bindet hauptsächlich an glykosyliertes PD-L1 und erhält dessen Stabilität. Im Gegensatz dazu induziert der Sigma-1-Inhibitor IPAG die autophagische Degradation von PD-L1 in Brust- und Prostatakrebszellen, was zu einer verstärkten T-Zell-Aktivität führt.

Arzneimittel, die die PD-L1-Degradation erzwingen

Mehrere Arzneimittel haben gezeigt, dass sie die PD-L1-Degradation induzieren und die antitumorale Immunität stärken. Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten Wirkstoffe, den von ihnen ausgelösten Degradationsweg und die Krebsarten zusammen, in denen sie untersucht wurden:

Proteasom-abhängige Degradation auslösende Arzneimittel

• Osimertinib — induziert die PD-L1-Degradation über den EGFR/GSK3β-Weg in EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen (NSCLC).
• MTI-31 — ein neuartiger mTORC1/2-Inhibitor, der die PD-L1-Degradation über den mTORC2/Akt/GSK3β-Weg in NSCLC induziert. Es erhöht auch die T-Zell-Proliferation und hemmt das Tumorwachstum in einem Lungenkrebs-Tumor-Modell.
• VE822 — ein ATR-Kinaseninhibitor, der die proteasomale Degradation von PD-L1 bei Brustkrebs induziert, was zu einer erhöhten T-Zell-vermittelten Abtötung von Brustkrebszellen führt.

Lysosom-abhängige Degradation auslösende Arzneimittel

• SA-49 — induziert die autophagische Degradation von PD-L1 über den PKCα/GSK3β/MITTF-Weg in NSCLC, wodurch die T-Zell-vermittelte Abtötung von Krebszellen verstärkt wird.
• IPAG — ein Sigma-1-Inhibitor, der die autophagische Degradation von PD-L1 in Prostatakrebs- und dreifach-negativen Mammakarzinomzellen (TNBC) induziert und die T-Zell-Aktivität erhöht.
• 2-BP (2-Bromopalmitat) — hemmt pharmakologisch die Palmitoyltransferase DHHC3, fördert die autophagische Degradation von PD-L1 und verstärkt die antitumorale Aktivität in einem Kolontumor-Modell.
• PD-LYSO — ein chimäres Peptid, das eine PD-L1-Bindungssequenz mit der lysosomalen Sortiersequenz von HIP1R kombiniert. Es zielt effektiv auf PD-L1 für die autophagische Degradation ab und erhöht die T-Zell-vermittelte Abtötung von Darmkrebszellen.

Diese Erkenntnisse bestätigen, dass die Behandlung von Krebs mit Arzneimitteln, die die PD-L1-Degradation erzwingen, die Tumorimmuntherapie effektiv verstärken kann.

Kombinationstherapie: Eine vielversprechende Strategie

Der Überblick hebt einen besonders vielversprechenden Ansatz hervor: die Kombination von Degradation auslösenden Arzneimitteln mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Da Arzneimittel, die PD-L1 degradieren, die PD-L1-Spiegel senken, und Checkpoint-Blocker verhindern, dass das verbleibende PD-L1 an PD-1 bindet, arbeiten diese beiden Strategien zusammen.

Dokumentierte Kombinationen umfassen:

• Gefitinib + anti-PD-1 — zielt auf den EGFR/GSK3β/β-TrCP-Signalweg ab; untersucht bei Darmkrebs und TNBC.
• Curcumin + anti-CTLA4 — zielt auf den NFκB/CSN5-Signalweg ab; untersucht bei TNBC, Darmkrebs und Melanom. Curcumin ist eine Verbindung, die in Kurkuma vorkommt.
• Metformin + anti-CTLA4 — zielt auf den AMPK-Signalweg ab; untersucht bei Brustkrebs und Lungenkrebs. Metformin ist ein häufiges Diabetes-Medikament.
• Etoposid + anti-Tim-3 — zielt auf die EMT/β-Catenin/STT3-Signalweg ab; untersucht bei Darmkrebs und TNBC.
• STM108-MMAE-Konjugat — ein spezifischer anti-glykosylierter PD-L1 (gPD-L1)-Antikörper namens STM108, konjugiert mit einem toxischen Wirkstoff namens MMAE (Monomethyl-Auristatin E). Er zielt auf glykosyliertes PD-L1 ab, induziert dessen Abbau und verstärkt effektiv die antitumorale Aktivität in einem Brusttumor-Modell.
• H1A + Cisplatin — H1A ist ein spezifischer anti-PD-L1-Antikörper, der den autophagischen Abbau von PD-L1 induziert, indem er die Bindung an CMTM6 stört. In Kombination mit Cisplatin erhöht er die antitumorale Aktivität bei Brustkrebs und Darmkrebs signifikant.
• Palbociclib + anti-PD-1 — zielt auf den CDK4/6/cullin3SPOP-Signalweg ab; untersucht bei Darmkrebs.

Aus diesen Studien ergibt sich eine wichtige Erkenntnis. Sowohl CDK4/6-Inhibitoren (wie Palbociclib) als auch mTOR-Inhibitoren können die PD-L1-Proteinspiegel tatsächlich erhöhen, indem sie die Signalwege stören, die es normalerweise abbauen — insbesondere den CDK4/6/cullin3SPOP-Signalweg und den mTORC1/p70S6K/β-TrCP-Signalweg. Dies bedeutet, dass die antitumoralen Effekte dieser Medikamente durch steigende PD-L1-Expression aufgehoben werden können, was zur immunologischen Flucht der Krebszellen führt.

Die Lösung, so argumentieren die Autoren, ist eine rationale Kombinationstherapie. Die Paarung dieser Inhibitoren mit einer PD-1/PD-L1-Blockade verbessert die Tumorimmuntherapie wirksam.

Klinische Implikationen

Aus dieser Übersicht ergeben sich mehrere praktische Implikationen für die Krebsbehandlung:

1. PD-L1-Abbau-Medikamente können die Immuntherapie verstärken. Behandlungen, die PD-L1 zum Proteasom oder Lysosom leiten, erhöhen die T-Zell-Aktivität und hemmen das Tumorwachstum und bieten eine potenzielle Strategie, um die Ansprechraten der PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie zu erhöhen.
2. Kombinationstherapie ist wahrscheinlich die Zukunft. Die Evidenz deutet darauf hin, dass der PD-L1-Abbau am wirksamsten ist, wenn er mit einer PD-L1/PD-1-Blockade kombiniert wird, anstatt allein angewendet zu werden.
3. Einige bestehende Behandlungen können unbeabsichtigt PD-L1 erhöhen. Chemotherapie und Strahlentherapie können die Stabilität von PD-L1 über den ATM-Signalweg erhöhen, was die Wirksamkeit der Checkpoint-Blockade verringern kann. Ebenso können CDK4/6- und mTOR-Inhibitoren die PD-L1-Spiegel erhöhen. Dies bedeutet nicht, dass diese Behandlungen nutzlos sind — es deutet jedoch darauf hin, dass das Hinzufügen von Checkpoint-Inhibitoren notwendig sein könnte, um diesen Effekt auszugleichen.
4. Antikörper können den PD-L1-Abbau direkt verursachen. Die PD-L1-Antikörper H1A und STM108 haben gezeigt, dass sie den PD-L1-Abbau in Lysosomen induzieren, was darauf hindeutet, dass die Wahl des Antikörpers bei der Behandlungsplanung von Bedeutung ist.

Offene Fragen und Einschränkungen

Die Autoren sind sorgfältig darin, anzuerkennen, was noch unbekannt ist. Mehrere wichtige offene Fragen müssen noch beantwortet werden:

• Wie induzieren GSK3β oder AMPK die Phosphorylierung des extrazellulären Fragments von PD-L1? PD-L1 ist ein Transmembranprotein — es wird im Zytoplasma synthetisiert, durch sein Signalpeptid zum endoplasmatischen Retikulum (ER) transportiert und tritt in das ER ein. Die Mechanik, wie zytoplasmatische Enzyme es erreichen und modifizieren, bleibt rätselhaft.
• Wie kann membranständiges PD-L1-Protein ins Zytoplasma transloziert werden, um abgebaut zu werden? Dieser Prozess ist noch unklar.
• Gibt es weitere E3-Ligasen oder Autophagie-Rezeptoren, die am Abbau von PD-L1 durch Proteasomen oder Lysosomen beteiligt sind und noch nicht entdeckt wurden?
• Hat das geschnittene zytoplasmatische Fragment von PD-L1 — erzeugt durch ADAM10/17 — eine zusätzliche intrazelluläre Funktion? Dies könnte über den Abbau hinaus biologische Bedeutung haben.
• Kritische Frage: Induzieren die von der FDA zugelassenen Wirkstoffe, die PD-L1 (wie atezolizumab) oder PD-1 (wie nivolumab) targeten, tatsächlich den Abbau von PD-L1? Dies ist noch nicht geklärt.
• Die Interaktion von CMTM6 mit PD-L1 hemmt den Abbau von PD-L1 sowohl über die Ubiquitinierungs- als auch die Autophagie-Weg, und das Verhältnis zwischen diesen beiden Prozessen bedarf weiterer Untersuchungen.
• Es gibt widersprüchliche Befunde zur Hemmung des mTOR-Signalwegs. Einige Studien zeigen, dass er die PD-L1-Proteinmengen in NSCLC-Zelllinien reduziert, während andere Berichte den gegenteiligen Effekt in derselben Art von Krebszellen berichten. Die Autoren vermuten, dass diese Diskrepanzen auf unterschiedliche PD-L1-Antikörper oder Inhibitoren zurückzuführen sein könnten, die in verschiedenen Studien verwendet wurden.

Diese Fragen müssen geklärt werden, um unser Verständnis der Krebsimmunsuppression über die PD-L1/PD-1-Achse zu vertiefen — und um mehr Krebspatienten von der Immuntherapie profitieren zu lassen.

Was bedeutet das für Patienten?

Für Patienten und Familien, die sich im Umgang mit der Krebstherapie orientieren müssen, weist diese Forschung auf mehrere Kernaussagen hin:

• Die Ansprechraten auf Immuntherapien verbessern sich, sind jedoch noch unvollständig. Wenn Sie nicht auf einen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor ansprechen, bedeutet dies nicht, dass die Immuntherapie ein Sackgasse ist. Die Forschung zum Abbau von PD-L1 untersucht aktiv Möglichkeiten, um Nicht-Antworter in Antworter zu verwandeln.
• Kombinationstherapien werden untersucht. Wirkstoffe wie Metformin (zur Behandlung von Diabetes), Curcumin (enthalten in Kurkuma) und palbociclib (ein CDK4/6-Inhibitor) werden in präklinischen Modellen in Kombination mit Immuntherapien getestet. Fragen Sie Ihren Onkologen immer nach klinischen Studien, die für Ihre Krebsart geeignet sein könnten.
• Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Nahrungsergänzungsmittel hinzufügen. Da Curcumin und Metformin PD-L1-Signalwege beeinflussen können, sollten Patienten diese Wirkstoffe während der Krebstherapie niemals ohne medizinische Aufsicht selbstmedikamentös einnehmen — Dosierung, Zeitpunkt und Wechselwirkungen sind wichtig.
• Chemotherapie und Strahlentherapie können die PD-L1-Spiegel beeinflussen. Wenn Sie parallel zu einer Chemotherapie oder Strahlentherapie eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten, sollte Ihr Behandlungsteam Ihre Reaktion sorgfältig überwachen, da diese Behandlungen die PD-L1-Spiegel manchmal erhöhen und die Checkpoint-Blockade konterkarieren können.
• Erwarten Sie mehr gezielte Optionen. Die Entwicklung von ingeniermäßig hergestellten Antikörpern wie STM108-MMAE-Konjugaten und chimären Peptiden wie PD-LYSO zeigt, dass Forscher neue Wege entwickeln, um den Abbau von PD-L1 zu erzwingen. Diese befinden sich noch im präklinischen Stadium, repräsentieren jedoch die Richtung zukünftiger Therapien.

Häufig gestellte Fragen

Was ist PD-L1 und warum ist es bei Krebs wichtig?

PD-L1 ist ein Protein auf Krebszellen, das wie ein 'Finde mich nicht'-Signal wirkt. Es bindet an PD-1 auf T-Zellen und unterdrückt deren Fähigkeit, den Tumor anzugreifen. Hohe PD-L1-Spiegel helfen dem Krebs, der Immunabwehr zu entgehen. Deshalb ist PD-L1 ein wichtiges Ziel für die Immuntherapie.

Warum wirken PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren nicht bei jedem?

Obwohl die PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie vielen Patienten hilft, liegt die Ansprechrate unter 40 %. Das bedeutet, dass mehr als 6 von 10 Patienten keinen wesentlichen Nutzen daraus ziehen. Forscher untersuchen die PD-L1-Abbauwege, um diese begrenzte Antwort zu verstehen und Wege zu ihrer Verbesserung zu finden.

Wie können Wirkstoffe, die PD-L1 abbauen, die Immuntherapie verbessern?

Wirkstoffe, die den Abbau von PD-L1 erzwingen, senken das 'Finde mich nicht'-Signal auf Krebszellen. Die Kombination dieser Wirkstoffe mit Checkpoint-Inhibitoren greift den Tumor auf zwei Arten an: durch Abbau von PD-L1 und Blockade des Rests. Diese Kombination hat in Studien eine verstärkte antitumorale Immunität gezeigt und könnte potenziell Patienten helfen, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen.

Können Chemotherapie oder Bestrahlung die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinträchtigen?

Forschungsergebnisse zeigen, dass Chemotherapeutika wie Cisplatin und Strahlung ATM aktivieren können, was die Stabilität von PD-L1 erhöht. Dies kann die Ansprechraten der PD-1/PD-L1-Blockade-Therapie tatsächlich verringern. Ihr Behandlungsteam sollte Ihre Reaktion sorgfältig überwachen, wenn Sie diese Behandlungen zusammen erhalten.

Wenn ich nicht auf einen PD-1/PD-L1-Inhibitor angesprochen habe, bedeutet das dann, dass Immuntherapie für mich nicht funktioniert?

Nein. Nicht auf einen Checkpoint-Inhibitor zu sprechen, bedeutet nicht, dass die Immuntherapie ein Sackgasse ist. Die Forschung zum Abbau von PD-L1 untersucht aktiv Möglichkeiten, Nicht-Ansprechende in Ansprechende zu verwandeln. Kombinationsstrategien, die Medikamente zum Abbau von PD-L1 mit Checkpoint-Inhibitoren kombinieren, werden untersucht, um die Ansprechraten zu verbessern.

Was sind neuere gezielte Ansätze wie STM108-MMAE oder PD-LYSO?

STM108-MMAE ist ein konstruierter Antikörper, der glykosyliertes PD-L1 anspricht und ein toxisches Medikament liefert, das den Abbau induziert. PD-LYSO ist ein chimäres Peptid, das eine PD-L1-Bindungssequenz mit einer lysosomalen Sortiersequenz kombiniert. Beide zwingen zur Zerstörung von PD-L1 und werden in präklinischen Krebsmodellen untersucht.

Mein Krebs hat nicht auf die PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor-Therapie angesprochen. Sollte ich eine zweite Meinung zu anderen Immuntherapieoptionen einholen?

Die Ansprechraten auf PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren liegen unter 40 %, sodass viele Patienten nicht allein davon profitieren. Die Forschung hat Medikamente identifiziert, die Krebszellen zum Abbau von PD-L1 zwingen, und die Kombination dieser mit Checkpoint-Inhibitoren hat in präklinischen Studien die antitumorale Immunität verstärkt. Einige bestehende Arzneimittel wie Metformin und Palbociclib werden in solchen Kombinationen untersucht. Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu verstehen, ob solche Kombinationsstrategien oder klinische Studien für Ihre Tumorentyp geeignet sein könnten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: PD-L1 degradation pathway and immunotherapy for cancer

Authors: Qian Gou, Chen Dong, Huihui Xu, Bibimaryam Khan, Jianhua Jin, Qian Liu, Juanjuan Shi, and Yongzhong Hou

Journal: Cell Death & Disease (2020), Volume 11, Article 955

DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-020-03140-2

Affiliations: Department of Oncology, The Affiliated Wujin Hospital, Jiangsu University, Changzhou, China; School of Medicine, Jiangsu University, Zhenjiang, China; School of Life Sciences, Jiangsu University, Zhenjiang, China; and the Wujin Clinical College of Xuzhou Medical University, Xuzhou, China.

Funding: This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (grant 81972618) and the Changzhou Science and Technology Program (grant CJ20200004). The authors declared no conflict of interest.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in einem Open-Access-Journal unter einer Creative-Commons-Lizenz Namensnennung 4.0 International veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er wurde verfasst, um für gebildete Patientinnen und Patienten zugänglich zu sein, und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Wenden Sie sich stets an Ihr Onkologieteam bezüglich Ihres individuellen Behandlungsplans.