Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) bei Prostatakrebs: Ein umfassender Patientenleitfaden

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Die klinische Geschichte von HIFU
• Wie HIFU funktioniert: Mechanismen und Technologie
• Wer kann mit HIFU behandelt werden?
• Kombination von TURP und HIFU
• Wirksamkeit von HIFU als Primärtherapie
• Nebenwirkungen und Morbidität im Zusammenhang mit HIFU
• HIFU bei fortgeschrittener und hormonresistenter Erkrankung
• HIFU als Salvage-Therapie
• Fokale und partielle HIFU-Therapie
• Immunologische Reaktion bei HIFU
• Zukünftige Entwicklungen von HIFU
• Fazit
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• HIFU ist eine nichtinvasive Behandlung für Prostatakrebs, die fokussierten Ultraschall zur Zerstörung von Krebszellen ohne Operation oder Bestrahlung einsetzt.
• HIFU bietet mit weniger Nebenwirkungen wie Inkontinenz und erektiler Dysfunktion eine Krebskontrolle, die mit Operationen und Bestrahlungen vergleichbar ist.
• Im Gegensatz zu anderen Behandlungen kann HIFU bei einem Rezidiv des Krebses wiederholt werden und als Salvage-Therapie nach einer Strahlentherapie oder Operation eingesetzt werden.
• Die Kombination von HIFU mit TURP reduziert die Nebenwirkungen und ermöglicht die Behandlung größerer Prostatavolumina.
• Langzeitstudien zeigen 10-Jahres-Raten des krankheitsspezifischen Überlebens von 92–100 %, abhängig von der Risikogruppe.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

In den letzten 25 Jahren hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung für Männer um fast 4 Jahre erhöht. Gleichzeitig ist das durchschnittliche Alter bei der Diagnose von Prostatakrebs um 10 Jahre gesunken, wobei die Diagnose zunehmend in einem frühen Stadium gestellt wird, in dem eine kurative Therapie möglich ist.

Diese sich wandelnden Trends haben erhebliche Einschränkungen bei herkömmlichen kurativen Therapien für Prostatakrebs offengelegt. Traditionelle Behandlungen wie die radikale Prostatektomie (vollständige chirurgische Entfernung der Prostata), die externe Strahlentherapie und die Brachytherapie (interne Bestrahlungssamen) bergen ein erhebliches Risiko für ein aggressives Wiederauftreten des Krebses. Sie bergen zudem Risiken langfristiger urogenitaler Morbidität – Probleme beim Wasserlassen und bei der sexuellen Funktion –, die sich nachteilig auf die Lebensqualität eines Patienten auswirken können.

Das größere Bewusstsein für diese Mängel hat die Suche nach alternativen kurativen Therapien vorangetrieben, die vergleichbare Raten der Krebskontrolle bei geringerer behandlungsbedingter Morbidität bieten. Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) verfügt über Eigenschaften, die ihn zu einer attraktiven Option für eine kurative Therapie machen. Dieser in der Journal of Endourology veröffentlichte Überblick untersucht die Evidenz für HIFU im gesamten Spektrum der Prostatakrebsbehandlung.

Die klinische Geschichte von HIFU

Klinische Studien zu hochintensivem fokussiertem Ultraschall begannen in den frühen 1990er Jahren in Europa, Japan und den Vereinigten Staaten. Anfangs wurde HIFU als Therapie für die benigne Prostatahyperplasie (vergrößerte Prostata) evaluiert. Die Technologie demonstrierte Sicherheit und Wirksamkeit durch die präzise Zerstörung von lokalem Gewebe.

Forscher stellten auch fest, dass HIFU einen erheblichen Schrumpfungsprozess im behandelten Organ auslöst, was zu therapiebedingten Nebenwirkungen führte. Insbesondere frühe klinische Studien fanden einen Zusammenhang zwischen dem koagulierten (zerstörten) Prostatavolumen und der Harnwegsobstruktion. Die Analyse prospektiver Studien ergab zudem eine hohe Rate an Harnwegsinfektionen im nekrotischen (toten) Gewebe.

Aufgrund des Zusammenhangs zwischen HIFU und Obstruktion sowie im Einklang mit dem Konzept der Ganzdrüsen-Therapie wird HIFU seit 2000 routinemäßig mit einer neoadjuvanten transurethralen Resektion der Prostata (TURP) kombiniert. TURP ist ein Eingriff, bei dem ein Teil der Prostata durch die Harnröhre entfernt wird. Diese Kombination dient der Tumorreduktion und der radikalen Resektion der mittleren Lappen, Verkalkungen, Abszesse und des Blasenhalses.

Wie HIFU funktioniert: Mechanismen und Technologie

Die erste dokumentierte Anwendung von HIFU zur lokalen Gewebezerstörung erfolgte 1944 durch Lynn und Putman. Die Verwendung hochenergetischer parabolisch fokussierter Ultraschallwellen führt zu mechanischen Veränderungen und Modifikationen der biologischen Struktur der Zielzellen. Während der Anwendung von fokussiertem Ultraschall beruhen die therapeutischen Effekte auf zwei verschiedenen physikalischen Mechanismen: thermischen und mechanischen.

Thermische Effekte

Die von HIFU erzeugte Ultraschallenergie wird vom Zielgewebe absorbiert und in Wärme umgewandelt. Das Ausmaß des Temperaturanstiegs im Gewebe hängt vom Absorptionskoeffizienten des Gewebes sowie von der Größe, Form und Temperatursensitivität des erhitzten Bereichs ab. Die durch die Erwärmung verursachten biologischen Veränderungen hängen vom Temperaturniveau und der Expositionsdauer ab.

Eine „thermische Dosis“, die einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, führt zur Koagulation des Gewebes und verursacht irreversible Gewebeschäden durch koulative Nekrose (Zelltod). Die fokussierten Ultraschallwellen von HIFU sind in der Lage, innerhalb weniger Sekunden scharfe Temperaturanstiege – etwa 70 °C bis 100 °C (160 °F bis 210 °F) – zu induzieren.

Während des klinischen Einsatzes von HIFU werden gewebeempfindliche benachbarte Strukturen wie das Rektum, der äußere Schließmuskel (der Muskel, der das Wasserlassen kontrolliert) und die neurovaskulären Bündel (Nerven, die für die Erektionsfunktion wichtig sind) aufgrund des steilen Temperaturgradienten zwischen dem fokalen Gewebe und der umgebenden Region vor Zerstörung bewahrt.

Mechanische Effekte

Die mechanischen Effekte von HIFU werden durch die Auswirkungen des Unterdrucks der Ultraschallwelle auf das Zielgewebe induziert. Dieser Unterdruck führt zur Bildung von Blasen innerhalb der Zielzellen, die an Größe zunehmen, bis Resonanz erreicht wird. Wenn diese Blasen plötzlich kollabieren, entsteht ein hoher Druck von 20.000 bis 30.000 Bar, was zu Schäden in benachbarten Zellen führt.

Die primären, einzelnen Läsionen, die durch HIFU erzeugt werden, sind klein – mit einer Größe von 1,7 × 19–26 mm – und erzeugen reproduzierbare Volumina scharf abgegrenzter Ablation. Das kleine Gewebevolumen, das durch einen einzelnen Ultraschallimpuls zerstört wird, wird als elementare oder primäre Läsion bezeichnet. Um größere Läsionen zu erzeugen, werden mehrere elementare Läsionen nebeneinander angelegt, indem dem Algorithmus mehrere Läsionsziele hinzugefügt werden, entweder durch mechanische Bewegung des Transducers oder durch elektronische Positionierung des Fokus, wenn ein Phased-Array verfügbar ist.

Experimentelle Identifizierung klinischer Parameter

In-vitro-(Reagenzglas)-, In-vivo-(lebender Organismus)- und Computersimulationsstudien wurden durchgeführt, um die für die klinische Behandlung von Prostataerkrankungen erforderlichen Ultraschallparameter zu identifizieren und zu verfeinern. Die Zerstörung von Tumoren mit HIFU in diesen Studien lieferte den Nachweis, dass bösartige Gewebe durch HIFU zerstört werden können, ohne Metastasen (Streuung des Krebses) zu induzieren, und dass Prostatagewebe effektiv durch die transrektale Applikation von HIFU targetiert werden kann.

Wer kann mit HIFU behandelt werden?

Die weitverbreitetste Anwendung von HIFU und ursprünglich die einzige Indikation für deren Einsatz war bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom (Stadium T1–2N0M0; Gleason-Summe ≤6), die aufgrund von Alter, allgemeinem Gesundheitszustand, einer kontraindierenden Komorbidität (andere medizinische Erkrankung) oder dem Wunsch, keine radikale Prostatektomie durchzuführen, nicht für eine Operation in Frage kommen.

Mit der Ansammlung klinischer Erfahrung und der Erweiterung von Forschungsprotokollen haben sich diese Indikationen jedoch erweitert, um Folgendes einzuschließen:

• Partielle Therapie bei einseitigen Tumoren mit geringem Volumen und niedrigem Grad (T1–2aNx/0M0; PSA ≤20 ng/mL)
• Salvage-Therapie bei rezidivierendem Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie, Strahlentherapie oder hormoneller Ablation (alle TNx/0M0; alle Gleason-Scores/PSA)
• Fortgeschrittenes Prostatakarzinom als zusätzliche neoadjuvante Tumorreduktion (T3–4Nx/0M0; alle Gleason-Scores/PSA)
• Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPCa), das ist Krebs, der trotz Hormontherapie weiter wächst

Die Diagnose eines Prostatakarzinoms basiert auf der histopathologischen (mikroskopischen) Untersuchung von Biopsien bei suspekten PSA-Befunden, digitaler rektale Untersuchung, Magnetresonanztomographie (MRI), transrektalem Ultraschall (TRUS) oder unerwarteten Befunden im resezierten Gewebe nach offener Adenomektomie, Holmium-Laser oder transurethraler Resektion.

Kombination von TURP und HIFU

Die Verwendung von neoadjuvanter TURP mit HIFU wurde im Jahr 2000 zur routinemäßigen Praxis, um das Absterben (Ableben von totem Gewebe) und die Obstruktion der Harnröhre nach HIFU zu reduzieren. Das kombinierte Verfahren bietet mehrere weitere Vorteile gegenüber der alleinigen HIFU-Behandlung.

Die Durchführung einer TURP vor HIFU bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom ermöglicht die sofortige Entfernung von reflektierenden oder ablenkenden Kalzifikationen im Übergangszonen, die eine HIFU-Behandlung verhindern würden, sowie von Abszessen, intravesikalen mittleren Lappen und großen (>30 cc) Adenomen.

Die Erzeugung eines Hohlraums und dessen anschließende Kompression durch den rektalen Ballon erhöht die Zugänglichkeit der HIFU-Wellen für das verbleibende Drüsengewebe. Dieser Ansatz fixiert die restliche Prostata hinter dem Schambein (ein Gelenk im Becken), vermeidet Bewegungsartefakte und ermöglicht die vollständige Behandlung der peripheren Zone in einer einzigen HIFU-Sitzung.

Die Eindringtiefe des Ablatherm Integrated Imaging-Geräts beträgt maximal 26 mm. Ohne TURP ist eine totale Drüsenablation bei einer größeren Drüse (>30 cc) nicht möglich. TURP reduziert die Größe jeder Prostata auf etwa 25 mL und beseitigt damit die Größeneinschränkung bei der HIFU-Behandlung. Der Anstieg der Invasivität durch neoadjuvante TURP wird eindeutig durch den positiven Effekt hinsichtlich höherer Wirksamkeit und geringerer Nebenwirkungen kompensiert; darüber hinaus wurde das Indikationsspektrum für HIFU erweitert.

Wirksamkeit von HIFU als Primärtherapie

Wirksamkeit bei lokalisierten Erkrankungen

Ähnlich wie bei Wirksamkeitsstudien mit externer Strahlentherapie (EBRT), Brachytherapie und Kryotherapie (Gefrierverfahren) wurden biochemische Marker (PSA-Spiegel) und Biopsieergebnisse als Indikatoren für die langfristige Krebskontrolle mit HIFU verwendet. Bisher gibt es keinen universellen Konsens über die Definition des biochemischen Versagens bei mit HIFU behandelten Patienten.

Mit fortlaufenden Verbesserungen in der Durchführung und Ergebnismessung ist die Wirksamkeit von HIFU bei lokal begrenztem Prostatakrebs nun mit denen der Strahlentherapie und der radikalen Prostatektomie vergleichbar. Laut dem CaPSURE-Datenbank (einem großen nationalen Prostatakrebsregister) sind diese konventionellen Behandlungen durch Versagensraten von 63 % nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten bei der Strahlentherapie und 30 % nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten bei der radikalen Prostatektomie gekennzeichnet.

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von HIFU als Primärtherapie dokumentiert. Hier sind die wichtigsten Ergebnisse aus großen klinischen Studien:

• Chaussy und Thüroff (2002): 481 Patienten mit Stadium T1–2, mediane Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 86,2 %, mit einem Überleben von 87,4 % nach 5 Jahren.
• Gelet et al. (2002): 102 Patienten mit Stadium T1–2, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 86 %, mit einem krankheitsfreien Überleben von 66 % nach 5 Jahren.
• Poissonnier et al. (2003): 120 Patienten mit Stadium T1–2, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 86,2 %, mit einem Überleben von 67,9 % nach 5 Jahren.
• Thüroff et al. (2003): 402 Patienten mit Stadium T1–2, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 14,8 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 87,2 %, mit einem Überleben von 100 % nach 1 Jahr.
• Blana et al. (2004): 146 Patienten mit Stadium T1–2, mediane Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 93,4 %, mit einem biochemischen Überleben von 84 % (PSA unter 1,0 gehalten, ein PSA-Maß und nicht das Überleben der Patienten) nach 22 Monaten.
• Ficarra et al. (2006): 30 Patienten mit Stadium T1–2, mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 70 %, mit einem Überleben von 90 % nach 1 Jahr.
• Poissonnier et al. (2007): 227 Patienten mit Stadium T1–2, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten. Negativ-Biopsie-Rate von 86 %, mit einem Überleben von 77 % nach 5 Jahren.
• Blana et al. (2008): 140 Patienten mit Stadium T1–2, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren. Negativ-Biopsie-Rate von 92 %, mit einem Überleben von 75 % nach 5 Jahren.
• Blana et al. (2008): 163 Patienten mit Stadium T1–2, mediane Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren. Negativ-Biopsie-Rate von 92 %, mit einem Überleben von 75 % nach 5 Jahren.

Langzeit-Nachbeobachtungsstudien über zehn Jahre

Langzeitdaten aus drei großen Studien bestätigen die Dauerhaftigkeit der HIFU-Behandlung:

• Ganzer et al. (2013): Unter 229 Patienten mit niedrigem Risiko betrug das krebspezifische Überleben nach 10 Jahren 100 % und das metastasenfreie Überleben nach 10 Jahren 100 %. Unter 211 Patienten mit intermediärem Risiko betrug das krebspezifische Überleben 96 % und das metastasenfreie Überleben 94 %.
• Thueroff et al. (2013): Unter 704 Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung (72 % moderates oder hohes Risiko) betrug das krebspezifische Überleben nach 10 Jahren 99 % und das metastasenfreie Überleben 95 %.
• Crouzet et al. (2014): Unter 357 Patienten mit niedrigem Risiko betrug das krebspezifische Überleben 99 % und das metastasenfreie Überleben 99 %. Unter 452 Patienten mit intermediärem Risiko betrug das krebspezifische Überleben 98 % und das metastasenfreie Überleben 95 %. Unter 174 Patienten mit hohem Risiko betrug das krebspezifische Überleben 92 % und das metastasenfreie Überleben 86 %.

Inzidentale Erkrankung

Die histologische Untersuchung zeigt Prostatakrebs bei bis zu 8 % der Patienten, die sich wegen symptomatischer benigner Prostatahyperplasie einer Adenomektomie, Holmium-Laser-Enukleation oder TURP unterziehen. Ergebnisse wurden bei 65 Patienten berichtet, die mit HIFU wegen inzidentalem Prostatakrebs behandelt wurden. Der PSA-Talwert (niedrigster PSA-Wert nach der Behandlung) von 0,07 ng/mL und die PSA-Geschwindigkeit (Rate der PSA-Veränderung) von 0,01 ng/mL/Jahr deuteten darauf hin, dass HIFU als kurative Therapie bei Patienten mit inzidentalem Prostatakrebs eingesetzt werden kann.

HIFU-bedingte Nebenwirkungen und Morbidität

Die häufigsten Nebenwirkungen der primären HIFU-Therapie umfassen eine verlängerte Miktionsdysfunktion (Schwierigkeiten beim Wasserlassen) und Harnverhalt (Unfähigkeit, die Blase zu entleeren), verursacht durch Ödeme (Schwellungen), Nekrosen (Gewebetod) oder Blasenausgangsobstruktion, sowie erektile Dysfunktion.

Daten aus großen Studien zur Morbidität nach HIFU-Behandlung zeigen folgende Bereiche:

• Inkontinenz (Harninkontinenz): Liegt je nach Studie und ob eine TURP durchgeführt wurde, zwischen 4,6 % und 16 %. Am häufigsten war eine Inkontinenz vom Grad I (Urinverlust bei starker körperlicher Anstrengung, der 0–1 Einlage/Tag erfordert). Beispielsweise berichteten Chaussy und Thuroff (2003) über eine Inkontinenz vom Grad I bei 9,1 % und vom Grad II bei 4,6 % der Patienten ohne TURP, jedoch nur über eine solche vom Grad I bei 4,6 % und vom Grad II bei 2,3 % mit TURP.
• Erektile Dysfunktion: Liegt in verschiedenen Studien zwischen 13 % und 61 %. Die große Spannbreite spiegelt Unterschiede im Patientenalter, der basalen sexuellen Funktion und der Definition der erektilen Dysfunktion wider.
• Fistel (abnorme Verbindung zwischen Organen): Selten, liegt zwischen 0 % und 1,7 %.
• Striktur und Stenose (Verengung der Harnröhre): Liegt zwischen 0 % und 27,1 %.
• Postoperative Harnverhaltung: Liegt zwischen 3,6 % und 17 %.
• Harnwegsinfektion: Liegt zwischen 2 % und 13,8 %.
• Dauer des postoperativen Katheterismus: Liegt je nach Verwendung eines suprapubischen oder Foley-Katheters zwischen 5 und 45,1 Tagen.

Bemerkenswerterweise reduzierte die zusätzliche Durchführung einer TURP die Nebenwirkungen erheblich. In der Studie von Chaussy und Thuroff (2003) hatten Patienten ohne TURP eine Striktur-/Stenose-Rate von 27,1 % und eine Harnwegsinfektionsrate von 47,9 %, während diejenigen mit TURP nur eine Striktur-/Stenose-Rate von 8 % und eine Harnwegsinfektionsrate von 11,4 % aufwiesen.

HIFU bei fortgeschrittener und hormonresistenter Erkrankung

Im Gegensatz zu den meisten veröffentlichten Studien zur HIFU-Therapie, die Ergebnisse bei Patienten mit Stadium T1–T2 oder nach Strahlungsversagen berichten, wurden kürzlich die Ergebnisse einer Studie vorgestellt, die 113 Patienten mit Stadium T3–T4 einschloss und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 4,6 Jahren hatte. Die mediale PSA-Velocity dieser Kohorte betrug 0,19 ng/mL/Jahr und das krebspezifische Überleben lag bei 96,4 %.

Eine weitere Studie berichtete über die Ergebnisse von 55 Männern mit PSA-Progression und lokal durch Biopsie nachgewiesenem Tumorrezidiv während einer definitiven hormonellen Ablationstherapie, die eine HIFU-Behandlung bei hormonresistentem Prostatakarzinom erhielten. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten lag das prostatakarzinomspezifische Überleben bei 87,3 %.

Preliminäre Ergebnisse der palliativen Behandlung mit HIFU bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zeigten vielversprechende Befunde basierend auf einer Reduktion der lokalen Morbidität wie:

• Rektalkompression
• Infravesikale Obstruktion (Verschluss unterhalb der Blase)
• Hydronephrose (Nierenschwellung aufgrund von Harnstau)
• Hämaturie (Blut im Urin)
• Pelvine Schmerzsyndrome

Unveröffentlichte Daten aus mehreren großen Patientengruppen (n > 70) mit Stadium T3 und kastrierungsresistentem Prostatakarzinom mit einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren haben eine post-HIFU-PSA-Velocity von 0,19 ng/mL/Jahr bei Erkrankung im Stadium T3 ohne zusätzliche hormonelle Ablation gezeigt. Die lokale Tumorkoagulation mit HIFU hat auch zu einer PSA-Reduktion von 80 % in Fällen von kastrierungsresistentem Prostatakarzinom geführt. Es gab zudem Hinweise auf einen synergistischen Effekt mit hormonellen Ablationstherapien, der sich in der Verzögerung des Einsetzens der Hormonresistenz widerspiegelte.

HIFU als Salvage-Therapie

Begründung

HIFU kann als Salvage-Therapie bei lokal rezidivierender Erkrankung nach fast allen kurativen Prostatakrebs-Behandlungsmodalitäten eingesetzt werden, einschließlich externer Strahlentherapie, Brachytherapie mit niedriger und hoher Dosisleistung, Kryotherapie, primärer HIFU, biochemisch fortschreitendem PSA sowie nach kombinierter Vorbehandlung einschließlich radikaler Prostatektomie.

Einer der Faktoren, die die Attraktivität der Salvage-HIFU begründen, hängt mit den extrem begrenzten Behandlungsoptionen für Männer mit rezidivierender Erkrankung nach kurativer Therapie zusammen. Laut CaPSURE-Daten erleben 63 % der Patienten, die mit externer Strahlentherapie behandelt wurden, ein Wiederauftreten der Erkrankung. Bei diesen Patienten wurde bei 93,5 % eine Androgendeprivationstherapie (Hormontherapie) als Salvage-Therapie eingesetzt, während definitive lokale Therapien nur in 3,9 % zum Einsatz kamen (Salvage-radikale Prostatektomie 0,9 % und Kryotherapie 3,0 %).

Die Anziehungkraft der Salvage-radikalen Prostatektomie und Kryotherapie nach lokalem Strahlungsversagen ist eher theoretischer Natur; in der Praxis stellt ihre Anwendung ein komplexes Verfahren dar, das mit extrem hohen Morbiditätsraten und Verfahrenskosten verbunden ist.

Salvage bei Versagen der Strahlentherapie

Die Salvage-HIFU stellt eine gangbare Behandlungsoption für Männer dar, die nach einer Strahlentherapie ein Rezidiv erleben. Obwohl die durch die Strahlentherapie verursachte Gewebeveränderung zu einer höheren postoperativen Morbiditätsrate führt als bei der alleinigen primären HIFU-Therapie, ändert dies das günstige Risiko-Nutzen-Verhältnis im Vergleich zu den anderen verfügbaren Optionen bei Einsatz der Salvage-HIFU-Behandlung nicht.

Es liegen nur extrem begrenzte Erfahrungen mit Salvage-HIFU nach Brachytherapie vor, doch scheint dieser Ansatz nicht mit einer signifikanten Zunahme von Komplikationen im Vergleich zur primären HIFU verbunden zu sein.

Salvage bei Versagen der radikalen Prostatektomie

Die therapeutischen Optionen bei lokalem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie sind begrenzt. HIFU bietet eine Behandlungsoption, wenn das lokale Rezidiv durch transrektalen Ultraschall (TRUS) identifiziert und durch Biopsie bestätigt werden kann.

Nachdem eine kleine Anzahl von Patienten mit Versagen nach Prostatektomie mit HIFU behandelt wurden, zeigten die behandelten Areale in 77 % der Fälle negative Biopsien. Im Verlauf von 5 Jahren wiesen 91 % der Patienten keine biochemische Progression auf. Dennoch hängt die Salvage-HIFU nach radikaler Prostatektomie von einem durch TRUS sichtbaren, biopsiegesicherten Ziel ab und kann bei R1-Resektion (positive chirurgische Ränder) nicht als „post-RPE-Strahlentherapie“ eingesetzt werden.

Salvage-radikale Prostatektomie nach Versagen der HIFU

Bei sieben Patienten, die an der Institution der Autoren zwischen 1996 und 2000 ein Versagen nach Behandlung mit HIFU erlebten, wurde eine radikale Prostatektomie durchgeführt. Die vorangegangene HIFU-Behandlung führte zu schweren fibrotischen Verwachsungen (Narbengewebe) zwischen dem Rektum und der Denonvilliers-Faszikel. Obwohl dies die Salvage-radikale Prostatektomie technisch anspruchsvoller machte, führte sie im Vergleich zu einer Standard-Prostatektomie nicht zu höheren Morbiditätsraten.

Fokale und partielle HIFU-Therapie

In den vergangenen 25 Jahren ist die durchschnittliche Lebenserwartung von Männern um fast 4 Jahre gestiegen, während das durchschnittliche Alter bei der Diagnose eines Prostatakarzinoms um 10 Jahre gesunken ist. Prostatakrebs wird ebenfalls in einem viel früheren Stadium erkannt als vor zwei Jahrzehnten, wobei die Mehrheit der Patienten Kandidaten für eine kurative Ganzprostate-Therapie sind.

Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit kleinvolumigem monofokalem Tumor (auf einen einzelnen Bereich begrenzter Krebs) wird mit Ganzdrüsen-Ansätzen übertherapiert, die die gesamte Prostata chirurgisch entfernen oder bestrahlen. Es besteht ein großer Bedarf an einem fokalen Ansatz zur Behandlung eines kleinvolumigen Tumors in einem einzelnen Lappen der Prostata.

Das Ziel der fokalen HIFU-Therapie ist es, eine auf den Tumor und einen Sicherheitsabstand begrenzte partielle Behandlung bei Patienten mit nicht-invasivem, monofokalem, lokalisiertem Prostatakrebs bereitzustellen. Ein solcher Ansatz würde die normale genitourinäre Funktion erhalten, während die Malignität mit ausreichender Wirksamkeit behandelt wird.

Verschiedene fokale Behandlungsansätze mit HIFU werden derzeit evaluiert:

1. Hemiablation ohne TURP: Eine präzise fokale Therapie, die maximal 25 % des Prostatavolumens behandelt, ohne eine TURP durchzuführen.
2. Potenz-erhaltende partielle Therapie: Eine Behandlung, die den kontralateralen Lappen/die Kapsel und das neurovaskuläre Bündel ausschließt, indem 5 mm Gewebe am kontralateralen Lappen geschont werden und bis zu 90 % der Prostata behandelt werden.

Immunologische Reaktion bei HIFU-Therapie

Mehrere aktuelle Studien haben das Potenzial von HIFU untersucht, eine Immunantwort auszulösen. Wu und Kollegen untersuchten die Wirkung von HIFU auf die systemische antitumorale Immunität, insbesondere die T-Lymphozyten-vermittelte Immunität bei Krebspatienten.

Es wurde vermutet, dass endogene Signale von HIFU-beschädigten Tumorzellen die Aktivierung dendritischer Zellen (Immunzellen, die Antigene an T-Zellen präsentieren) auslösen können und dabei eine entscheidende Rolle bei der durch HIFU ausgelösten antitumoralen Immunantwort spielen. Die Ergebnisse zeigten, dass HIFU eine systemische antitumorale Immunantwort auslöst, die eng mit der Aktivierung dendritischer Zellen zusammenhängt, und dass die Aktivierung dendritischer Zellen ausgeprägter war, wenn Tumorzellen durch HIFU mechanisch lysiert (zerstört) wurden.

Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass HIFU nicht nur den primären Tumor zerstören, sondern möglicherweise auch das Immunsystem des Körpers stimulieren kann, um Krebszellen an anderen Stellen im Körper zu bekämpfen – ein spannendes Gebiet der laufenden Forschung.

Zukünftige Entwicklungen von HIFU bei Prostatakrebs

Die Wirksamkeit von HIFU und anderen fokalen Therapien zur Krebskontrolle wird weniger von der Entwicklung therapeutischer Werkzeuge abhängen als von diagnostischen Technologien, die Tumoreffekte und -herde genauer abbilden und lokalisieren können. Wenn dieses Ziel erreicht ist, wird HIFU das ideale therapeutische Werkzeug für die fokale Behandlung von Prostatakrebs sein.

Die Wirksamkeit von HIFU und anderen fokalen Therapien zur Krebskontrolle hängt sowohl von präzisen diagnostischen Technologien als auch von genauen, sicheren und einfach anwendbaren Technologien zur Lokalisierung und Ablation von Tumoreffekten ab.

Heute zeigen bereits verfügbare serielle HIFU-Geräte erhebliche technologische und anwendungsbezogene Unterschiede in der Handhabung und Wirksamkeit. Hier ist ein Vergleich der drei Hauptgeräte:

• Sonablate 450/500 (von SonaCare): Visuelle/manuelle Sicherheitskontrolle der Rektumwand, manuelle Applikatoranpassung, maximale ventrale prostatiche HIFU-Penetration von 30 mm, manuelle HIFU-Leistungseinstellungen, niedriger Rektumballon-Druck, TRUS-Frequenz von 4/6,3 MHz, HIFU-Frequenz von 4 MHz, on/off rhythmischer Schuss/Pausen-Modus, Behandlungsgeschwindigkeit von 90 Minuten pro 10 cc. TURP wird für obstructive Drüsen oder solche >40 cc empfohlen.
• Ablatherm Integrated Imaging (von EDAP-TMS): Visuelle/manuelle und automatische US-Sicherheitskontrolle der Rektumwand, robotergestützte (autofokus) Applikatoranpassung, maximale ventrale prostatiche HIFU-Penetration von 24 mm, automatische HIFU-Leistungseinstellungen, hoher Rektumballon-Druck, TRUS-Frequenz von 7,5 MHz, HIFU-Frequenz von 3,5 MHz, on/off rhythmischer Schuss/Pausen-Modus, Behandlungsgeschwindigkeit von 60 Minuten pro 10 cc. TURP wird für obstructive Drüsen oder solche >25 cc empfohlen.
• Focal One (von EDAP-TMS): Automatische US-Sicherheitskontrolle der Rektumwand, robotergestützte (autofokus) Applikatoranpassung, maximale ventrale prostatiche HIFU-Penetration von 40 mm, automatische HIFU-Leistungseinstellungen, flexibler Rektumballon-Druck, TRUS-Frequenz von 7,5 MHz, HIFU-Frequenz von 3,5 MHz, on/continuous Schuss/Pausen-Modus, Behandlungsgeschwindigkeit von 40 Minuten pro 10 cc. TURP wird für obstructive Drüsen oder solche >50 cc empfohlen.

Neben der Bildfusion (Kombination von MRT- und Ultraschallbildern) werden mehrere Fortschritte untersucht, einschließlich multiparametrischer MRT, hochauflösender TRUS, kontrastmittelaugierter Ultraschall, Elastographie (Messung der Gewebesteifigkeit) und Doppler-Ultraschall zur präzisen Läsionstargeting.

Fazit

Prostatakrebs wird heute bei jüngeren Patienten mit einer längeren Lebenserwartung in einem früheren Krankheitsstadium diagnostiziert als vor 20 Jahren, bevor das PSA-Screening weit verbreitet war. Infolgedessen hat sich das Fenster für kurative Therapien erweitert, und da Patienten nach definitiver Therapie länger leben, wird heute ein größerer Schwerpunkt auf therapiebedingte Morbidität und deren Auswirkung auf die Lebensqualität des Patienten gelegt.

Ein lokales Rezidiv tritt bei 10 % bis 50 % der Patienten unabhängig vom kurativen Ansatz auf, und die Behandlung von Prostatakrebs hat sich von einer einzelnen Therapie zu einem multimodalen, sequenziellen Ansatz entwickelt, der die Verwendung minimalinvasiver Therapien wie HIFU stark unterstützt.

Darüber hinaus kann HIFU bei lokalen Rezidiven wiederholt werden, was bei anderen Behandlungsmethoden für lokalisierten Prostatakrebs wie externer Strahlentherapie, Kryochirurgie und Brachytherapie keine Option ist.

Der Einsatz von HIFU sollte nicht als Ersatz oder Alternative zur klassischen Therapie betrachtet werden, sondern als therapeutische Erstwahl bei monofokaler, gut differenzierter Erkrankung. Der initiale Einsatz von HIFU kann dazu beitragen, den Bedarf an invasiven Therapien mit höherer Morbidität wie Operationen oder Strahlentherapie hinauszuzögern und dem Patienten eine längere Zeit ohne das Risiko zu geben, mit therapiebedingten urogenitalen Nebenwirkungen leben zu müssen.

Transrektale HIFU sollte als kurative Therapie bei lokalisierten Erkrankungen sowie als palliative adjuvante Therapie in allen anderen Tumorstadien ernsthaft erwogen werden. Es wird erwartet, dass laufende Verbesserungen der Bildgebungstechnologien die Wirksamkeit von HIFU weiter steigern.

Häufig gestellte Fragen

Was ist HIFU und wie funktioniert es bei Prostatakrebs?

HIFU ist eine nichtinvasive Technologie, die fokussierte Ultraschallwellen nutzt, um Prostatakrebszellen zu erhitzen und zu zerstören. Sie funktioniert, indem hochenergetischer Ultraschall auf einen präzisen Punkt übertragen wird, wodurch die Temperatur in Sekunden auf 70-100°C ansteigt und Zelltod verursacht. Sie beinhaltet weder Strahlung noch chirurgische Schnitte.

Wer ist ein Kandidat für eine HIFU-Behandlung?

HIFU wird am häufigsten bei lokalisiertem Prostatakrebs (Stadium T1-2, Gleason ≤6) bei Männern eingesetzt, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Gesundheit keine Operation durchführen lassen können oder die sich für eine nicht-chirurgische Option entscheiden. Es wird auch zur partiellen Therapie bei Tumoren mit geringer Ausdehnung, als Salvage-Therapie nach einem Rezidiv sowie bei fortgeschrittenem oder hormonresistentem Krebs angewendet.

Wie wird HIFU mit TURP kombiniert?

TURP (transurethrale Resektion der Prostata) wird häufig vor der HIFU durchgeführt, um einen Teil der Prostata zu entfernen, ihr Volumen zu verringern und Verkalkungen zu beseitigen. Dies verbessert die Wirksamkeit von HIFU und reduziert Nebenwirkungen wie Obstruktion und Infektionen. Zudem ermöglicht es die Behandlung größerer Prostatadrüsen.

Sollte ich vor der Entscheidung für eine HIFU-Behandlung bei Prostatakrebs eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob HIFU das Richtige für Sie ist, insbesondere da es Krebskontrollraten bietet, die mit denen einer Operation oder Strahlentherapie vergleichbar sind, jedoch mit weniger Nebenwirkungen wie Inkontinenz und erektiler Dysfunktion. Im Gegensatz zu anderen Behandlungen kann HIFU bei einem Wiederauftreten des Krebses wiederholt werden. Wenn Sie an lokalisiertem Prostatakrebs leiden und eine HIFU-Behandlung in Erwägung ziehen, kann eine zweite Meinung Ihre Diagnose bestätigen und alle Optionen, einschließlich der fokalen Therapie oder einer Salvage-Behandlung, aufzeigen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: high-intensity-focused-ultrasound-for-the-treatment-of-prostate-cancer-a-review

DOI: 10.1089/end.2016.0548

Authors: Christian G. Chaussy, MD, HonFRCSEd, and Stefan Thüroff, MD

Journal: Journal of Endourology, Volume 31, Supplement 1, April 2017, Pages S-30 to S-37

Publisher: Mary Ann Liebert, Inc.

DOI: 10.1089/end.2016.0548

Author Affiliations: Department of Urology, University Regensburg, Regensburg, Germany; Harlaching Tumor Center, Klinikum Harlaching, Munich, Germany; Department of Urology, Klinikum Harlaching, Munich, Germany

Author Disclosure: No competing financial interests exist.

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keine professionelle medizinische Beratung ersetzen. Patienten, die eine HIFU-Behandlung oder eine andere Therapie bei Prostatakrebs in Erwägung ziehen, sollten ihren Urologen oder Onkologen konsultieren, um ihre individuelle Situation zu besprechen.