胆囊癌：病因、风险、检测与治疗的完整指南

尼泊尔靠近印度高风险地区的地区黄曲霉毒素暴露水平也似乎很高，这可能导致这些亚洲人群中的发病率升高。边缘化人群的黄曲霉毒素暴露水平较高，可能是因为他们食用更多非商业化生产的食品。在墨西哥和非洲的原住民及低社会经济地位人群中已记录到高水平的黄曲霉毒素暴露，从而引发疑问：黄曲霉毒素是否会增加美国及其他地区原住民患胆囊癌的风险。

其他报道的危险因素包括：

• 息肉样胆囊病变（向胆囊内突出的生长物）
• 代谢综合征
• 妊娠次数（怀孕数量）
• 胆管异常
• 原发性硬化性胆管炎（一种慢性肝脏和胆管疾病）
• 胆结石家族史
• Salmonella enterica 伤寒沙门菌感染（引起伤寒的细菌）
• 重金属暴露
• 饮食
• 化学物质暴露，如有机氯化合物（一类工业化学品和杀虫剂）

胆囊癌的发生机制：炎症的作用

慢性炎症是驱动胆囊癌的主要过程。炎症创造了一个允许并促进恶性转化和肿瘤进展的微环境。

目前的认识认为存在两个主要的组织发生途径（正常组织转化为癌症的途径），均由长期炎症驱动，无论是否存在胆结石。

1. 大多数胆囊癌似乎是在存在胆结石的情况下发生的，遵循化生-异型增生-癌序列。在此过程中，胆囊内膜在慢性炎症下发生进行性改变，导致原位癌（局限于表面层的癌症），最终发展为浸润性腺癌。
2. 约5–10%的胆囊癌似乎通过腺瘤-癌序列发展，这种情况较少与胆结石相关，但仍涉及有利于腺瘤（一种良性生长物）形成和分子改变积累的慢性炎症。

这两种模型均得到形态学（结构）和分子证据的支持，尽管对潜在机制的理解仍然有限。最近的下一代测序（NGS）和多组学研究——能够一次性读取大量遗传和分子数据的技术——揭示了关键的致癌突变、基于肿瘤微环境的亚型以及重要的致癌途径。

化生-异型增生-癌途径

大多数胆囊癌——70–90%——发生在胆石症（胆结石）的背景下，这被认为是主要的危险因素。胆结石主要由胆固醇组成，当环境和遗传因素破坏关键的代谢过程时形成，导致胆囊运动减弱（排空不良）和胆汁酸成分改变。

具体而言，胆汁酸生成减少以及肝脏和肠道胆固醇向胆汁分泌增加，导致胆汁中胆固醇过饱和。这有利于固体胆固醇结晶的沉淀和胆结石的形成。

胆囊结石通常无症状，但约四分之一的病例——即每4例中约有1例——会在数十年间通过反复的急性发作产生症状。这些发作涉及胆囊管的完全或不完全阻塞，以及胆囊内膜的大规模炎症性破坏。黏膜损伤和修复的持续循环，加上致石（成石）胆汁的化学促炎作用，形成了长期的慢性炎症反应，破坏了细胞稳态（细胞内部稳定的平衡）。

这种称为慢性胆囊炎（持续性胆囊炎症）的慢性疾病，其特征是参与炎症的酶环氧化酶-2 (COX-2)过表达以及免疫细胞的大量浸润。这些细胞包括T细胞、B细胞、COX-2/iNOS阳性巨噬细胞、iNOS阳性粒细胞和肥大细胞。在此背景下，化生（一种细胞类型转变为另一种）和异型增生（异常、癌前细胞生长）等组织学改变——均被视为胆囊癌的癌前病变——很常见。

动物研究揭示了什么

使用胆囊结石小鼠模型的研究将慢性胆囊炎与胆囊内膜所见到的组织学和结构变化联系起来。一个新的胆囊癌前病变（癌前改变）小鼠模型显示，化生和异型增生与胆结石介导的炎症密切相关。

免疫细胞浸润的时间点很重要。早期多形核中性粒细胞 (PMN)和F4/80+巨噬细胞的大量浸润与增生（细胞过度生长）和化生相关。相比之下，适应性免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞）浸润的增加与异型增生的发展相关。

值得注意的是，使用降胆固醇药物依折麦布抑制胆结石形成，可防止过度的炎症反应以及化生和异型增生的发生。这为在高风险人群中将靶向胆结石作为化学预防策略——即用药预防癌症——提供了临床前证据。

遗传损伤逐步累积

连续的组织学变化伴随着累积的分子改变，这些改变甚至在患有慢性胆囊炎患者的组织学正常胆囊上皮中就已出现。基于下一代测序（NGS）的突变谱分析显示，约30%的慢性胆囊炎样本——23例中有7例——在TP53、CDKN2A、PIK3R2和CHD1基因中存在驱动癌症的体细胞改变（突变或拷贝数丢失）。

已知慢性炎症会通过升高的活性氧 (ROS)和活性氮物种 (RNS)——损害细胞的分子——产生的氧化应激来损伤DNA。DNA损伤会激活各种反应通路，包括p53介导的肿瘤抑制通路。该通路通过控制凋亡（程序性细胞死亡）、衰老（细胞老化）和受损细胞的细胞周期停滞等过程，作为防止肿瘤形成的主要屏障发挥作用。

持续的炎症相关DNA损伤可能导致基因组不稳定性和早期p53功能障碍。这种功能障碍反过来又加剧慢性炎症并过度激活炎症介质和促癌信号通路，最终导致发炎组织的肿瘤性转化。

在胆囊癌发生过程中，TP53改变是最早的遗传事件。它们在慢性胆囊炎中可被检测到，并随着癌前病变从化生进展为浸润性癌症而累积。p53功能的丧失同样有助于许多其他与炎症相关的癌症，包括肠型幽门螺杆菌相关胃腺癌（胃癌）、吸虫相关胆管癌和溃疡性结肠炎相关结直肠癌。

更广泛地说，影响DNA修复通路的遗传异常在胆囊癌中似乎很常见。这些包括直接DNA修复基因（主要是ATM和BRCA2）和管家基因（主要是TP53）的体细胞突变。低效的DNA修复导致基因组不稳定性和突变累积——这是癌症启动和进展的关键驱动因素。

因此，在慢性胆囊炎中检测到杂合性丢失 (LOH)——即丢失一个基因拷贝——并通过组织发生序列逐步累积。受等位基因丢失影响的抑癌基因（通常抑制癌症的基因）包括FHIT、APC、CDKN2A、CDH1、RB1、TP53和DCC。

这些基因的许多表达受表观遗传机制（在不改变DNA序列的情况下影响基因活性的变化）调节，特别是其启动子区域的超甲基化——一种沉默基因的化学物质“开关”。在胆囊癌发生过程中，表观遗传改变的数量和程度增加，并影响参与细胞与其环境之间通讯的基因。

肿瘤自身招募的炎症

一旦肿瘤建立，肿瘤细胞可以将炎症性免疫细胞招募到其局部微环境中。肿瘤细胞与基质细胞（肿瘤周围的支撑组织）之间的串扰随后驱动侵袭和转移（扩散到身体其他部位）。

这种由癌症引发的炎症不同于早期的促肿瘤炎症，但它导致了一个深度免疫抑制的微环境——即免疫系统被阻止攻击肿瘤的环境。这两种炎症状况及其对胆囊癌影响的分子机制才刚刚开始被阐明。

腺瘤-癌通路

胆囊癌也可以从腺瘤性癌前病变——尚未成为癌症的增生——发展而来，其中大多数发生在非结石性炎症（无胆结石的炎症）的背景下。该通路占胆囊癌的5–10%，与逐步发展的化生-异型增生-癌模型相比，其特征尚不明确。

2019年世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类将胆囊内乳头状-管状肿瘤（ICPN）列为胆囊癌的癌前病变之一。ICPN是一种外生性原位肿瘤——一种从黏膜向外突出至胆囊腔内，而非在壁内扩散的生长物。

与通过化生-异型增生途径发生的癌症中常见的平坦状癌前病变不同，ICPN很少与胆石症相关。然而，在患有胰胆管汇合异常（PBM）的人群中，其发生率相对较高——约为30%。

PBM是一种先天性畸形，胰腺导管与胆管的汇合点位于十二指肠壁之外。这种情况导致胆汁淤积（胆汁流动不畅）和胰液反流入胆道及胆囊。在此处，活化的蛋白水解性胰酶改变胆汁成分并产生强细胞毒性物质（如溶血卵磷脂），从而损伤胆囊内壁并引发持续、过度的炎症状态。

这一过程促进氧化应激和DNA损伤。这种损伤的证据来自PBM患者胆囊内皮中8-羟基-2'-脱氧鸟苷和γ-H2AX（一种DNA双链断裂的生物标志物）的过表达。这些事件共同可能促进腺瘤性病变的形成及其最终恶变为浸润性癌。

PBM相关胆囊癌的遗传改变

PBM相关胆囊癌发生发展背后的遗传改变包括多个基因的高频突变：

• TP53 — 50%
• EGFR — 20.6%
• RB1 — 17.6%
• ERBB2 — 17.6%

然而，ICPN病变的分子病理学尚未得到广泛研究。迄今为止，仅有一项研究评估了ICPN的突变谱，共涉及7名患者，其中4人伴有浸润性癌。该研究表明，ICPN在遗传上不同于通过化生-异型增生-癌序列发生的胆囊癌。

STK11、CTNNB1和APC的体细胞突变较为常见——分别为43%、29%和14%，并被提议作为ICPN的主要驱动基因。这些基因的基因组改变也已在晚期胆囊癌中报道，表明部分此类肿瘤可能遵循腺瘤-癌序列发生。确定驱动这一途径的分子决定因素仍是一个未解的研究课题。

诊断及其挑战

筛查和早期诊断仍是主要挑战，因为患者很少出现特异性症状。大多数病变是平坦状的，并出现在由胆结石引起的慢性炎症和胆囊壁增厚的背景下。这使得临床和影像学诊断都变得困难。

其后果十分严重。由于缺乏可靠的早期预警信号，大多数肿瘤仅在进展后才被发现，或因其他原因切除胆囊时偶然发现。标准化癌前病变和肿瘤性病变的命名法（命名系统），以及手术标本的处理和取样，现在提供了可重复且可比较的研究数据。这种标准化为识别和实施早期检测策略及改善药物研发奠定了基础。

治疗：当前选择及其局限性

手术切除（移除肿瘤及周围组织）是胆囊癌唯一具有治愈意图的治疗手段。核心问题在于，极少病例适合进行切除手术。

晚期胆囊癌通常对传统细胞毒性治疗（杀死癌细胞的化疗）耐药。常用药物包括：

• 吉西他滨
• 顺铂
• 5-氟尿嘧啶 (5-FU)
• 奥沙利铂
• 卡培他滨

术后大多数辅助治疗的缓解率非常低。靶向治疗和免疫治疗（攻击特定分子靶点或帮助免疫系统对抗癌症的治疗）已成为延长生存期和改善生活质量的有前景的替代方案。

下一代测序、多学科护理、新辅助策略（手术前给予的治疗）、辅助策略（手术后给予的治疗）以及新型全身性治疗（包括化疗和免疫疗法）的进展，正在逐渐改变这种顽固难治性癌症的治疗模式和预后。

临床意义：这对患者意味着什么

这项研究对患有胆囊癌或处于胆囊癌风险中的人群具有几项实际意义。

首先，早期发现是生存的最重要因素。由于症状罕见，属于高危人群的患者——特别是那些患有长期胆结石、胆总管囊肿（PBM）或有胆道疾病家族史的人——应与医生讨论筛查方法。

其次，并非所有胆囊炎都带来相同的风险。研究表明，在症状恶化前不久（1–3年内）诊断出的胆结石可能提示风险升高，而持续超过10年的炎症也会通过慢性损伤增加风险。

第三，分子发现为个性化治疗打开了大门。识别TP53、EGFR、ERBB2、RB1、STK11、CTNNB1和APC等基因的突变，未来可能指导患者接受哪种靶向治疗。

第四，在高危人群中实现化学预防可能成为现实。在小鼠模型中发现依折麦布通过阻止胆结石形成来防止化生和不典型增生，这一概念验证值得进一步研究。

当前知识的局限性

作者坦诚地指出了仍未知的领域。几个关键局限性尤为突出。

• 对机制的理解仍然有限。 尽管致癌模型（化生–不典型增生–癌和腺瘤–癌）都得到了形态学和分子证据的支持，但其潜在机制尚未完全阐明。
• 腺瘤–癌途径的特征尚不明确。 由于它仅占病例的5–10%，因此其研究远少于更常见的途径。只有一项研究对胆管上皮内瘤变（ICPN）突变进行了谱系分析，且仅包括7名患者。
• 只有约1%的胆结石患者会发展为癌症——即每100人中约有1人——因此其他促成因素，包括遗传易感性，仍有待确定。
• 胆结石与癌症之间的联系存在争议。 由于这两种疾病共享许多风险因素，一些研究人员质疑胆结石是否真正具有因果作用；然而，孟德尔随机化研究支持其因果关系。
• 地理相关性并不完美。 在几个东亚国家，胆囊癌的发病率很高，而胆结石的患病率却很低，这表明可能存在其他原因，如胰胆管合流异常。
• 两种类型炎症之间的关系——启动肿瘤的炎症和肿瘤自身招募的炎症——才刚刚开始被阐明。

建议与可操作的建议

为了改善胆囊癌的管理，必须解决几个未满足的临床需求：发现并验证用于筛查、治疗选择和预后的可靠生物标志物。在此之前，以下实际步骤可能有助于患者：

1. 了解您的风险状况。 胆结石，尤其是长期存在的胆结石，是最强的已知危险因素。如果您有胆结石，特别是伴有症状加重时，请与医生讨论您的风险。
2. 及时报告变化的症状。 由于在过去1–3年内被诊断出胆结石的患者的组织最接近癌组织，因此在最近确诊胆结石后出现的新发或加重的症状值得重视。
3. 询问标准化的病理审查。 对胆囊标本进行标准化处理和采样可提高诊断的可靠性，目前已被推荐。
4. 寻求多学科诊疗。 多学科管理、下一代测序和新型全身性治疗的进展正在逐步改善预后，获得专科医生的帮助至关重要。
5. 考虑对晚期疾病进行生物标志物检测。 分子谱分析可能揭示可指导靶向治疗或免疫治疗选择的 actionable 突变。
6. 讨论地理和环境暴露因素。 在高危地区，黄曲霉毒素B1、芥子油和其他环境因素的暴露可能相关，食品安全措施可能降低风险。

患者应记住，这仍然是一种难以治疗的癌症，治疗选择有限——但发现的步伐，特别是在基因组学和免疫治疗领域，正在改变前景。

常见问题解答

什么是胆囊癌？

胆囊癌是胆道系统最常见的癌症，胆道是由产生和运输胆汁的器官和导管组成的网络。它侵袭性强，通常在晚期才被诊断，此时治疗选择很少。大多数病例是在因胆结石切除胆囊时偶然发现的。约95%起源于上皮细胞，其中超过90%为腺癌。

谁有患胆囊癌的风险？

女性、老年人以及某些人群（包括南美洲、北印度和东亚的北美原住民、西班牙裔和本土群体）的风险较高。高达90%的患者在确诊时伴有胆结石。其他报告的危险因素包括代谢综合征、胆管异常、原发性硬化性胆管炎、胆结石家族史、伤寒沙门氏菌感染和黄曲霉毒素B1暴露。

胆结石会导致胆囊癌吗？

胆结石与胆囊癌密切相关，孟德尔随机化研究支持其因果作用。例如，一项研究发现智利的比值比（OR）为2.0，欧洲为5.0。然而，只有约1%的胆结石患者会发展为胆囊癌，因此遗传和环境暴露等其他因素也参与其中。

胆囊癌的症状有哪些？

早期胆囊癌很少引起症状，这就是为什么大多数病例是在因胆结石切除胆囊后偶然发现的。当出现症状时，可能包括在确诊胆结石后不久症状加重。文中指出，在手术前1–3年确诊胆结石的患者的组织最接近癌组织，这表明新发或加重的症状值得重视。

胆囊癌如何治疗？

手术是唯一具有治愈意图的治疗方法，但适合切除的病例很少。晚期疾病通常对传统化疗耐药。常用的药物包括吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和卡培他滨。靶向治疗和免疫治疗是延长生存期和生活质量的新兴选择。术后辅助治疗的反应率非常低。

如果我有胆结石且症状加重，这意味着什么？

对10名胆囊癌患者和30名胆结石患者的转录组分析发现，在手术前1–3年确诊胆结石的患者，其组织最接近癌组织。作者认为，胆结石诊断后不久症状加重可能提示胆囊癌风险增加。如有任何新发或加重的症状，请及时与您的医生讨论。

胆囊癌可以预防吗？

目前尚无确切的预防方法，但一项胆囊癌前病变的小鼠模型显示，使用依折麦布抑制胆结石形成可防止过度炎症以及化生和异型增生的发生。这为在高危人群中将胆结石作为化学预防靶点提供了临床前证据。食品安全措施可能有助于降低高危地区的黄曲霉毒素暴露。请与您的医生讨论风险降低策略。

胆囊癌患者或在胆囊切除术后发现胆囊肿块的患者何时应寻求第二诊疗意见？

当胆囊癌在胆囊切除术后被偶然诊断时，值得寻求第二诊疗意见，因为大多数病例都是通过这种方式发现的，而手术切除是唯一具有治愈意图的治疗手段，但仅有少数病例适合进行切除。对胆囊标本进行标准化的病理学审查可提高诊断可靠性，分子谱分析可能揭示TP53、EGFR、ERBB2、RB1、STK11、CTNNB1和APC等基因的突变，从而指导靶向治疗或免疫治疗的选择。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Gallbladder cancer - review

Authors: Juan C. Roa, Patricia García, Vinay K. Kapoor, Shishir K. Maithel, Milind Javle, Jill Koshiol

Affiliations: Department of Pathology, Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Department of Hepato-pancreato-biliary (HPB) Surgery, Mahatma Gandhi Medical College & Hospital (MGMCH), Jaipur, Rajasthan, India; Division of Surgical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia, USA; Department of Gastrointestinal Medical Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA; Infections and Immunoepidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, Maryland, USA

Publication details: Nature Reviews Disease Primers, volume 8, article 69 (2022). DOI: 10.1038/s41572-022-00398-y. Available via HHS Public Access (PubMed Central), author manuscript.

注：这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。