Comment les cellules cancéreuses se cachent du système immunitaire : la voie de dégradation de la PD-L1 et son rôle dans l'immunothérapie

Table des matières

• Points clés
• Qu'est-ce que la PD-L1 et pourquoi est-elle importante dans le cancer ?
• Comment fonctionne le traitement par blocage PD-1/PD-L1
• Le problème du taux de réponse
• Les deux systèmes d'élimination des protéines du corps
• Voie 1 : Dégradation de la PD-L1 médiée par le protéasome
• Comment les cellules cancéreuses protègent la PD-L1 de la destruction
• Voie 2 : Autophagie et dégradation lysosomale
• Médicaments qui forcent la dégradation de la PD-L1
• Thérapie combinée : une stratégie prometteuse
• Implications cliniques
• Questions ouvertes et limites
• Ce que cela signifie pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La PD-L1 présente sur les cellules cancéreuses supprime les lymphocytes T, agissant comme un bouclier « ne me trouvez pas ».
• Moins de 40 % des patients répondent à la thérapie par blocage du PD-1/PD-L1 en monothérapie.
• La dégradation du PD-L1 se produit par les voies du protéasome et du lysosome ; les médicaments déclenchent ces deux mécanismes.
• L'association de médicaments induisant la dégradation avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires renforce l'immunité antitumorale.
• La chimiothérapie, la radiothérapie et certains inhibiteurs peuvent augmenter le niveau de PD-L1, ce qui rend nécessaires des associations rationnelles.

Qu'est-ce que le PD-L1 et pourquoi est-il important dans le cancer ?

Le système immunitaire possède une capacité intrinsèque à combattre le cancer en activant des réponses immunitaires contre les cellules tumorales. Mais les cellules cancéreuses sont rusées. Elles produisent une protéine à leur surface appelée ligand 1 de la mort programmée (PD-L1, également connu sous le nom de CD274), une protéine essentielle de point de contrôle immunitaire qui agit comme un signal « ne me trouvez pas » pour le système immunitaire.

Le PD-L1 fonctionne en se liant à un récepteur appelé mort programmée 1 (PD-1) à la surface des lymphocytes T (cellules T), les cellules immunitaires responsables de la destruction des cellules cancéreuses. Lorsque le PD-L1 se fixe au PD-1, il déclenche une cascade de réactions à l'intérieur de la cellule T.

Cette liaison provoque la déphosphorylation (retrait des groupes phosphate) du récepteur des cellules T par des enzymes appelées SHP-1/2. Le résultat ? La prolifération et l'activité des cellules T sont supprimées, de sorte que les cellules T perdent leur capacité à tuer les cellules cancéreuses. Ce processus est appelé immunosuppression tumorale.

En résumé, les cellules cancéreuses exprimant fortement le PD-L1 éteignent essentiellement l'attaque du système immunitaire. Des niveaux élevés de protéine PD-L1 sont observés dans de nombreux types de cancers différents, ce qui favorise la fuite immunitaire.

Comment fonctionne la thérapie par blocage du PD-1/PD-L1

Les scientifiques ont transformé cette connaissance en stratégie thérapeutique. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, y compris les anticorps monoclonaux (protéines fabriquées en laboratoire qui ciblent des molécules spécifiques) contre le PD-L1 ou le PD-1, bloquent l'interaction entre le PD-L1 et le PD-1. Cela « relâche le frein » des cellules T et leur permet d'attaquer à nouveau le cancer.

Ces thérapies sont désormais utilisées pour traiter de nombreux types de cancers, notamment :

• Mélanome (une forme grave de cancer de la peau)
• Cancer non à petites cellules du poumon (CNPC, le type de cancer du poumon le plus courant)
• Cancer gastrique
• Cancer du sein

Des exemples de ces médicaments apparaissent tout au long de cette revue : l'atezolizumab (ciblant le PD-L1) et le nivolumab (ciblant le PD-1) sont deux des agents approuvés par la FDA mentionnés.

Le problème du taux de réponse

La thérapie par blocage du PD-1/PD-L1 offre des avantages cliniques significatifs pour de nombreux patients atteints de plusieurs types de cancer. Cependant, il existe un problème majeur : le taux de réponse des patients est inférieur à 40 %, et la raison de cette réponse limitée reste incertaine.

Cela signifie que plus de 6 patients sur 10 ne bénéficient pas de manière significative de ces traitements. C'est là le mystère que les chercheurs tentent de résoudre, et la dégradation du PD-L1 pourrait en faire partie de la réponse.

Les deux systèmes de dégradation des protéines du corps

Les cellules produisent et dégradent constamment des protéines pour rester en bonne santé. Les niveaux de la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses sont contrôlés par de multiples voies de signalisation, notamment NFκB, MAPK, mTOR, STAT et c-Myc. Mais tout aussi important est le mécanisme par lequel PD-L1 est dégradé après sa synthèse.

Des recherches montrent que la protéine PD-L1 subit une dégradation (décomposition) dans deux principaux systèmes cellulaires d'élimination des déchets :

1. Les protéasomes — complexes protéiques en forme de tonneau qui agissent comme des « broyeurs » cellulaires, découpant les protéines marquées en petits fragments.
2. Les lysosomes — organites en forme de sac remplis d'enzymes digestives qui agissent comme le « centre de recyclage » de la cellule, décomposant les matériaux plus grands et les organites.

De plus en plus de preuves montrent que lorsque PD-L1 est dégradé par l'une ou l'autre de ces voies, l'immunothérapie anticancéreuse devient plus efficace. Cet article de revue examine systématiquement les deux voies de dégradation.

Voie 1 : Dégradation de PD-L1 médiée par le protéasome

La principale façon dont les cellules marquent les protéines pour leur destruction dans le protéasome est un processus appelé ubiquitination — l'attachement d'une petite étiquette protéique appelée ubiquitine à la cible. Ce système de marquage implique trois enzymes : l'enzyme activatrice d'ubiquitine (E1), l'enzyme de conjugaison d'ubiquitine (E2) et la ligase d'ubiquitine (E3), qui transfère l'ubiquitine depuis E2 vers des protéines cibles spécifiques. Une fois qu'une protéine est marquée par des chaînes d'ubiquitine, le protéasome la dégrade.

PD-L1 subit une ubiquitination et une dégradation par trois ligases E3 de l'ubiquitine clés :

STUB1

La ligase d'ubiquitine STUB1 déstabilise la protéine PD-L1 en induisant sa dégradation dans les cellules de mélanome A375. Cependant, le mécanisme exact par lequel STUB1 agit reste flou selon les chercheurs.

Cullin3SPOP

Zhang et ses collègues ont décrit un mécanisme détaillé impliquant la voie cycline D-CDK4/SPOP/Cdh1. Voici comment cela fonctionne : le complexe kinase cycline D-CDK4 induit principalement la phosphorylation (ajout d'un groupe phosphate) de SPOP sur un site appelé sérine-6. Cette phosphorylation recrute une protéine appelée 14-3-3γ sur SPOP, ce qui protège SPOP d'être dégradée par un autre complexe appelé APC/Cdh1. Avec SPOP protégé, il peut promouvoir l'ubiquitination et la dégradation de PD-L1.

Lorsque SPOP perd sa fonction par des mutations, la stabilité de la protéine PD-L1 augmente. Le résultat est une immunosuppression tumorale — le cancer échappe à l'attaque immunitaire. Cela nous indique qu'une voie SPOP saine est importante pour maintenir des niveaux bas de PD-L1.

β-TrCP (Protéine contenant des répétitions de transducine bêta)

La glycogène synthase kinase 3β (GSK3β) est une enzyme qui induit la phosphorylation et la dégradation de nombreuses protéines par le protéasome. Les chercheurs ont découvert que GSK3β interagit avec PD-L1 et le phosphoryle à deux sites spécifiques : la tyrosine-180 et la sérine-184. Cette phosphorylation marque PD-L1 pour la reconnaissance par la ligase d'ubiquitine β-TrCP, qui marque ensuite PD-L1 pour l'ubiquitination et la dégradation.

AMPK et dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique (ERAD)

L'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) — une enzyme sensible à l'énergie — induit la phosphorylation de PD-L1 sur la sérine-195. Cela conduit à une glycosylation anormale de PD-L1 (ajout de molécules de sucre) et déclenche la dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique (ERAD), une voie par laquelle les protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique sont renvoyées dans le cytoplasme pour une destruction protéasomale.

Comment les cellules cancéreuses protègent PD-L1 de la destruction

Même si PD-L1 subit une ubiquitination et une dégradation, les cellules cancéreuses ripostent. Elles ont évolué pour développer plusieurs moyens de bloquer ce processus et de maintenir des niveaux élevés de PD-L1. La revue détaille plusieurs mécanismes protecteurs :

CMTM4 et CMTM6

Mezzadra et ses collègues ont rapporté que deux protéines membranaires cellulaires — CMTM4 et CMTM6 — interagissent avec PD-L1 et inhibent son ubiquitination et sa dégradation. Cette protection altère l'activité des lymphocytes T et aide le cancer à survivre.

CSN5 et l'axe TNFα-NFκB

Dans le microenvironnement tumoral (l'environnement immédiat d'une tumeur), les macrophages (un type de cellule immunitaire) sécrètent une molécule de signalisation appelée TNFα. Cela active NFκB dans les cellules cancéreuses, ce qui augmente la transcription et l'expression du gène CSN5 (signalosome COP9 5), une déubiquitinase — une enzyme qui retire les marqueurs d'ubiquitine. CSN5 stabilise la protéine PD-L1 en retirant ses marqueurs d'ubiquitine, empêchant sa dégradation et favorisant l'échappement immunitaire.

EGFR et glycosylation

Lorsque les cellules sont exposées à EGF (facteur de croissance épidermique), l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) actif induit la phosphorylation de GSK3β. Cela empêche GSK3β de se lier à PD-L1. Parallèlement, EGFR facilite la glycosylation de PD-L1 — l'ajout de chaînes de sucre qui protègent physiquement PD-L1. La glycosylation améliore la stabilité de la protéine PD-L1 et bloque sa dégradation par la ligase d'ubiquitine β-TrCP.

EMT et STT3 dans les cellules souches cancéreuses

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) — un processus par lequel les cellules cancéreuses deviennent plus mobiles et invasives — déclenche l'induction par le β-caténine de la transcription de STT3 (une enzyme N-glycosyltransférase). STT3 glycosyle ensuite PD-L1, ce qui inhibe spécifiquement la dégradation de PD-L1 dans les cellules souches cancéreuses.

Activation d'ATM par la chimiothérapie et la radiation

En réponse au cisplatine (un médicament de chimiothérapie) ou au rayonnement ionisant, l'ATM (kinase Ataxia-telangiectasia mutated) activée augmente la stabilité de la protéine PD-L1 en inhibant sa dégradation dépendante du protéasome dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231. Le résultat est une réduction de l'activité des lymphocytes T.

Cette découverte comporte un avertissement important : la chimiothérapie ou la radiation pourrait en fait diminuer les taux de réponse de la thérapie par blocage PD-L1/PD-1 en augmentant l'expression de PD-L1 dans les cellules cancéreuses.

Voie 2 : Autophagie et dégradation lysosomale

La deuxième voie majeure de dégradation est l'autophagie — littéralement « auto-manger ». L'autophagie induit la dégradation des matériaux cytoplasmiques et des organites dans les lysosomes et joue un rôle important dans le maintien de l'équilibre cellulaire (homéostasie). PD-L1 subit une dégradation autophagique par plusieurs mécanismes distincts.

Autophagie médiée par HIP1R

HIP1R (protéine 1 apparentée à l'interactine Huntingtin) contient un signal de ciblage lysosomal et se lie directement à PD-L1. Cette liaison délivre PD-L1 dans les lysosomes pour une dégradation autophagique et améliore la destruction des cellules cancéreuses par les lymphocytes T.

SA-49 et la voie PKCα/GSK3β/MITF

Le médicament SA-49 (un dérivé d'un composé appelé aloperine) active une cascade de signalisation impliquant PKCα, GSK3β et MITF (facteur de transcription associé à la microphthalmie). Cette voie induit la biogenèse des lysosomes — la création de nouveaux lysosomes — ce qui conduit à la dégradation autophagique de PD-L1. Le résultat est une activité accrue des lymphocytes T et l'inhibition de la croissance tumorale.

Les chercheurs soulèvent une question intéressante concernant ce mécanisme : puisque l'autophagie est généralement un processus de dégradation non sélectif, pourquoi une biogenèse lysosomale accrue ne dégrade-t-elle que la protéine PD-L1 plutôt que d'autres protéines intracellulaires ? Cette question doit encore être résolue.

Clivage par ADAM10/17

Romero et ses collègues ont trouvé qu'une région spécifique de PD-L1 — les acides aminés 225 à 240 — est un site de clivage potentiel pour ADAM10/17, des enzymes métalloprotéases de surface. Dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), le clivage à ce site génère un fragment N-terminal d'environ 24 kDa qui est libéré à l'extérieur de la cellule, ainsi qu'un fragment C-terminal d'environ 13 kDa qui est dégradé par les lysosomes. Les activateurs de ADAM10/17 (une combinaison appelée ionomycine/PMA) ont amélioré cet événement de clivage.

Comment les cellules cancéreuses bloquent la dégradation autophagique

Tout comme pour la voie du protéasome, les cellules cancéreuses disposent de moyens pour bloquer la dégradation autophagique de PD-L1 :

• Fixation de CMTM6 : CMTM6 se lie à PD-L1 sur la membrane plasmique et sur les endosomes de recyclage, inhibant la dégradation de PD-L1 internalisé et augmentant sa stabilité. Il est notable que l'anticorps H1A (un anticorps anti-PD-L1) abolit la liaison de PD-L1 à CMTM6, entraînant la dégradation de PD-L1 par les lysosomes.
• Palmitoylation par DHHC3 : L'enzyme palmitoyltransférase DHHC3 (également appelée ZDHHC3) ajoute une modification lipidique appelée palmitoylation à PD-L1 au niveau de la cystéine-272. Cette modification inhibe l'ubiquitination de PD-L1 et sa dégradation autophagique médiée par le tri endosomique, augmentant la stabilité de PD-L1 et la suppression immunitaire dans un modèle de tumeur colorectale.
• Glycosylation par B3GNT3 : En réponse à l'EGF, l'EGFR actif induit l'expression de la N-glycosyltransférase B3GNT3, qui glycosyle PD-L1 et inhibe sa dégradation, entraînant une immunosuppression dans un modèle de tumeur xénogreffée mammaire.
• Fixation à Sigma 1 : La protéine Sigma 1 se lie principalement à PD-L1 glycosylé et maintient sa stabilité. En revanche, l'inhibiteur de Sigma 1 IPAG induit la dégradation autophagique de PD-L1 dans les cellules de cancer du sein et de la prostate, ce qui augmente l'activité des lymphocytes T.

Médicaments qui forcent la dégradation de PD-L1

Plusieurs médicaments ont été démontrés comme induisant la dégradation de PD-L1 et renforçant l'immunité anti-tumorale. Le tableau ci-dessous résume les agents clés, la voie de dégradation qu'ils déclenchent et les types de cancer où ils ont été étudiés :

Médicaments à dégradation dépendante du protéasome

• Osimertinib — induit la dégradation de PD-L1 via la voie EGFR/GSK3β dans les cellules de cancer non à petites cellules du poumon (NSCLC) mutées pour EGFR.
• MTI-31 — un nouvel inhibiteur de mTORC1/2 qui induit la dégradation de PD-L1 via la voie mTORC2/Akt/GSK3β dans le NSCLC. Il augmente également la prolifération des lymphocytes T et inhibe la croissance tumorale dans un modèle de tumeur pulmonaire.
• VE822 — un inhibiteur de la kinase ATR qui induit la dégradation protéasomale de PD-L1 dans le cancer du sein, conduisant à une augmentation de la cytotoxicité des lymphocytes T sur les cellules cancéreuses mammaires.

Médicaments à dégradation dépendante du lysosome

• SA-49 — induit la dégradation autophagique de PD-L1 via la voie PKCα/GSK3β/MITF dans le NSCLC, renforçant la cytotoxicité des lymphocytes T sur les cellules cancéreuses.
• IPAG — un inhibiteur de Sigma 1 qui induit la dégradation autophagique de PD-L1 dans les cellules de cancer de la prostate et de cancer du sein triple négatif (TNBC), augmentant l'activité des lymphocytes T.
• 2-BP (2-bromopalmitate) — inhibe pharmacologiquement la palmitoyltransférase DHHC3, favorisant la dégradation autophagique de PD-L1 et renforçant l'activité anti-tumorale dans un modèle de tumeur colorectale.
• PD-LYSO — un peptide chimérique qui combine une séquence de liaison à PD-L1 avec la séquence de tri lysosomal de HIP1R. Il cible efficacement PD-L1 pour la dégradation autophagique et augmente la cytotoxicité des lymphocytes T sur les cellules cancéreuses colorectales.

Ces résultats confirment que le traitement du cancer par des médicaments qui forcent la dégradation de PD-L1 peut efficacement renforcer l'immunothérapie tumorale.

Thérapie combinée : une stratégie prometteuse

La revue met en évidence une approche particulièrement prometteuse : combiner des médicaments induisant la dégradation avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Puisque les médicaments dégradant PD-L1 abaissent les niveaux de PD-L1, et que les bloqueurs de points de contrôle empêchent le PD-L1 restant de se lier à PD-1, les deux stratégies agissent de concert.

Les combinaisons documentées incluent :

• Gefitinib + anti-PD-1 — cible la voie EGFR/GSK3β/β-TrCP ; étudié dans le cancer colorectal et le cancer du sein triple négatif.
• Curcumine + anti-CTLA4 — cible la voie NFκB/CSN5 ; étudiée dans le cancer du sein triple négatif, le cancer colorectal et le mélanome. La curcumine est un composé présent dans le curcuma.
• Metformine + anti-CTLA4 — cible la voie AMPK ; étudiée dans le cancer du sein et le cancer du poumon. La metformine est un médicament courant contre le diabète.
• Etoposide + anti-Tim-3 — cible la voie EMT/β-caténine/STT3 ; étudié dans le cancer colorectal et le cancer du sein triple négatif.
• Conjugat STM108-MMAE — un anticorps spécifique anti-PD-L1 glycosylée (gPD-L1) appelé STM108, conjugué à un médicament toxique appelé MMAE (monométhyl auristatine E). Il cible la PD-L1 glycosylée, induit sa dégradation et améliore efficacement l'activité antitumorale dans un modèle de tumeur mammaire.
• H1A + cisplatine — H1A est un anticorps spécifique anti-PD-L1 qui induit la dégradation autophagique de la PD-L1 en perturbant la liaison avec CMTM6. Combiné à la cisplatine, il augmente significativement l'activité antitumorale dans le cancer du sein et le cancer colorectal.
• Palbociclib + anti-PD-1 — cible la voie CDK4/6/cullin3SPOP ; étudié dans le cancer colorectal.

Une observation importante émerge de ces études. Les inhibiteurs de CDK4/6 (comme le palbociclib) et les inhibiteurs de mTOR peuvent en fait augmenter les niveaux de protéine PD-L1 en perturbant les voies qui la dégradent normalement — spécifiquement la voie CDK4/6/cullin3SPOP et la voie mTORC1/p70S6K/β-TrCP. Cela signifie que les effets antitumoraux de ces médicaments peuvent être contrecarrés par une expression accrue de PD-L1, ce qui conduit à l'évasion immunitaire des cellules cancéreuses.

La solution, soutiennent les auteurs, est une thérapie combinatoire rationnelle. Associer ces inhibiteurs au blocage PD-1/PD-L1 améliore efficacement l'immunothérapie tumorale.

Implications cliniques

Plusieurs implications pratiques découlent de cette revue pour le traitement du cancer :

1. Les médicaments dégradant la PD-L1 peuvent renforcer l'immunothérapie. Les traitements qui envoient la PD-L1 vers le protéasome ou le lysosome améliorent l'activité des lymphocytes T et inhibent la croissance tumorale, offrant une stratégie potentielle pour augmenter les taux de réponse à la thérapie par blocage PD-1/PD-L1.
2. La thérapie combinatoire est probablement l'avenir. Les preuves suggèrent que la dégradation de la PD-L1 fonctionne mieux lorsqu'elle est associée à un blocage PD-L1/PD-1 plutôt qu'utilisée seule.
3. Certains traitements existants peuvent augmenter involontairement la PD-L1. La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent augmenter la stabilité de la PD-L1 via la voie ATM, ce qui peut réduire l'efficacité du blocage des points de contrôle immunitaires. De même, les inhibiteurs de CDK4/6 et de mTOR peuvent augmenter les niveaux de PD-L1. Cela ne signifie pas que ces traitements sont inutiles — mais cela suggère que l'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut être nécessaire pour contrecarrer cet effet.
4. Les anticorps peuvent directement provoquer la dégradation de la PD-L1. Les anticorps anti-PD-L1 H1A et STM108 ont été montrés comme induisant la dégradation de la PD-L1 dans les lysosomes, suggérant que le choix de l'anticorps est important dans la conception du traitement.

Questions ouvertes et limites

Les auteurs sont prudents en reconnaissant ce qui reste inconnu. Plusieurs questions importantes ouvertes nécessitent encore des réponses :

• Comment GSK3β ou AMPK induisent-ils la phosphorylation du fragment extracellulaire de la PD-L1 ? La PD-L1 est une protéine transmembranaire — elle est synthétisée dans le cytoplasme, ciblée vers le réticulum endoplasmique (RE) par son peptide signal, et entre dans le RE. Les mécanismes par lesquels les enzymes cytoplasmiques atteignent et la modifient restent énigmatiques.
• Comment la protéine PD-L1 liée à la membrane peut-elle être translocée dans le cytoplasme pour être dégradée ? Ce processus est encore peu clair.
• Existe-t-il d'autres ligases E3 ou récepteurs de l'autophagie impliqués dans la dégradation de PD-L1 par les protéasomes ou les lysosomes qui n'ont pas encore été découverts ?
• Le fragment cytoplasmique clivé de PD-L1 — généré par ADAM10/17 — a-t-il une fonction intracellulaire supplémentaire ? Cela pourrait avoir une signification biologique au-delà de la dégradation.
• Question critique : Les agents approuvés par la FDA qui ciblent PD-L1 (comme atezolizumab) ou PD-1 (comme nivolumab) induisent-ils réellement la dégradation de PD-L1 ? Cela n'a pas été établi.
• L'interaction de CMTM6 avec PD-L1 inhibe la dégradation de PD-L1 par les voies d'ubiquitination et d'autophagie, et la relation entre ces deux processus nécessite des études complémentaires.
• Il existe des résultats contradictoires concernant l'inhibition de la voie mTOR. Certaines études montrent qu'elle réduit les niveaux de protéine PD-L1 dans des lignées cellulaires de CBNPC, tandis que d'autres rapports montrent l'effet inverse dans le même type de cellules cancéreuses. Les auteurs suggèrent que ces écarts peuvent provenir des différents anticorps anti-PD-L1 ou inhibiteurs utilisés dans les diverses études.

Ces points doivent être clarifiés pour approfondir notre compréhension du fonctionnement de l'immunosuppression cancéreuse via l'axe PD-L1/PD-1 — et pour aider davantage de patients atteints de cancer à bénéficier de l'immunothérapie.

Ce que cela signifie pour les patients

Pour les patients et leurs familles qui naviguent dans le traitement du cancer, cette recherche met en évidence plusieurs messages clés :

• Les taux de réponse à l'immunothérapie s'améliorent mais restent incomplets. Si vous ne répondez pas à un inhibiteur de point de contrôle PD-1/PD-L1, cela ne signifie pas que l'immunothérapie est une impasse. La recherche sur la dégradation de PD-L1 explore activement des moyens de convertir les non-répondeurs en répondeurs.
• Des traitements combinés sont étudiés. Des médicaments comme la metformine (utilisée pour le diabète), la curcumine (présente dans le curcuma) et palbociclib (un inhibiteur de CDK4/6) sont testés en combinaison avec l'immunothérapie dans des modèles précliniques. Demandez toujours à votre oncologue s'il existe des essais cliniques appropriés pour votre type de cancer.
• Parlez-en à votre médecin avant d'ajouter tout supplément. La curcumine et la metformine pouvant influencer les voies PD-L1, les patients ne doivent jamais s'automédiquer avec ces agents pendant un traitement contre le cancer sans surveillance médicale — la dose, le moment de la prise et les interactions sont importants.
• La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent affecter les niveaux de PD-L1. Si vous recevez une thérapie par inhibiteur de point de contrôle en même temps que de la chimiothérapie ou une radiothérapie, votre équipe soignante doit surveiller attentivement votre réponse, car ces traitements peuvent parfois augmenter les niveaux de PD-L1 et contrecarrer le blocage du point de contrôle.
• Attendez-vous à davantage d'options ciblées. Le développement d'anticorps monoclonaux ingéniérés comme les conjugués STM108-MMAE et de peptides chimériques comme PD-LYSO montre que les chercheurs conçoivent de nouvelles façons de forcer la destruction de PD-L1. Ceux-ci en sont encore au stade préclinique mais représentent la direction des thérapies futures.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que PD-L1 et pourquoi est-il important dans le cancer ?

PD-L1 est une protéine présente sur les cellules cancéreuses qui agit comme un signal de « ne me trouvez pas ». Elle se lie au récepteur PD-1 des lymphocytes T et supprime leur capacité à attaquer la tumeur. Des niveaux élevés de PD-L1 aident le cancer à échapper au système immunitaire. C'est pourquoi PD-L1 est une cible clé pour l'immunothérapie.

Pourquoi les inhibiteurs de points de contrôle PD-1/PD-L1 ne fonctionnent-ils pas pour tout le monde ?

Bien que la thérapie par blocage PD-1/PD-L1 aide de nombreux patients, le taux de réponse est inférieur à 40 %. Cela signifie que plus de 6 patients sur 10 ne bénéficient pas de manière significative du traitement. Les chercheurs étudient les voies de dégradation de PD-L1 pour comprendre cette réponse limitée et trouver des moyens de l'améliorer.

Comment les médicaments qui dégradent PD-L1 peuvent-ils améliorer l'immunothérapie ?

Les médicaments qui forcent la dégradation de PD-L1 réduisent le signal de « ne me trouvez pas » sur les cellules cancéreuses. Combiner ces médicaments avec des inhibiteurs de points de contrôle attaque la tumeur de deux manières : en dégradant PD-L1 et en bloquant le reste. Cette combinaison a montré une immunité antitumorale renforcée dans les études, potentiellement au profit des patients qui ne répondent pas à la thérapie standard.

La chimiothérapie ou la radiothérapie peuvent-elles affecter l'efficacité de l'immunothérapie ?

Des recherches montrent que les médicaments de chimiothérapie comme le cisplatine et la radiothérapie peuvent activer ATM, ce qui augmente la stabilité de PD-L1. Cela peut en réalité réduire les taux de réponse à la thérapie par blocage PD-1/PD-L1. Votre équipe soignante devrait surveiller attentivement votre réponse si vous recevez ces traitements ensemble.

Si je n'ai pas répondu à un inhibiteur PD-1/PD-L1, cela signifie-t-il que l'immunothérapie ne fonctionnera pas pour moi ?

Non. Ne pas répondre à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ne signifie pas que l'immunothérapie est une impasse. La recherche sur la dégradation de PD-L1 explore activement des moyens de convertir les non-répondeurs en répondeurs. Des stratégies combinées utilisant des médicaments dégradant PD-L1 avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont étudiées pour améliorer les taux de réponse.

Quelles sont les nouvelles approches ciblées comme STM108-MMAE ou PD-LYSO ?

STM108-MMAE est un anticorps monoclonaux conçu qui cible la PD-L1 glycosylée et délivre un médicament toxique, induisant sa dégradation. PD-LYSO est un peptide chimérique combinant une séquence de liaison à PD-L1 avec une séquence de triage lysosomal. Tous deux forcent la destruction de PD-L1 et sont étudiés dans des modèles précliniques du cancer.

Mon cancer n'a pas répondu au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1. Devrais-je obtenir un deuxième avis sur d'autres options d'immunothérapie ?

Les taux de réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires PD-1/PD-L1 sont inférieurs à 40 %, de nombreux patients ne bénéficient donc pas de ces traitements seuls. La recherche a identifié des médicaments qui forcent les cellules cancéreuses à dégrader PD-L1, et leur combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a été démontrée dans des études précliniques comme améliorant l'immunité antitumorale. Certains médicaments existants, tels que la metformine et le palbociclib, sont étudiés dans ces combinaisons. Un deuxième avis peut vous aider à comprendre si de telles stratégies combinées ou des essais cliniques pourraient être appropriés pour votre type de tumeur. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: PD-L1 degradation pathway and immunotherapy for cancer

Authors: Qian Gou, Chen Dong, Huihui Xu, Bibimaryam Khan, Jianhua Jin, Qian Liu, Juanjuan Shi, and Yongzhong Hou

Journal: Cell Death & Disease (2020), Volume 11, Article 955

DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-020-03140-2

Affiliations: Department of Oncology, The Affiliated Wujin Hospital, Jiangsu University, Changzhou, China; School of Medicine, Jiangsu University, Zhenjiang, China; School of Life Sciences, Jiangsu University, Zhenjiang, China; and the Wujin Clinical College of Xuzhou Medical University, Xuzhou, China.

Funding: This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (grant 81972618) and the Changzhou Science and Technology Program (grant CJ20200004). The authors declared no conflict of interest.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches publiées dans une revue en accès ouvert sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International. Il a été rédigé pour être accessible aux patients instruits et ne remplace pas les conseils médicaux professionnels. Consultez toujours votre équipe d'oncologie concernant votre plan de traitement individuel.