Gallenblasenkarzinom: Ein vollständiger Leitfaden zu Ursachen, Risiken, Erkennung und Behandlung

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Überblick: Was ist Gallenblasenkarzinom?
• Die Gallenblase und das Gallengangssystem
• Wie häufig ist Gallenblasenkarzinom?
• Wer ist gefährdet?
• Wie entsteht Gallenblasenkarzinom: Die Rolle der Entzündung
• Der Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Weg
• Der Adenom-Karzinom-Weg
• Diagnose und ihre Herausforderungen
• Behandlung: Aktuelle Optionen und deren Grenzen
• Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patienten?
• Einschränkungen des aktuellen Wissensstands
• Empfehlungen und handlungsrelevante Ratschläge
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Gallenblasenkarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Gallengangssystems und wird meist spät diagnostiziert, oft zufällig nach einer Gallenblasenentfernung wegen Gallensteinen.
• Chronische Entzündungen sind der Haupttreiber, wobei die meisten Krebsarten einer Metaplasie–Dysplasie–Karzinom-Sequenz folgen und 5–10 % einer Adenom–Karzinom-Sequenz.
• Gallensteine sind bei bis zu 90 % der Patienten zum Diagnosezeitpunkt vorhanden, aber nur etwa 1 % der Menschen mit Gallensteinen entwickeln Gallenblasenkrebs.
• Die Operation ist die einzige kurative Behandlung, doch nur wenige Fälle kommen dafür in Frage; die meisten nach der Operation durchgeführten Behandlungen haben eine sehr niedrige Ansprechrate, während zielgerichtete Therapien und Immuntherapien als vielversprechende Alternativen zur Verlängerung von Überlebenszeit und Lebensqualität aufgetaucht sind.
• In einem Mausmodell verhinderte Ezetimib die Bildung von Gallensteinen sowie das Auftreten von Metaplasie und Dysplasie, was auf eine mögliche Strategie zur Chemoprävention hindeutet.

Übersicht: Was ist Gallenblasenkrebs?

Gallenblasenkrebs (GBC) ist die häufigste Krebsart des Gallentrakts, des Netzwerks aus Organen und Gängen, die Galle produzieren und transportieren. Er gehört zudem zu den aggressivsten Formen. Die Erkrankung wird oft spät diagnostiziert, wenn nur wenige Behandlungsoptionen bestehen, und die Prognose in diesen fortgeschrittenen Stadien ist schlecht.

Die Früherkennung in einem Stadium, in dem die Krankheit durch eine Operation geheilt werden könnte, bleibt sehr schwierig. Patienten bemerken die Symptome selten frühzeitig. Tatsächlich wird die meisten Gallenblasenkrebsfälle zufällig entdeckt — das heißt, sie werden unerwartet gefunden — als Pathologen Gallenblasengewebe untersuchen, das während einer Cholezystektomie (chirurgische Entfernung der Gallenblase) entfernt wurde, die üblicherweise wegen symptomatischer Gallensteine durchgeführt wird.

Langjährige chronische Entzündungen sind ein wichtiger Treiber dieses Krebses, unabhängig davon, ob Gallensteine vorhanden (lithiasische Entzündung) oder abwesend (nicht-lithiasische Entzündung) sind. Neue molekulare Technologien haben den Forschern ein viel tieferes Verständnis dafür vermittelt, wie Entzündungen Tumore auslösen und wie sich diese Tumore entwickeln.

Die chirurgische Entfernung ist die einzige Behandlung mit kurativem Ziel bei Gallenblasenkrebs, aber sehr wenige Fälle eignen sich für diesen Eingriff. Die meisten adjuvanten Therapien (nach der Operation durchgeführte Behandlungen) weisen eine sehr niedrige Ansprechrate auf. Diese ungedeckten Bedürfnisse haben die Bemühungen vorangetrieben, zuverlässige Biomarker — messbare biologische Signale — für Screening, Therapieauswahl und Prognose zu finden.

Die Gallenblase und der Gallentrakt

Die Gallenblase ist ein kleines, birnenförmiges Organ, das sich auf der Unterseite der Leber befindet. Sie speichert und konzentriert Galle, eine Verdauungsflüssigkeit. Die Galle fließt aus der Gallenblase durch den Gallengang, der sich mit dem gemeinsamen Lebergang verbindet, um den gemeinsamen Gallengang zu bilden.

Anatomisch ist die Gallenblasenwand ungewöhnlich. Sie hat eine diskontinuierliche Muskelschicht und fehlt eine Muscularis mucosae (eine dünne Muskelschicht, die in den meisten Teilen des Verdauungstrakts zu finden ist). Etwa 30 % der Oberfläche der Gallenblase liegt direkt an der Leber an; die verbleibende Oberfläche ist vom Peritoneum bedeckt, der Membran, die die Bauchhöhle auskleidet.

Gallenwegskrebse (BTC) umfassen Cholangiokarzinom (Krebs der Gallengänge, unterteilt in intrahepatische, perihiliäre und extrahepatische Typen) und Gallenblasenkrebs. Wenn ein Tumor am Hals der Gallenblase entsteht, kann er identisch mit einem perihilären oder mittleren gemeinsamen-Gallengang-Cholangiokarzinom aussehen, was die Unterscheidung schwierig macht. Gallenblasenkrebs ist jedoch aggressiver, und die Patientenergebnisse sind oft schlechter als beim perihilären Cholangiokarzinom.

Etwa 95 % der Gallenblasenkrebsfälle gehen von Epithelzellen (die Körperoberflächen auskleidenden Zellen) mit Merkmalen von Cholangiozyten, den Zellen, die die Gallengänge auskleiden, aus. Der häufigste histologische Typ (der unter dem Mikroskop identifizierte Typ) ist Adenokarzinom, das mehr als 90 % der Fälle ausmacht. Weniger häufige Subtypen sind Plattenepithelkarzinome, undifferenzierte, muköse und neuroendokrine Karzinome.

Wie häufig ist Gallenblasenkrebs?

Im Jahr 2020 wurden weltweit schätzungsweise 115.949 neue Fälle von Gallenblasenkrebs diagnostiziert. Dies rangierte die Erkrankung auf Platz 25 von 36 Krebsarten, die in 185 Ländern verfolgt wurden.

Weltweit ist Gallenblasenkrebs bei Frauen häufiger als bei Männern. In Amerika beträgt das Inzidenzratenverhältnis zwischen Frauen und Männern etwa 2 zu 1. In den Vereinigten Staaten beträgt die altersadjustierte Inzidenzrate 1,9 pro 100.000 Frauen im Vergleich zu 1,1 pro 100.000 Männer — etwa 1,9 auf 100.000 Frauen und 1,1 auf 100.000 Männer. In Chile sind die Raten viel höher: Sie reichen von 8,3 bis 18,8 pro 100.000 Frauen im Vergleich zu 3,2 bis 5,8 pro 100.000 Männer.

Das Risiko nimmt mit dem Alter zu. In Delhi, Indien, steigt die altersadjustierte Inzidenzrate von weniger als 1 pro 100.000 bei Menschen unter 30 Jahren auf einen Höhepunkt von 43,7 pro 100.000 bei Frauen und 24,0 pro 100.000 bei Männern im Alter von 70–74 Jahren. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose ist in Indien etwa 20 Jahre jünger als in westlichen Ländern.

Regionen mit einem höheren Index der menschlichen Entwicklung, höherem Einkommen, höherem Tabakkonsum, höheren Raten von Übergewicht oder Fettleibigkeit und höherer Prävalenz von Hypercholesterinämie (hoher Blutcholesterinspiegel) weisen tendenziell eine höhere Inzidenz und Sterblichkeit bei Gallenblasenkrebs auf.

Globale Trends im Zeitverlauf

Zwischen 1980 und 2017 sank die Inzidenz von Gallenblasenkrebs bei Männern in 3 von 45 Ländern (7 %) und stieg in 5 von 45 Ländern (11 %). Bei Frauen sank die Inzidenz in 13 von 45 Ländern (29 %) und stieg in 4 von 45 Ländern (9 %).

Die Sterblichkeit (Sterberaten) ging in einem größeren Anteil der Länder zurück. Die Todesfälle sanken bei Männern in 8 von 44 Ländern (18 %) und bei Frauen in 18 von 44 Ländern (41 %).

Diese Durchschnittswerte verbergen wichtige Unterschiede zwischen Bevölkerungsgruppen. In den Vereinigten Staaten stieg die Inzidenz bei schwarzen Menschen und bei Personen unter 45 Jahren — jeweils um 1,8 % pro Jahr — von 1999 bis 2003. Zwischen 1980 und 2017 stieg die Sterblichkeit bei Männern in Ecuador (2,3 % pro Jahr) und Deutschland (1,2 % pro Jahr) sowie bei Frauen in den Niederlanden (2,9 % pro Jahr) und im Vereinigten Königreich (2,6 % pro Jahr). Die Sterblichkeit scheint auch bei kolumbianischen und kanadischen Männern zwischen 2010 und 2016 gestiegen zu sein.

Geografische Hotspots

Obwohl Gallenblasenkrebs in den meisten Ländern selten ist, ist seine Verteilung auf der Welt bemerkenswert ungleich. Fast 40 % der Länder mit den höchsten Inzidenzraten — 15 von 38 Ländern mit Raten von mindestens 1,3 pro 100.000 — befinden sich in Südamerika, Südasien und Südostasien. Indigene Bevölkerungen in Südamerika, Nordindien und Ostasien haben besonders hohe Raten.

In den Vereinigten Staaten treten die höchsten Raten bei Native Americans, Hispanics und anderen nicht-weißen Bevölkerungsgruppen auf. Der Anteil der durch Gallenblasenkrebs verursachten Gallengangskrebserkrankungen ist bei Native Americans und Alaskan Natives höher als in jeder anderen Bevölkerungsgruppe. Diese Disparität variiert je nach Region: Alaskan Natives und Native Americans im Südwesten haben die höchste Inzidenz im Vergleich zu nicht-hispanischen Weißen.

Indien veranschaulicht die geografische Variation eindrucksvoll. Schätzungsweise 10 % der weltweiten Gallenblasenkrebsfälle treten dort auf. In Delhi im Norden ist die Inzidenz fast zehnmal höher als in Chennai im Süden. Selbst nach der Migration in eine Region mit niedrigem Risiko hatten Personen, die in einer Hochrisikoregion Indiens geboren wurden, ein leicht erhöhtes Risiko im Vergleich zu denen, die in einer Niedrigrisiko-Region geboren wurden (Odds Ratio 1,4, 95-%-Konfidenzintervall 1,0–1,8). In Chile sind altersstandardisierte Inzidenzraten in Südzentralchile etwa zwei- bis dreimal höher als im Norden. Umweltfaktoren zusammen mit bevölkerungsspezifischen Risikofaktoren könnten diese Muster erklären.

Wer ist gefährdet?

Native Americans tragen eine unverhältnismäßig hohe Last sowohl an Gallenblasenkrebs als auch an Gallensteinen, einem wichtigen Risikofaktor für diesen Krebs. Gallensteine sind bei bis zu 90 % der Patienten mit Gallenblasenkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden, insbesondere in Hochrisikogebieten und -bevölkerungen. Gallensteine sind stark mit einem erhöhten Risiko für Gallenblasenkrebs assoziiert und werden typischerweise Jahre vor der Entwicklung des Krebses diagnostiziert.

Bevölkerungen mit hoher Inzidenz von Gallenblasenkrebs weisen tendenziell eine hohe Prävalenz von Gallensteinen auf, obwohl der Zusammenhang schwächer ist, als man erwarten könnte. Zum Beispiel ist die Inzidenz von Gallenblasenkrebs in mehreren ostasiatischen Ländern erhöht, obwohl Gallensteinerkrankungen dort unüblich sind. Dieses Muster deutet auf eine Ursache hin, die unabhängig von Gallensteinen in diesen Ländern liegt, wie z. B. pankreatobiliäre Maljunction (eine angeborene Fehlbildung, bei der die Pankreas- und Gallengänge außerhalb der Darmwand zusammenlaufen).

Umweltbelastungen variieren ebenfalls je nach Region. Senföl, das hauptsächlich in der Hochrisikoregion Nordindiens und in Nepal verwendet wird, wurde mit Gallenblasenkrebs in Verbindung gebracht.

Verursachen Gallensteine tatsächlich Gallenblasenkrebs?

Einige Forscher haben bezweifelt, ob Gallensteine wirklich Gallenblasenkrebs verursachen, da beide Erkrankungen viele gemeinsame Risikofaktoren teilen. Eine Technik namens Mendelsche Randomisierung — die genetische Varianten nutzt, um zu testen, ob eine Exposition kausal ein Ergebnis beeinflusst — unterstützt jedoch eine kausale Rolle.

• Eine Studie fand ein Odds Ratio von 2,0 (95 % KI 1,4–2,8) für Gallensteine und Gallenblasenkrebs in Chile sowie 5,0 (95 % KI 2,2–11,3) in Europa.
• Eine andere Studie fand ein Odds Ratio von 4,5 (95 % KI 3,5–5,8) für selbstberichtete Gallensteine und 2,0 (95 % KI 1,5–2,7) für objektiv diagnostizierte Gallensteine in Indien.

Ein Odds Ratio über 1,0 bedeutet, dass die Exposition mit einem höheren Risiko verbunden ist; beispielsweise bedeutet ein Odds Ratio von 2,0 etwa doppelt so hohe Chancen.

Eine transkriptomische Analyse (eine Untersuchung, welche Gene an- oder abgeschaltet sind) untersuchte 10 Patienten mit Gallenblasenkrebs und 30 Patienten mit Gallensteinen. Die Gruppe der Gallensteine wurde in drei Untergruppen von jeweils 10 Patienten unterteilt, basierend darauf, wie lange es her war, seit ihrer Gallenstein-Diagnose: 1–3 Jahre, 5–10 Jahre oder mehr als 10 Jahre vor der Operation. Patienten, deren Gallensteine erst 1–3 Jahre zuvor diagnostiziert worden waren, hatten die geringste Anzahl unterschiedlich exprimierter Gene im Gallenblasengewebe im Vergleich zum Krebsgewebe — was bedeutet, dass ihr Gewebemuster dem des Krebsgewebes am ähnlichsten war. Die Autoren schlagen vor, dass sich verschlechternde Symptome kurz nach einer Gallenstein-Diagnose auf ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenkrebs hinweisen könnten. Patienten, die mehr als 10 Jahre vor der Cholezystektomie diagnostiziert wurden, zeigten die nächsthöchste Ähnlichkeit, was eine Rolle für chronische Traumata und Entzündungen bei der gallsteinbedingten Krebsentwicklung unterstützt.

Weitere beitragende Faktoren

Trotz der Evidenz für Kausalität entwickeln nur etwa 1 % der Menschen mit Gallensteinen Gallenblasenkrebs — etwa 1 von 100. Dies deutet stark darauf hin, dass zusätzliche Faktoren beteiligt sind. Genetik könnte eine Rolle spielen: Eine genomweite Assoziationsstudie in einer indischen Bevölkerung identifizierte drei Keimbahnvarianten (vererbte Genveränderungen) in den Genen ABCB1 und ABCB4, die später auch in chilenischen und europäischen Populationen gefunden wurden.

Die Exposition gegenüber Aflatoxin B1, einem potenten Leberkarzinogen, das von bestimmten Schimmelpilzen produziert wird, wurde ebenfalls mit Gallenblasenkrebs in Verbindung gebracht. Studien fanden Odds Ratios von 2,7 (95 % KI 1,7–4,3) in China und 9,4 (95 % KI 2,8–37,2) in Chile beim Vergleich von Menschen mit Gallenblasenkrebs solchen mit Gallensteinen aber ohne Krebs. Einige Teile der Vereinigten Staaten, einschließlich des Südwestens, haben Klimata, die Kulturen anfällig für Kontamination mit Aspergillus flavus machen, einem Schimmel, der ein primärer Produzent von Aflatoxin B1 ist.

Die Aflatoxin-Exposition scheint auch in Regionen Nepals nahe der Hochrisikogebiete Nordindiens hoch zu sein, was möglicherweise zu den erhöhten Raten in diesen asiatischen Bevölkerungsgruppen beiträgt. Benachteiligte Bevölkerungsgruppen sind einer höheren Aflatoxin-Exposition ausgesetzt, möglicherweise weil sie mehr nicht kommerziell produzierte Lebensmittel verzehren. Eine hohe Aflatoxin-Exposition wurde bei indigenen Bevölkerungsgruppen und solchen mit niedrigem sozioökonomischen Status in Mexiko und Afrika dokumentiert, was die Frage aufwirft, ob Aflatoxin das Risiko für Gallenblasenkrebs bei indigenen Bevölkerungsgruppen in den Vereinigten Staaten und anderswo erhöhen könnte.

Zusätzlich gemeldete Risikofaktoren umfassen:

• Polypoide Gallenblasenläsionen (Wucherungen, die in die Gallenblase hineinragen)
• Metabolisches Syndrom
• Parität (Anzahl der Schwangerschaften)
• Gallengangsanomalien
• Primäre sklerosierende Cholangitis (eine chronische Leber- und Gallengangserkrankung)
• Familienanamnese von Gallensteinen
• Salmonella enterica-Serovar Typhi-Infektion (das Bakterium, das Typhus verursacht)
• Exposition gegenüber Schwermetallen
• Ernährung
• Chemische Expositionen wie Organochlorverbindungen (eine Klasse von Industriechemikalien und Pestiziden)

Wie Gallenblasenkrebs entsteht: Die Rolle der Entzündung

Chronische Entzündung ist der Hauptprozess, der Gallenblasenkrebs antreibt. Entzündungen schaffen ein förderliches Umfeld — eines, das die maligne Transformation und das Tumorwachstum ermöglicht und begünstigt.

Das aktuelle Verständnis erkennt zwei große histogenetische Wege (Routen, auf denen normales Gewebe zu Krebs wird) an, die beide durch langjährige Entzündungen angetrieben werden, unabhängig davon, ob Gallensteine vorhanden sind oder nicht.

1. Die meisten Gallenblasenkarzinome scheinen sich zu entwickeln, wenn Gallensteine vorhanden sind, wobei eine Metaplasie–Dysplasie–Karzinom-Sequenz vorliegt. Dabei durchläuft die Gallenblasenschleimhaut unter chronischer Entzündung progressive Veränderungen, die zu einem Carcinoma in situ (auf die Oberflächenschicht begrenzter Krebs) und schließlich zu einem invasiven Adenokarzinom führen.
2. Etwa 5–10 % der Gallenblasenkarzinome scheinen sich über eine Adenom–Karzinom-Sequenz zu entwickeln, die seltener mit Gallensteinen verbunden ist, aber dennoch chronische Entzündungen beinhaltet, die die Bildung von Adenomen (gutartige Wucherungen) und die Ansammlung molekularer Veränderungen begünstigen.

Beide Modelle werden durch morphologische (strukturelle) und molekulare Beweise gestützt, obwohl das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen begrenzt bleibt. Aktuelle Next-Generation-Sequenzierungsstudien (NGS) und Multi-Omics-Studien — Technologien, die große Mengen genetischer und molekularer Daten gleichzeitig erfassen — haben wichtige krebsauslösende Mutationen, Subtypen basierend auf der Tumormikroumgebung und wichtige onkogene (krebsfördernde) Signalwege aufgedeckt.

Der Metaplasie–Dysplasie–Karzinom-Weg

Die meisten Gallenblasenkarzinome — 70–90 % — entstehen im Zusammenhang mit Cholelithiasis (Gallensteinen), die als Hauptrisikofaktor gilt. Gallensteine, die meist hauptsächlich aus Cholesterin bestehen, bilden sich, wenn Umwelt- und genetische Faktoren kritische Stoffwechselprozesse stören, was zu einer Gallenblasenhypomotilität (schlechte Entleerung) und einer veränderten Gallensäurezusammensetzung führt.

Insbesondere führt eine verminderte Gallensäureproduktion und eine erhöhte Ausscheidung von hepatischem und intestinalem Cholesterin in die Galle zu cholesteringesättigter Galle. Dies begünstigt die Ausfällung fester Cholesterinkristalle und die Bildung von Gallensteinen.

Cholelithiasis ist oft asymptomatisch, doch etwa ein Viertel der Fälle — grob 1 von 4 — kann über Jahrzehnte hinweg durch wiederkehrende akute Episoden Symptome verursachen. Diese Episoden beinhalten eine totale oder partielle Blockade des Ductus cysticus und eine massive entzündliche Zerstörung der Gallenblasenwand. Kontinuierliche Zyklen aus Schleimhautschädigung und -reparatur, kombiniert mit der chemisch pro-inflammatorischen Wirkung lithogener (steinbildender) Galle, führen zu einer lang anhaltenden chronischen Entzündungsreaktion, die die zelluläre Homöostase (das stabile innere Gleichgewicht der Zelle) stört.

Dieser chronische Zustand, genannt chronische Cholezystitis (anhaltende Gallenblasenentzündung), ist gekennzeichnet durch eine Überexpression von Cyclooxygenase-2 (COX-2), einem an Entzündungen beteiligten Enzym, sowie einer hohen Infiltration von Immunzellen. Dazu gehören T-Zellen, B-Zellen, COX-2/iNOS-positive Makrophagen, iNOS-positive Granulozyten und Mastzellen. Histologische Veränderungen wie Metaplasie (der Übergang eines Zelltyps in einen anderen) und Dysplasie (abnormes, präkanzeröses Zellwachstum) — beide gelten als Vorläuferläsionen der Gallenblasenkrebsentstehung — sind in diesem Kontext häufig.

Was Tierversuche zeigen

Studien mit Mäusmodellen für Cholelithiasis haben chronische Cholezystitis mit den histologischen und strukturellen Veränderungen in der Gallenblasenwand in Verbindung gebracht. Ein neues Mäusmodell für die präkanzeröse Veränderung der Gallenblase zeigte, dass Metaplasie und Dysplasie stark mit gallensteinvermittelter Entzündung assoziiert sind.

Der Zeitpunkt der Immunzellinfiltration spielte eine Rolle. Eine hohe Infiltration von polymorphkernigen Neutrophilen (PMN) und F4/80+ Makrophagen früh im Verlauf korrelierte mit Hyperplasie (übermäßiges Zellwachstum) und Metaplasie. Im Gegensatz dazu korrelierte eine erhöhte Infiltration adaptiver Immunzellen (CD4+- und CD8+-T-Zellen) mit der Entwicklung von Dysplasie.

Bemerkenswerterweise verhinderte die Hemmung der Gallensteinbildung durch Ezetimib, ein cholesterinsenkendes Medikament, die übermäßige Entzündungsreaktion und das Auftreten von Metaplasie und Dysplasie. Dies liefert präklinische Evidenz für die Strategie, Gallensteine als chemopräventive Maßnahme — den Einsatz von Medikamenten zur Krebsverhütung — in Hochrisikopopulationen zu adressieren.

Genetische Schäden häufen sich Schritt für Schritt

Sequenzielle histologische Veränderungen gehen mit kumulativen molekularen Alterationen einher, die bereits in histologisch normalen Gallenblasenepithelen von Patienten mit chronischer Cholezystitis nachweisbar sind. Die mutationale Profilierung mittels NGS zeigte, dass etwa 30 % der Proben bei chronischer Cholezystitis — 7 von 23 — somatische Krebs-auslösende Alterationen (Mutationen oder Kopienverlust) in den Genen TP53, CDKN2A, PIK3R2 und CHD1 aufwiesen.

Chronische Entzündungen sind bekannt dafür, DNA durch oxidativen Stress zu schädigen, der durch erhöhte Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) — instabile Moleküle, die Zellen schädigen — verursacht wird. DNA-Schäden aktivieren verschiedene Antwortwege, darunter den p53-vermittelten Tumorsuppressionsweg. Dieser Weg wirkt als wichtige Barriere gegen die Tumorentstehung, indem er Prozesse wie Apoptose (programmierter Zelltod), Seneszenz (zelluläre Alterung) und Zellzyklusarrest in geschädigten Zellen kontrolliert.

Anhaltende, entzündungsbedingte DNA-Schäden können zu genomischer Instabilität und früher p53-Dysfunktion führen. Diese Dysfunktion verstärkt ihrerseits die chronische Entzündung und hyperaktiviert inflammatorische Mediatoren sowie pro-onkogene Signalwege, was letztlich zur neoplastischen Transformation der entzündeten Gewebe führt.

Bei der Karzinogenese der Gallenblase sind TP53-Alterationen die frühesten genetischen Ereignisse. Sie sind in der chronischen Cholezystitis nachweisbar und häufen sich, während Vorläuferläsionen von Metaplasie zu invasivem Krebs fortschreiten. Der Verlust der p53-Funktion trägt ähnlich wie bei vielen anderen entzündungsbedingten Krebsarten dazu bei, darunter intestinaler Helicobacter pylori-assoziierter Magenadenokarzinom (Magenkrebs), fluke-bedingtes Cholangiokarzinom und colitis-associated kolorektales Karzinom.

Übergreifend scheinen genetische Aberrationen, die DNA-Reparaturwege betreffen, bei Gallenblasenkrebs häufig zu sein. Dazu gehören somatische Mutationen in direkten DNA-Reparaturgenen (vorwiegend ATM und BRCA2) und Caretaker-Genen (vorwiegend TP53). Eine ineffiziente DNA-Reparatur führt zu genomischer Instabilität und der Anhäufung von Mutationen — einem entscheidenden Treiber der Krebsinitiierung und -progression.

Dementsprechend wird Verlust der Heterozygotie (LOH) — der Verlust einer Genkopie — in der chronischen Cholezystitis nachgewiesen und häuft sich im Verlauf der histogenen Sequenz an. Durch allelischen Verlust betroffene Tumorsuppressorgene (Gene, die normalerweise Krebs eindämmen) umfassen FHIT, APC, CDKN2A, CDH1, RB1, TP53 und DCC.

Die Expression vieler dieser Gene wird durch epigenetische Mechanismen (Veränderungen, die die Genaktivität beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern) reguliert, insbesondere durch Hypermethylierung ihrer Promotorregionen — einen chemischen "Schalter", der Gene stummschaltet. Die Anzahl und das Ausmaß epigenetischer Alterationen nehmen während der Gallenblasenkarzinogenese zu und betreffen Gene, die an der Kommunikation zwischen Zellen und ihrer Umgebung beteiligt sind.

Entzündungszellen, die vom Tumor selbst rekrutiert werden

Sobald ein Tumor etabliert ist, können Tumorzellen inflammatorische Immunzellen in ihr lokales Mikromilieu rekrutieren. Der Austausch zwischen Tumorzellen und Stromazellen (dem stützenden Gewebe um einen Tumor) treibt dann Invasion und Metastasierung (Ausbreitung auf andere Körperregionen) voran.

Diese durch Krebs ausgelöste Entzündung unterscheidet sich von der früheren pro-tumorigenen Entzündung, führt jedoch zu einem profoundly immunsuppressiven Mikromilieu — einem Umfeld, in dem das Immunsystem daran gehindert wird, den Tumor anzugreifen. Die molekularen Mechanismen, die diesen beiden Entzündungszuständen zugrunde liegen, und ihre Auswirkungen auf Gallenblasenkrebs werden erst allmählich aufgeklärt.

Der Adenom-Karzinom-Pfad

Gallenblasenkrebs kann sich auch aus adenomatösen Vorläuferläsionen entwickeln — Wucherungen, die noch kein Krebs sind —, die meist im Kontext einer nicht-lithiasischen Entzündung (Entzündung ohne Gallensteine) auftreten. Dieser Pfad macht 5–10 % der Gallenblasenkarzinome aus und ist im Vergleich zum schrittweisen Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Modell noch schlecht charakterisiert.

Die 2019 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte Klassifikation der Tumoren des Verdauungssystems erkannte das intracholezystische papillär-tubuläre Neoplasma (ICPN) als eine der Vorläuferläsionen des Gallenblasenkarzinoms an. Ein ICPN ist ein exophytisches, präinvasives Neoplasma — ein Wachstum, das von der Schleimhaut aus in die Gallenblasenhöhle hinausragt, anstatt sich innerhalb der Wand auszubreiten.

Im Gegensatz zu den flachen, prämalignen Läsionen, die bei Krebsarten auftreten, die über Metaplasie-Dysplasie entstehen, sind ICPNs nur selten mit Cholelithiasis (Gallensteinen) assoziiert. Sie treten jedoch bei Menschen mit pankreatobiliärer Maljunction (PBM) mit einer relativ hohen Häufigkeit von etwa 30 % auf.

PBM ist eine angeborene Fehlbildung, bei der die Verbindung zwischen Pankreas- und Gallengang außerhalb der Duodenalwand liegt. Diese Erkrankung führt zu einer Gallestase (verminderte Gallenfluss) und einem chronischen Reflux von Pankreassekret in den Gallengang und die Gallenblase. Dort modifizieren aktivierte proteolytische Pankreasenzyme die Gallenzusammensetzung und erzeugen starke zytotoxische Substanzen (wie Lysolecithin), die die Gallenblasenauskleidung schädigen und einen ständigen, übermäßigen Entzündungszustand auslösen.

Dieser Prozess fördert oxidativen Stress und DNA-Schäden. Hinweise auf diese Schäden stammen von der Überexpression von 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin und γ-H2AX (ein Biomarker für DNA-Doppelstrangbrüche) in der Gallenblasenauskleidung von Patienten mit PBM. Zusammen können diese Ereignisse die Bildung adenomatöser Läsionen und deren spätere maligne Transformation zu einem invasiven Karzinom begünstigen.

Genetische Veränderungen bei PBM-assoziiertem Gallenblasenkrebs

Zu den genetischen Veränderungen, die der Krebsentwicklung bei Patienten mit PBM-assoziiertem Gallenblasenkrebs zugrunde liegen, gehören hohe Häufigkeiten von Mutationen in mehreren Genen:

• TP53 — 50 %
• EGFR — 20,6 %
• RB1 — 17,6 %
• ERBB2 — 17,6 %

Die molekulare Pathologie von ICPN-Läsionen wurde jedoch nicht umfassend untersucht. Bisher hat nur eine Studie das Mutationsprofil von ICPNs bei insgesamt 7 Patienten ausgewertet, von denen 4 ein assoziiertes invasives Karzinom aufwiesen. Diese Studie zeigte, dass ICPNs genetisch von Gallenblasenkarzinomen unterschieden werden können, die über die Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz entstehen.

Somatische Mutationen in STK11, CTNNB1 und APC waren häufig — jeweils 43 %, 29 % und 14 % — und wurden als Haupt-Treiber-Gene für ICPNs vorgeschlagen. Genomische Veränderungen in diesen Genen wurden auch bei fortgeschrittenem Gallenblasenkrebs berichtet, was darauf hindeutet, dass einige dieser Tumoren nach einer Adenom-Karzinom-Sequenz entstanden sind. Die Identifizierung der molekularen Determinanten, die diesen Weg antreiben, bleibt eine offene Forschungsfrage.

Diagnose und ihre Herausforderungen

Screening und Früherkennung bleiben große Herausforderungen, da Patienten selten spezifische Symptome aufweisen. Die meisten Läsionen sind flach und entstehen vor dem Hintergrund einer chronischen Entzündung und einer durch Gallensteine verursachten Verdickung der Gallenblasenwand. Dies macht sowohl die klinische als auch die bildgebende Diagnose schwierig.

Die Folgen sind erheblich. Ohne zuverlässige Frühwarnzeichen werden die meisten Tumore erst nach ihrem Fortschreiten oder zufällig entdeckt, wenn eine Gallenblase aus anderen Gründen entfernt wird. Die Standardisierung der Nomenklatur (Namensgebung) für präneoplastische und neoplastische Läsionen sowie der Verarbeitung und Probenahme von chirurgischen Präparaten liefert nun reproduzierbare und vergleichbare Forschungsdaten. Diese Standardisierung bildet die Grundlage für die Identifizierung und Umsetzung von Früherkennungsstrategien und die Verbesserung der Wirkstoffentwicklung.

Behandlung: Aktuelle Optionen und ihre Grenzen

Die chirurgische Resektion (Entfernung des Tumors und des umgebenden Gewebes) ist die einzige Behandlung mit kurativem Ziel bei Gallenblasenkrebs. Das zentrale Problem besteht darin, dass nur sehr wenige Fälle für eine Resektion geeignet sind.

Fortgeschrittener Gallenblasenkrebs ist normalerweise resistent gegen herkömmliche zytotoxische Therapien (Chemotherapie, die Krebszellen abtötet). Zu den häufig verwendeten Arzneimitteln gehören:

• Gemcitabin
• Cisplatin
• 5-Fluorouracil (5-FU)
• Oxaliplatin
• Capecitabin

Die meisten adjuvanten Therapien nach der Operation haben eine sehr niedrige Ansprechrate. Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien (Behandlungen, die spezifische molekulare Targets angreifen oder dem Immunsystem helfen, gegen Krebs zu kämpfen) haben sich als vielversprechende Alternativen erwiesen, um das Überleben und die Lebensqualität zu verlängern.

Fortschritte in der Next-Generation-Sequenzierung, die multidisziplinäre Versorgung, neoadjuvante Strategien (Behandlung vor der Operation), adjuvante Strategien (Behandlung nach der Operation) und neue systemische Therapien – einschließlich Chemotherapien und Immuntherapien – verändern allmählich das Behandlungsparadigma und die Prognose für diesen hartnäckig schwierigen Krebs.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Forschung hat mehrere praktische Auswirkungen für Menschen, die mit Gallenblasenkrebs leben oder einem Risiko dafür ausgesetzt sind.

Erstens ist die Früherkennung der wichtigste Faktor für das Überleben. Da Symptome selten sind, sollten Patienten, die zu Hochrisikogruppen gehören – insbesondere solche mit langjährigen Gallensteinen, einer papillobiliären Maljunction (PBM) oder einer familiären Vorgeschichte von Gallenerkrankungen – Screening-Verfahren mit ihren Ärzten besprechen.

Zweitens trägt nicht jede Gallenblasenentzündung das gleiche Risiko. Die Forschung zeigt, dass Gallensteine, die kurz vor der Verschlechterung der Symptome diagnostiziert werden (innerhalb von 1–3 Jahren), auf ein erhöhtes Risiko hinweisen können, und dass eine Entzündung, die länger als 10 Jahre anhält, das Risiko durch chronische Schäden ebenfalls erhöht.

Drittens eröffnen die molekularen Erkenntnisse die Tür zu einer personalisierten Behandlung. Die Identifizierung von Mutationen in Genen wie TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 und APC könnte eines Tages leiten, welche zielgerichteten Therapien ein Patient erhält.

Viertestens könnte eine Chemoprävention in Hochrisikopopulationen möglich werden. Die Erkenntnis aus dem Mausmodell, dass Ezetimib Metaplasie und Dysplasie durch die Blockade der Gallensteinbildung verhinderte, ist ein Proof of Concept, der weiterer Studien bedarf.

Einschränkungen des aktuellen Wissensstands

Die Autoren sind offen darüber, was noch unbekannt bleibt. Mehrere wichtige Einschränkungen stechen hervor.

• Das Verständnis der Mechanismen ist noch begrenzt. Obwohl sowohl karzinogene Modelle (Metaplasie–Dysplasie–Karzinom und Adenom–Karzinom) durch morphologische und molekulare Beweise gestützt werden, sind die zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig aufgeklärt.
• Der Adenom–Karzinom-Weg ist schlecht charakterisiert. Da er nur 5–10 % der Fälle ausmacht, wurde er weit weniger untersucht als der häufigere Weg. Nur eine Studie hat Mutationen in ICPN profiliert, und sie umfasste nur 7 Patienten.
• Nur etwa 1 % der Menschen mit Gallensteinen entwickeln Krebs – also etwa 1 von 100 – sodass zusätzliche begünstigende Faktoren, einschließlich der genetischen Anfälligkeit, noch identifiziert werden müssen.
• Der Zusammenhang zwischen Gallensteinen und Krebs ist umstritten. Da die beiden Erkrankungen viele Risikofaktoren teilen, bezweifeln einige Forscher, ob Gallensteine tatsächlich kausal sind; jedoch stützen Mendelsche Randomisierung-Studien die Kausalität.
• Die geografische Korrelation ist unvollkommen. In mehreren ostasiatischen Ländern ist die Inzidenz von Gallenblasenkrebs hoch, während die Prävalenz von Gallensteinen niedrig ist, was darauf hindeutet, dass andere Ursachen wie eine pankreatobiliäre Maljunction im Spiel sein könnten.
• Die Beziehung zwischen den beiden Arten der Entzündung – der Entzündung, die Tumore auslöst, und der Entzündung, die Tumore selbst rekrutieren – wird erst allmählich geklärt.

Empfehlungen und umsetzbare Ratschläge

Um das Management des Gallenblasenkarzinoms zu verbessern, müssen mehrere ungedeckte klinische Bedürfnisse angegangen werden: die Entdeckung und Validierung zuverlässiger Biomarker für Screening, Therapieauswahl und Prognose. Bis dahin können die folgenden praktischen Schritte Patienten helfen:

1. Kennt Ihr Risikoprofil. Gallensteine, insbesondere lang bestehende, sind der stärkste bekannte Risikofaktor. Wenn Ihr Gallensteine habt, besonders bei sich verschlechternden Symptomen, bespricht Euer Risiko mit einem Arzt.
2. Meldet veränderte Symptome umgehend. Da Gewebe von Patienten, deren Gallensteine in den letzten 1–3 Jahren diagnostiziert wurden, am stärksten cancerösem Gewebe ähnelte, verdienen neue oder sich verschlechternde Symptome nach einer kürzlichen Gallenstein-Diagnose Aufmerksamkeit.
3. Fragt nach einer standardisierten pathologischen Begutachtung. Die standardisierte Aufbereitung und Probennahme von Gallenblasenproben verbessert die Zuverlässigkeit der Diagnose und wird jetzt empfohlen.
4. Sucht multidisziplinäre Versorgung. Fortschritte im multidisziplinären Management, Next-Generation-Sequencing und neuen systemischen Therapien verbessern allmählich die Ergebnisse, und der Zugang zu Spezialisten ist wichtig.
5. Erwägt Biomarker-Tests bei fortgeschrittener Erkrankung. Die molekulare Profilerstellung kann handlungsleitende Mutationen aufdecken, die die Wahl der zielgerichteten Therapie oder Immunotherapie steuern.
6. Besprecht geografische und umweltbedingte Expositionen. In Hochrisikoregionen können Expositionen gegenüber Aflatoxin B1, Senföl und anderen Umweltfaktoren relevant sein, und Lebensmittel-Sicherheitsmaßnahmen können das Risiko verringern.

Patienten sollten sich daran erinnern, dass es sich hierbei immer noch um eine schwere Krebserkrankung mit begrenzten Optionen handelt — aber das Tempo der Entdeckungen, insbesondere in der Genomik und Immuntherapie, verändert die Prognose.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Gallenblasenkrebs?

Gallenblasenkrebs ist der häufigste Krebs des biliärentrakts, des Netzwerks aus Organen und Gängen, die Galle produzieren und transportieren. Er ist aggressiv und wird meist spät diagnostiziert, wenn die Behandlungsoptionen begrenzt sind. Die meisten Fälle werden zufällig entdeckt, wenn eine Gallenblase aufgrund von Gallensteinen entfernt wird. Etwa 95 % entstehen aus Epithelzellen, und mehr als 90 % sind Adenokarzinome.

Wer ist für Gallenblasenkrebs gefährdet?

Das Risiko ist bei Frauen, älteren Erwachsenen und bestimmten Bevölkerungsgruppen höher, darunter Ureinwohner Amerikas, Hispanics sowie indigene Gruppen in Südamerika, Nordindien und Ostasien. Gallensteine sind bei bis zu 90 % der Patienten bei der Diagnose vorhanden. Weitere berichtete Risiken umfassen das metabolische Syndrom, Gallengangsanomalien, primäre sklerosierende Cholangitis, familiäre Vorgeschichte von Gallensteinen, Salmonella-Typhi-Infektion und Exposition gegenüber Aflatoxin B1.

Verursachen Gallensteine Gallenblasenkrebs?

Gallensteine sind stark mit Gallenblasenkrebs assoziiert, und Mendelsche Randomisierung-Studien unterstützen eine kausale Rolle. Zum Beispiel fand eine Studie in Chile ein Odds Ratio von 2,0 und in Europa von 5,0. Allerdings entwickeln nur etwa 1 % der Menschen mit Gallensteinen Gallenblasenkrebs, sodass auch andere Faktoren wie Genetik und Umweltexpositionen beteiligt sind.

Was sind die Symptome von Gallenblasenkrebs?

Früher Gallenblasenkrebs verursacht selten Symptome, weshalb die meisten Fälle zufällig nach der Entfernung der Gallenblase aufgrund von Gallensteinen entdeckt werden. Wenn Symptome auftreten, können sie sich kurz nach einer Gallenstein-Diagnose verschlechtern. Der Text weist darauf hin, dass Patienten, deren Gallensteine 1–3 Jahre vor der Operation diagnostiziert wurden, Gewebe aufwiesen, das am stärksten cancerösem Gewebe ähnelte, was darauf hindeutet, dass neue oder sich verschlechternde Symptome Aufmerksamkeit verdienen.

Wie wird Gallenblasenkrebs behandelt?

Die Chirurgie ist die einzige Behandlung mit kurativem Ziel, aber nur wenige Fälle eignen sich für eine Resektion. Fortgeschrittene Erkrankungen sind normalerweise resistent gegen konventionelle Chemotherapien. Häufig verwendete Medikamente umfassen Gemcitabin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin und Capecitabin. Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien sind aufkommende Optionen zur Verlängerung von Überlebenszeit und Lebensqualität. Die meiste adjuvante Therapie nach der Operation hat eine sehr niedrige Ansprechrate.

Was bedeutet es, wenn ich Gallensteine und sich verschlechternde Symptome habe?

Eine transkriptomische Analyse von 10 Patienten mit Gallenblasenkarzinom und 30 Patienten mit Gallensteinen ergab, dass das Gewebe derjenigen, bei denen die Gallensteine 1–3 Jahre vor der Operation diagnostiziert wurden, dem Krebsgewebe am ähnlichsten war. Die Autoren schlagen vor, dass sich eine Verschlechterung der Symptome kurz nach der Diagnose von Gallensteinen als Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für ein Gallenblasenkarzinom deuten lässt. Besprechen Sie neue oder sich verschlimmernde Symptome umgehend mit Ihrem Arzt.

Kann man ein Gallenblasenkarzinom verhindern?

Es gibt keine bewiesene Prävention, aber ein Mausmodell der präneoplastischen Vorstufe eines Gallenblasenkarzinoms zeigte, dass die Hemmung der Gallensteinbildung mit Ezetimib übermäßige Entzündungen sowie das Auftreten von Metaplasie und Dysplasie verhinderte. Dies liefert präklinische Belege dafür, Gallensteine als Strategie zur chemopräventiven Behandlung in Hochrisikopopulationen zu adressieren. Maßnahmen zur Lebensmittelsicherheit können die Aflatoxin-Exposition in Hochrisikoregionen verringern. Besprechen Sie Möglichkeiten zur Risikoreduktion mit Ihrem Arzt.

Wann sollte ein Patient mit Gallenblasenkarzinom oder einer nach der Gallenblasenentfernung gefundenen Gallenblasenmassivität eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist ratsam, wenn ein Gallenblasenkarzinom zufällig nach einer Cholezystektomie diagnostiziert wird, da die meisten Fälle auf diese Weise entdeckt werden und die chirurgische Entfernung die einzige Behandlung mit kurativem Ziel ist, jedoch nur wenige Fälle für eine Resektion geeignet sind. Eine standardisierte pathologische Überprüfung der Gallenblasenpräparate verbessert die diagnostische Zuverlässigkeit, und eine molekulare Profilerstellung kann Mutationen in Genen wie TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 und APC aufdecken, die die Auswahl einer zielgerichteten Therapie oder Immuntherapie leiten könnten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Gallbladder cancer - review

Authors: Juan C. Roa, Patricia García, Vinay K. Kapoor, Shishir K. Maithel, Milind Javle, Jill Koshiol

Affiliations: Department of Pathology, Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Department of Hepato-pancreato-biliary (HPB) Surgery, Mahatma Gandhi Medical College & Hospital (MGMCH), Jaipur, Rajasthan, India; Division of Surgical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia, USA; Department of Gastrointestinal Medical Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA; Infections and Immunoepidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, Maryland, USA

Publication details: Nature Reviews Disease Primers, volume 8, article 69 (2022). DOI: 10.1038/s41572-022-00398-y. Available via HHS Public Access (PubMed Central), author manuscript.

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.