Table des matières
- Points clés
- Aperçu : Qu'est-ce que le cancer de la vésicule biliaire ?
- La vésicule biliaire et les voies biliaires
- Quelle est la fréquence du cancer de la vésicule biliaire ?
- Qui est à risque ?
- Comment le cancer de la vésicule biliaire se développe : Le rôle de l'inflammation
- La voie métaplasie–dysplasie–carcinome
- La voie adénome–carcinome
- Diagnostic et ses défis
- Traitement : Options actuelles et leurs limites
- Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients
- Limites des connaissances actuelles
- Recommandations et conseils pratiques
- Foire aux questions
- Informations sur la source
Points clés
- Le cancer de la vésicule biliaire est le cancer des voies biliaires le plus fréquent et il est généralement diagnostiqué tardivement, souvent de manière incidente après l'ablation de la vésicule biliaire pour des calculs biliaires.
- L'inflammation chronique est le principal moteur, la plupart des cancers suivant une séquence métaplasie–dysplasie–carcinome et 5 à 10 % une séquence adénome–carcinome.
- Les calculs biliaires sont présents chez jusqu'à 90 % des patients au moment du diagnostic, mais seulement environ 1 % des personnes atteintes de calculs biliaires développent un cancer de la vésicule biliaire.
- La chirurgie est le seul traitement curatif, mais peu de cas y sont éligibles ; la plupart des traitements administrés après la chirurgie présentent un taux de réponse très faible, tandis que les thérapies ciblées et immunothérapies se sont imposées comme des alternatives prometteuses pour prolonger la survie et la qualité de vie.
- Dans un modèle murin, l'ézétimibe a empêché la formation de calculs biliaires et l'apparition de métaplasie et de dysplasie, suggérant une stratégie possible de chimio-prévention.
Aperçu : Qu'est-ce que le cancer de la vésicule biliaire ?
Le cancer de la vésicule biliaire (CVB) est le cancer le plus fréquent des voies biliaires, réseau d'organes et de canaux qui produisent et transportent la bile. C'est également l'un des plus agressifs. La maladie a tendance à être diagnostiquée tardivement, lorsque les options de traitement sont limitées, et les pronostics sont mauvais à ces stades avancés.
Le dépistage précoce à un stade où la chirurgie pourrait guérir la maladie reste très difficile. Les patients remarquent rarement des symptômes précoces. En fait, la plupart des cancers de la vésicule biliaire sont découverts de manière incidente — c'est-à-dire trouvés de façon inattendue — lorsque les pathologistes examinent le tissu de la vésicule biliaire retiré lors d'une cholécystectomie (ablation chirurgicale de la vésicule biliaire), généralement réalisée en raison de calculs biliaires symptomatiques.
Une inflammation chronique persistante est un moteur important de ce cancer, qu'il y ait des calculs biliaires (inflammation lithiasique) ou non (inflammation non lithiasique). De nouvelles technologies moléculaires ont permis aux chercheurs de mieux comprendre comment l'inflammation déclenche les tumeurs et comment ces tumeurs progressent.
L'ablation chirurgicale est le seul traitement à visée curative du cancer de la vésicule biliaire, mais très peu de cas sont éligibles à cette opération. La plupart des thérapies adjuvantes (traitements administrés après la chirurgie) produisent un taux de réponse très faible. Ces besoins non satisfaits ont motivé les efforts pour trouver des biomarqueurs fiables — signaux biologiques mesurables — pour le dépistage, le choix du traitement et le pronostic.
La vésicule biliaire et les voies biliaires
La vésicule biliaire est un petit organe en forme de poire situé sous la face inférieure du foie. Elle stocke et concentre la bile, un liquide digestif. La bile s'écoule de la vésicule biliaire par le canal cystique, qui rejoint le canal hépatique commun pour former le canal cholédoque.
Anatomiquement, la paroi de la vésicule biliaire est atypique. Elle présente une couche musculaire discontinue et manque de musculeuse muqueuse (une fine couche de muscle présente dans la plupart du tractus digestif). Environ 30 % de la surface de la vésicule biliaire est directement attachée au foie ; le reste de la surface est recouvert par le péritoine, la membrane qui tapisse la cavité abdominale.
Les cancers des voies biliaires (CVB) incluent le cholangiocarcinome (cancer des canaux biliaires, subdivisé en types intra-hépatique, périhilare et extra-hépatique) et le cancer de la vésicule biliaire. Lorsqu'une tumeur se développe au niveau du col de la vésicule biliaire, elle peut apparaître identique à un cholangiocarcinome périhilare ou du milieu du canal cholédoque, rendant les deux difficiles à distinguer. Cependant, le cancer de la vésicule biliaire est plus agressif, et les pronostics des patients sont souvent moins bons que pour le cholangiocarcinome périhilare.
Environ 95 % des cancers de la vésicule biliaire proviennent de cellules épithéliales (les cellules qui tapissent les surfaces corporelles) présentant des caractéristiques de cholangiocytes, les cellules qui tapissent les canaux biliaires. Le type histologique le plus courant (le type identifié au microscope) est l'adénocarcinome, qui représente plus de 90 % des cas. Des sous-types moins courants incluent les carcinomes squameux, indifférenciés, muqueux et neuroendocrines.
Quelle est la fréquence du cancer de la vésicule biliaire ?
En 2020, environ 115 949 nouveaux cas de cancer de la vésicule biliaire ont été diagnostiqués dans le monde. Cela classait cette maladie au 25e rang sur les 36 cancers suivis dans 185 pays.
Dans le monde, le cancer de la vésicule biliaire est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Dans les Amériques, le rapport d'incidence entre les femmes et les hommes est d'environ 2 pour 1. Aux États-Unis, le taux d'incidence ajusté sur l'âge est de 1,9 pour 100 000 femmes contre 1,1 pour 100 000 hommes — environ 1,9 pour 100 000 femmes et 1,1 pour 100 000 hommes. Au Chili, les taux sont beaucoup plus élevés : ils varient de 8,3 à 18,8 pour 100 000 femmes contre 3,2 à 5,8 pour 100 000 hommes.
Le risque augmente avec l'âge. À Delhi, en Inde, le taux d'incidence ajusté sur l'âge passe de moins de 1 pour 100 000 chez les personnes de moins de 30 ans à un pic de 43,7 pour 100 000 chez les femmes et de 24,0 pour 100 000 chez les hommes âgés de 70 à 74 ans. L'âge moyen au diagnostic est d'environ 20 ans plus jeune en Inde que dans les pays occidentaux.
Les régions avec un indice de développement humain plus élevé, un revenu plus élevé, une consommation de tabac plus importante, des taux plus élevés de surpoids ou d'obésité et une prévalence plus élevée d'hypercholestérolémie (cholestérol sanguin élevé) ont tendance à avoir une incidence et une mortalité plus élevées pour le cancer de la vésicule biliaire.
Tendances mondiales au fil du temps
Entre 1980 et 2017, l'incidence du cancer de la vésicule biliaire a diminué chez les hommes dans 3 pays sur 45 (7 %) et a augmenté dans 5 pays sur 45 (11 %). Chez les femmes, l'incidence a diminué dans 13 pays sur 45 (29 %) et a augmenté dans 4 pays sur 45 (9 %).
La mortalité (taux de décès) a diminué dans une plus grande proportion de pays. Le nombre de décès a baissé chez les hommes dans 8 pays sur 44 (18 %) et chez les femmes dans 18 pays sur 44 (41 %).
Ces moyennes masquent des différences importantes entre les populations. Aux États-Unis, l'incidence a augmenté parmi les personnes noires et parmi les personnes de moins de 45 ans — toutes deux de 1,8 % par an — de 1999 à 2003. Entre 1980 et 2017, la mortalité a augmenté chez les hommes en Équateur (2,3 % par an) et en Allemagne (1,2 % par an), et chez les femmes aux Pays-Bas (2,9 % par an) et au Royaume-Uni (2,6 % par an). La mortalité semble également avoir augmenté chez les hommes colombiens et canadiens entre 2010 et 2016.
Foyers géographiques
Bien que le cancer de la vésicule biliaire soit rare dans la plupart des pays, sa répartition dans le monde est remarquablement inégale. Près de 40 % des pays présentant les taux d'incidence les plus élevés — 15 des 38 pays avec des taux d'au moins 1,3 pour 100 000 habitants — se trouvent en Amérique du Sud, en Asie du Sud et en Asie du Sud-Est. Les populations autochtones d'Amérique du Sud, du nord de l'Inde et d'Asie de l'Est ont des taux particulièrement élevés.
Aux États-Unis, les taux les plus élevés se observent parmi les populations amérindiennes, hispaniques et autres non blanches. La proportion de cancers du tractus biliaire causée par le cancer de la vésicule biliaire est plus élevée chez les Amérindiens et les Alaskains autochtones que dans toute autre population. Cette disparité varie selon la région : les Amérindiens et les Alaskains autochtones du Sud-Ouest ont l'incidence la plus élevée par rapport aux personnes blanches non hispaniques.
L'Inde illustre de manière éclatante cette variation géographique. On estime qu'environ 10 % des cancers de la vésicule biliaire dans le monde se produisent là-bas. À Delhi, dans le nord, l'incidence est près de dix fois plus élevée qu'à Chennai, dans le sud. Même après avoir migré vers une région à faible risque, les personnes nées dans une région à haut risque en Inde présentaient un risque légèrement accru par rapport à celles nées dans une région à faible risque (rapport de cotes 1,4, intervalle de confiance à 95 % 1,0–1,8). Au Chili, les taux d'incidence standardisés selon l'âge sont environ deux à trois fois plus élevés dans le centre-sud du Chili que dans le nord. Les facteurs environnementaux, ainsi que des facteurs de risque spécifiques aux populations, peuvent expliquer ces schémas.
Qui est à risque ?
Les personnes amérindiennes supportent un fardeau disproportionné tant du cancer de la vésicule biliaire que des calculs biliaires, un facteur de risque majeur de ce cancer. Des calculs biliaires sont présents au moment du diagnostic chez jusqu'à 90 % des patients atteints de cancer de la vésicule biliaire, en particulier dans les zones et populations à haut risque. Les calculs biliaires sont fortement associés à un risque accru de cancer de la vésicule biliaire et sont généralement diagnostiqués plusieurs années avant le développement du cancer.
Les populations présentant une incidence élevée de cancer de la vésicule biliaire ont tendance à avoir une prévalence élevée de calculs biliaires, bien que le lien soit plus faible que ce que l'on pourrait attendre. Par exemple, dans plusieurs pays d'Asie de l'Est, l'incidence du cancer de la vésicule biliaire est élevée même si la maladie des calculs biliaires est rare. Ce schéma suggère une cause non liée aux calculs biliaires dans ces pays, telle qu'une maljunction pancréatobiliaire (une anomalie congénitale où les canaux pancréatique et biliaire se rejoignent en dehors de la paroi intestinale).
Les expositions environnementales varient également selon les régions. L'huile de moutarde, utilisée principalement dans la région à haut risque du nord de l'Inde et au Népal, a été associée au cancer de la vésicule biliaire.
Les calculs biliaires causent-ils réellement le cancer de la vésicule biliaire ?
Certains chercheurs ont remis en question le fait que les calculs biliaires causent véritablement le cancer de la vésicule biliaire, car les deux affections partagent de nombreux facteurs de risque. Mais une technique appelée randomisation mendélienne — qui utilise des variants génétiques pour tester si une exposition affecte de manière causale un résultat — soutient un rôle causal.
- Une étude a trouvé un rapport de cotes de 2,0 (IC 95 % 1,4–2,8) pour les calculs biliaires et le cancer de la vésicule biliaire au Chili, et de 5,0 (IC 95 % 2,2–11,3) en Europe.
- Une autre étude a trouvé un rapport de cotes de 4,5 (IC 95 % 3,5–5,8) pour les calculs biliaires signalés par les patients et de 2,0 (IC 95 % 1,5–2,7) pour les calculs biliaires diagnostiqués objectivement en Inde.
Un rapport de cotes supérieur à 1,0 signifie que l'exposition est liée à un risque plus élevé ; par exemple, un rapport de cotes de 2,0 signifie environ le double des chances.
Une analyse transcriptomique (une étude de quels gènes sont activés ou désactivés) a examiné 10 patients atteints de cancer de la vésicule biliaire et 30 patients atteints de calculs biliaires. Le groupe des calculs biliaires a été divisé en trois sous-groupes de 10 patients chacun, en fonction du temps écoulé depuis leur diagnostic de calculs biliaires : 1 à 3 ans, 5 à 10 ans, ou plus de 10 ans avant la chirurgie. Les patients dont les calculs biliaires avaient été diagnostiqués il y a seulement 1 à 3 ans avaient le moins grand nombre de gènes différentiellement exprimés dans le tissu de la vésicule biliaire par rapport au tissu cancéreux — ce qui signifie que leur tissu ressemblait le plus au tissu cancéreux. Les auteurs suggèrent que l'aggravation des symptômes peu après un diagnostic de calculs biliaires pourrait signaler un risque accru de cancer de la vésicule biliaire. Les patients diagnostiqués plus de 10 ans avant la cholécystectomie ont montré la similitude la plus élevée suivante, soutenant un rôle du traumatisme chronique et de l'inflammation dans le développement du cancer lié aux calculs biliaires.
Autres facteurs contributifs
Malgré les preuves de causalité, seulement environ 1 % des personnes atteintes de calculs biliaires développent un cancer de la vésicule biliaire — environ 1 sur 100. Cela suggère fortement que des facteurs supplémentaires sont impliqués. La génétique peut jouer un rôle : une étude d'association pangénomique dans une population indienne a identifié trois variants germinaux (changements génétiques héréditaires) dans les gènes ABCB1 et ABCB4 qui ont ensuite été trouvés également dans les populations chiliennes et européennes.
L'exposition à l'aflatoxine B1, un puissant carcinogène hépatique produit par certains moisissures, a également été liée au cancer de la vésicule biliaire. Des études ont trouvé des rapports de cotes de 2,7 (IC 95 % 1,7–4,3) en Chine et de 9,4 (IC 95 % 2,8–37,2) au Chili en comparant les personnes atteintes de cancer de la vésicule biliaire à celles atteintes de calculs biliaires mais sans cancer. Certaines parties des États-Unis, y compris le Sud-Ouest, ont des climats qui rendent les cultures sujettes à la contamination par Aspergillus flavus, une moisissure qui est un producteur primaire d'aflatoxine B1.
L'exposition à l'aflatoxine semble également élevée dans les régions du Népal proches de la zone à haut risque du nord de l'Inde, ce qui pourrait contribuer aux taux plus élevés observés dans ces populations asiatiques. Les populations marginalisées sont davantage exposées à l'aflatoxine, potentiellement parce qu'elles consomment plus d'aliments produits non commercialement. Une exposition élevée à l'aflatoxine a été documentée chez les populations autochtones et à faible statut socioéconomique au Mexique et en Afrique, soulevant la question de savoir si l'aflatoxine pourrait augmenter le risque de cancer de la vésicule biliaire chez les populations autochtones aux États-Unis et ailleurs.
D'autres facteurs de risque signalés incluent :
- Lésions polypoïdes de la vésicule biliaire (croissances projetées dans la vésicule biliaire)
- syndrome métabolique
- Parité (nombre de grossesses)
- Anomalies des voies biliaires
- Cholangite sclérosante primitive (une maladie chronique du foie et des voies biliaires)
- Antécédents familiaux de calculs biliaires
- Infection par le sérovar Typhi de Salmonella enterica (la bactérie qui cause la fièvre typhoïde)
- Exposition aux métaux lourds
- Alimentation
- Expositions chimiques telles que les organochlorés (une classe de produits chimiques industriels et de pesticides)
Comment le cancer de la vésicule biliaire se développe : Le rôle de l'inflammation
L'inflammation chronique est le principal processus à l'origine du cancer de la vésicule biliaire. L'inflammation crée un environnement favorable — un environnement qui permet et favorise la transformation maligne et la progression tumorale.
La compréhension actuelle reconnaît deux grandes voies histogéniques (les chemins par lesquels un tissu normal devient cancéreux), toutes deux entraînées par une inflammation de longue durée, que des calculs biliaires soient présents ou non.
- La plupart des cancers de la vésicule biliaire semblent se développer en présence de calculs biliaires, suivant une séquence métaplasie–dysplasie–carcinome. Ici, la muqueuse de la vésicule biliaire subit des changements progressifs sous l'effet d'une inflammation chronique, conduisant à un carcinome in situ (cancer confiné à la couche superficielle) et enfin à un adénocarcinome invasif.
- Environ 5 à 10 % des cancers de la vésicule biliaire semblent se développer par une séquence adénome–carcinome, qui est moins souvent liée aux calculs biliaires mais implique toujours une inflammation chronique favorisant la formation d'adénomes (une croissance bénigne) et l'accumulation de changements moléculaires.
Ces deux modèles sont soutenus par des preuves morphologiques (structurelles) et moléculaires, bien que la compréhension des mécanismes sous-jacents reste limitée. Les récentes études de séquençage de nouvelle génération (NGS) et de multi-omiques — des technologies qui lisent de grandes quantités de données génétiques et moléculaires simultanément — ont révélé des mutations clés entraînant le cancer, des sous-types basés sur le microenvironnement tumoral et des voies oncogènes (favorisant le cancer) importantes.
La voie Métaplasie–Dysplasie–Carcinome
La plupart des cancers de la vésicule biliaire — 70 à 90 % — surviennent dans le contexte d'une cholélithiase (calculs biliaires), qui est considérée comme le principal facteur de risque. Les calculs biliaires, dont la plupart sont principalement composés de cholestérol, se forment lorsque des facteurs environnementaux et génétiques perturbent des processus métaboliques essentiels, produisant une hypomotilité de la vésicule biliaire (mauvaise vidange) et une composition altérée des acides biliaires.
Plus précisément, la diminution de la production d'acides biliaires et l'augmentation de la sécrétion de cholestérol hépatique et intestinal dans la bile entraînent une bile sursaturée en cholestérol. Cela favorise la précipitation de cristaux de cholestérol solides et la formation de calculs biliaires.
La cholélithiase est souvent asymptomatique, mais environ un quart des cas — soit environ 1 sur 4 — peuvent provoquer des symptômes au fil des décennies par le biais d'épisodes aigus répétés. Ces épisodes impliquent un blocage total ou partiel du canal cystique et une destruction inflammatoire massive de la muqueuse vésiculaire. Des cycles continus de lésions et de réparation muqueuses, combinés à l'effet pro-inflammatoire chimique d'une bile lithogène (formant des calculs), créent une réponse inflammatoire chronique persistante qui perturbe l'homéostasie cellulaire (l'équilibre interne stable de la cellule).
Cette affection chronique, appelée cholécystite chronique (inflammation persistante de la vésicule biliaire), se caractérise par une surexpression de la cyclooxygénase-2 (COX-2), une enzyme impliquée dans l'inflammation, et une forte infiltration de cellules immunitaires. Il s'agit notamment des lymphocytes T, des lymphocytes B, des macrophages positifs pour la COX-2/iNOS, des granulocytes positifs pour l'iNOS et des mastocytes. Des modifications histologiques telles que la métaplasie (transformation d'un type cellulaire en un autre) et la dysplasie (prolifération cellulaire anormale et précancéreuse) — toutes deux considérées comme des lésions précurseurs du cancer de la vésicule biliaire — sont fréquentes dans ce contexte.
Ce que montrent les études sur les animaux
Des études utilisant des modèles murins de cholélithiase ont associé la cholécystite chronique aux modifications histologiques et structurelles observées dans la muqueuse vésiculaire. Un nouveau modèle murin de pré-néoplasie vésiculaire (transformation précancéreuse) a montré que la métaplasie et la dysplasie sont fortement associées à l'inflammation médiée par les calculs biliaires.
Le moment de l'infiltration des cellules immunitaires était déterminant. Une infiltration élevée de neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) et de macrophages F4/80+ précoces était corrélée à une hyperplasie (prolifération excessive de cellules) et à une métaplasie. En revanche, une augmentation de l'infiltration des cellules immunitaires adaptatives (lymphocytes T CD4+ et lymphocytes T CD8+) était corrélée au développement d'une dysplasie.
Il est notable que l'inhibition de la formation de calculs biliaires par l'ézétimibe, un médicament hypolipémiant, a empêché la réponse inflammatoire excessive et l'apparition de métaplasie et de dysplasie. Cela fournit des preuves précliniques en faveur du ciblage des calculs biliaires comme stratégie de chimio-prévention — utilisation de médicaments pour prévenir le cancer — dans les populations à haut risque.
L'accumulation progressive des lésions génétiques
Des changements histologiques séquentiels sont accompagnés d'altérations moléculaires cumulatives, qui apparaissent même dans les épithéliums vésiculaires histologiquement normaux de patients atteints de cholécystite chronique. Le profilage mutationnel basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) a montré qu'environ 30 % des échantillons de cholécystite chronique — 7 sur 23 — présentaient des altérations somatiques cancérogènes (mutations ou pertes de copies) dans les gènes TP53, CDKN2A, PIK3R2 et CHD1.
Il est connu que l'inflammation chronique endommage l'ADN par le biais du stress oxydant généré par des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS) — des molécules instables qui nuisent aux cellules. Les lésions de l'ADN activent diverses voies de réponse, notamment la voie de suppression tumorale médiée par p53. Cette voie agit comme une barrière majeure contre la formation de tumeurs en contrôlant des processus tels que l'apoptose (mort cellulaire programmée), la sénescence (vieillissement cellulaire) et l'arrêt du cycle cellulaire dans les cellules endommagées.
Des lésions de l'ADN liées à une inflammation persistante peuvent provoquer une instabilité génomique et un dysfonctionnement précoce de p53. Ce dysfonctionnement, à son tour, exacerbe l'inflammation chronique et hyperactive les médiateurs inflammatoires et les voies de signalisation pro-oncogènes, conduisant in fine à la transformation néoplastique des tissus enflammés.
Dans la carcinogenèse vésiculaire, les altérations de TP53 constituent les événements génétiques les plus précoces. Elles sont détectables dans la cholécystite chronique et s'accumulent à mesure que les lésions précurseurs progressent de la métaplasie au cancer invasif. La perte de fonction de p53 contribue de manière similaire à de nombreux autres cancers liés à l'inflammation, notamment l'adénocarcinome gastrique intestinal associé à Helicobacter pylori (cancer de l'estomac), le cholangiocarcinome lié aux trématodes et le cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse.
Plus largement, les anomalies génétiques affectant les voies de réparation de l'ADN semblent être fréquentes dans le cancer de la vésicule biliaire. Celles-ci incluent des mutations somatiques dans les gènes directs de réparation de l'ADN (principalement ATM et BRCA2) et les gènes gardiens (principalement TP53). Une réparation inefficace de l'ADN entraîne une instabilité du génome et l'accumulation de mutations — un moteur critique de l'initiation et de la progression cancéreuse.
En conséquence, la perte d'hétérozygotie (LOH) — la perte d'une copie d'un gène — est détectée dans la cholécystite chronique et s'accumule progressivement tout au long de la séquence histogénique. Les gènes suppresseurs de tumeurs (gènes qui freinent normalement le cancer) affectés par une perte allélique incluent FHIT, APC, CDKN2A, CDH1, RB1, TP53 et DCC.
L'expression de nombreux gènes est régulée par des mécanismes épigénétiques (changements qui affectent l'activité des gènes sans modifier la séquence d'ADN), en particulier l'hyperméthylation de leurs régions promotrices — un interrupteur chimique qui silencie les gènes. Le nombre et l'ampleur des altérations épigénétiques augmentent au cours de la carcinogenèse vésiculaire et affectent les gènes impliqués dans la communication entre les cellules et leur environnement.
L'inflammation recrutée par la tumeur elle-même
Une fois qu'une tumeur est établie, les cellules tumorales peuvent recruter des cellules immunitaires inflammatoires dans leur microenvironnement local. Les interactions entre les cellules tumorales et les cellules du stroma (le tissu de soutien autour d'une tumeur) entraînent alors l'invasion et la métastase (propagation vers d'autres parties du corps).
Cette inflammation induite par le cancer diffère de l'inflammation pro-tumorale précédente, mais elle aboutit à un microenvironnement profondément immunosuppresseur — un contexte où le système immunitaire est empêché d'attaquer la tumeur. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces deux conditions inflammatoires et leur effet sur le cancer de la vésicule biliaire ne font que commencer à être clarifiés.
La voie adénome–carcinome
Le cancer de la vésicule biliaire peut également se développer à partir de lésions précurseurs adénomateuses — des croissances qui ne sont pas encore cancéreuses — dont la plupart surviennent dans le contexte d'une inflammation non lithiasique (inflammation sans calculs biliaires). Cette voie représente 5 à 10 % des cancers de la vésicule biliaire et reste peu caractérisée par rapport au modèle étape par étape métaplasie–dysplasie–carcinome.
La classification des tumeurs du système digestif de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) de 2019 a reconnu le néoplasie papillo-tubulaire intrachystique (NPIC) comme l'une des lésions précurseurs du carcinome de la vésicule biliaire. Un NPIC est un néoplasme préinvasif exophytique — une croissance qui se projette vers l'extérieur depuis la muqueuse dans la cavité de la vésicule biliaire plutôt que de s'étendre dans la paroi.
Contrairement aux lésions prémalignes planes observées dans les cancers qui surviennent par métaplasie-dysplasie, les ICPN sont rarement associées à la cholélithiase. Cependant, elles surviennent à une fréquence relativement élevée — environ 30 % — chez les personnes présentant une maljunction pancréatobiliaire (PBM).
La PBM est une malformation congénitale dans laquelle la jonction des canaux pancréatique et biliaire se situe en dehors de la paroi duodénale. Cette condition entraîne une stase biliaire (mauvaise circulation de la bile) et un reflux chronique du suc pancréatique dans les voies biliaires et la vésicule biliaire. Là, les enzymes pancréatiques protéolytiques activées modifient la composition de la bile et génèrent des substances cytotoxiques puissantes (telles que la lécithine) qui endommagent la paroi de la vésicule biliaire et déclenchent un état inflammatoire constant et excessif.
Ce processus favorise le stress oxydant et les lésions de l’ADN. Les preuves de ces dommages proviennent de la surexpression de l’8-hydroxy-2'-désoxyguanosine et de γ-H2AX (un biomarqueur des cassures double brin de l’ADN) dans la muqueuse vésiculaire des patients atteints de PBM. Ensemble, ces événements peuvent faciliter la formation de lésions adénomateuses et leur transformation maligne éventuelle en carcinome infiltrant.
Altérations génétiques dans le cancer de la vésicule biliaire lié à la MPB
Les altérations génétiques sous-jacentes au développement du cancer chez les patients atteints de cancer de la vésicule biliaire lié à la MPB incluent des fréquences élevées de mutations dans plusieurs gènes :
- TP53 — 50 %
- EGFR — 20,6 %
- RB1 — 17,6 %
- ERBB2 — 17,6 %
Cependant, la pathologie moléculaire des lésions NPIC n'a pas été étudiée de manière approfondie. À ce jour, une seule étude a évalué le profil mutationnel des NPIC, sur un total de 7 patients, dont 4 avaient un carcinome invasif associé. Cette étude a montré que les NPIC sont génétiquement distincts des cancers de la vésicule biliaire qui surviennent par la séquence métaplasie-dysplasie-carcinome.
Les mutations somatiques dans STK11, CTNNB1 et APC étaient fréquentes — 43 %, 29 % et 14 %, respectivement — et ont été proposées comme principaux gènes pilotes pour les NPIC. Des altérations génomiques dans ces gènes ont également été signalées dans le cancer avancé de la vésicule biliaire, suggérant que certaines de ces tumeurs sont apparues suite à une séquence adénome-carcinome. L'identification des déterminants moléculaires qui pilotent cette voie reste une question de recherche ouverte.
Diagnostic et ses défis
Le dépistage et le diagnostic précoce restent des défis majeurs car les patients présentent rarement des symptômes spécifiques. La plupart des lésions sont plates et surviennent dans un contexte d'inflammation chronique et d'épaississement de la paroi de la vésicule biliaire causé par les calculs biliaires. Cela rend le diagnostic clinique et l'imagerie difficiles.
Les conséquences sont significatives. Sans signes d'alerte précoce fiables, la plupart des tumeurs ne sont détectées qu'après qu'elles ont progressé — ou de manière incidente, lorsqu'une vésicule biliaire est retirée pour d'autres raisons. La normalisation de la nomenclature (système de dénomination) des lésions pré-néoplasiques et néoplasiques, ainsi que le traitement et l'échantillonnage des pièces chirurgicales, fournissent désormais des données de recherche reproductibles et comparables. Cette standardisation forme une base pour identifier et mettre en œuvre des stratégies de détection précoce et améliorer la découverte de médicaments.
Traitement : options actuelles et leurs limites
La résection chirurgicale (ablation de la tumeur et des tissus environnants) est le seul traitement à visée curative pour le cancer de la vésicule biliaire. Le problème central est que très peu de cas sont adaptés à la résection.
Le cancer avancé de la vésicule biliaire est généralement résistant à la thérapie cytotoxique conventionnelle (chimiothérapie qui tue les cellules cancéreuses). Les médicaments couramment utilisés incluent :
- Gemcitabine
- Cisplatine
- 5-fluorouracile (5-FU)
- Oxaliplatine
- Capecitabine
La plupart des thérapies adjuvantes après la chirurgie ont un taux de réponse très faible. Les thérapies ciblées et l'immunothérapie (traitements qui attaquent des cibles moléculaires spécifiques ou aident le système immunitaire à combattre le cancer) se sont imposées comme des alternatives prometteuses pour prolonger la survie et la qualité de vie.
Les progrès du séquençage de nouvelle génération, des soins multidisciplinaires, des stratégies néoadjuvantes (traitement administré avant la chirurgie), des stratégies adjuvantes (traitement administré après la chirurgie) et des nouvelles thérapies systémiques — y compris la chimiothérapie et les immunothérapies — modifient progressivement le paradigme thérapeutique et le pronostic de ce cancer stubbornly difficile.
Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients
Cette recherche a plusieurs implications pratiques pour les personnes vivant avec un cancer de la vésicule biliaire ou à risque d'en développer.
Premièrement, le dépistage précoce est le facteur le plus important pour la survie. Les symptômes étant rares, les patients appartenant à des groupes à haut risque — en particulier ceux qui souffrent de calculs biliaires depuis longtemps, d'une jonction pancréatobiliaire anormale (PBM) ou d'antécédents familiaux de maladie biliaire — devraient discuter des approches de dépistage avec leur médecin.
Deuxièmement, toutes les inflammations de la vésicule biliaire ne comportent pas le même risque. La recherche montre que les calculs biliaires diagnostiqués peu de temps avant l'aggravation des symptômes (dans un délai de 1 à 3 ans) peuvent signaler un risque élevé, et qu'une inflammation persistant plus de 10 ans augmente également le risque par des dommages chroniques.
Troisièmement, les découvertes moléculaires ouvrent la voie à un traitement personnalisé. L'identification de mutations dans des gènes tels que TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 et APC pourrait un jour guider le choix des thérapies ciblées pour un patient.
Quatrièmement, la chimio-prévention pourrait devenir possible dans les populations à haut risque. La découverte sur modèle murin selon laquelle l'ézétimibe a empêché la métaplasie et la dysplasie en bloquant la formation de calculs biliaires est une preuve de concept qui mérite d'être étudiée davantage.
Limites des connaissances actuelles
Les auteurs sont honnêtes sur ce qui reste inconnu. Plusieurs limitations clés se distinguent.
- La compréhension des mécanismes est encore limitée. Bien que les deux modèles carcinogènes (métaplasie–dysplasie–carcinome et adénome–carcinome) soient étayés par des preuves morphologiques et moléculaires, les mécanismes sous-jacents ne sont pas entièrement élucidés.
- La voie adénome–carcinome est mal caractérisée. Parce qu'elle ne représente que 5 à 10 % des cas, elle a été étudiée beaucoup moins que la voie plus courante. Une seule étude a profilé les mutations de l'ICPN, et elle n'incluait que 7 patients.
- Seulement environ 1 % des personnes atteintes de calculs biliaires développent un cancer — soit environ 1 sur 100 — donc des facteurs contributifs supplémentaires, y compris la susceptibilité génétique, doivent encore être identifiés.
- Le lien entre les calculs biliaires et le cancer est controversé. Parce que ces deux affections partagent de nombreux facteurs de risque, certains chercheurs remettent en question le caractère véritablement causal des calculs biliaires ; cependant, les études de randomisation mendélienne soutiennent la causalité.
- La corrélation géographique est imparfaite. Dans plusieurs pays d'Asie de l'Est, l'incidence du cancer de la vésicule biliaire est élevée tandis que la prévalence des calculs biliaires est faible, ce qui suggère d'autres causes telles qu'une jonction pancréatobiliaire anormale.
- La relation entre les deux types d'inflammation — l'inflammation qui initie les tumeurs et l'inflammation que les tumeurs elles-mêmes recrutent — commence à peine à être clarifiée.
Recommandations et conseils actionnables
Plusieurs besoins cliniques non satisfaits doivent être pris en compte pour améliorer la prise en charge du cancer de la vésicule biliaire : la découverte et la validation de biomarqueurs fiables pour le dépistage, le choix du traitement et le pronostic. En attendant, les étapes pratiques suivantes peuvent aider les patients :
- Connaissez votre profil de risque. Les calculs biliaires, en particulier ceux qui persistent depuis longtemps, sont le facteur de risque connu le plus important. Si vous avez des calculs biliaires, surtout avec des symptômes qui s'aggravent, discutez de votre risque avec un médecin.
- Signalez rapidement l'apparition ou l'aggravation de symptômes. Étant donné que les tissus provenant de patients dont les calculs biliaires ont été diagnostiqués au cours des 1 à 3 dernières années ressemblent le plus aux tissus cancéreux, de nouveaux symptômes ou une aggravation des symptômes après un diagnostic récent de calculs biliaires méritent une attention particulière.
- Demandez une révision anatomopathologique standardisée. Le traitement et l'échantillonnage standardisés des spécimens vésiculaires améliorent la fiabilité du diagnostic et sont désormais recommandés.
- Recherchez des soins multidisciplinaires. Les avancées dans la prise en charge multidisciplinaire, le séquençage de nouvelle génération et les nouvelles thérapies systémiques améliorent progressivement les résultats, et l'accès aux spécialistes est important.
- Envisagez des tests de biomarqueurs pour la maladie avancée. Le profilage moléculaire peut révéler des mutations actionnables qui guident le choix d'une thérapie ciblée ou d'une immunothérapie.
- Discutez des expositions géographiques et environnementales. Dans les régions à haut risque, l'exposition à l'aflatoxine B1, à l'huile de moutarde et à d'autres facteurs environnementaux peut être pertinente, et les mesures de sécurité alimentaire peuvent réduire le risque.
Les patients doivent se rappeler qu'il s'agit toujours d'un cancer difficile avec des options limitées — mais le rythme des découvertes, en particulier en génomique et en immunothérapie, change les perspectives.
Questions fréquemment posées
Qu'est-ce que le cancer de la vésicule biliaire ?
Le cancer de la vésicule biliaire est le cancer le plus courant du tractus biliaire, le réseau d'organes et de canaux qui produisent et transportent la bile. Il est agressif et généralement diagnostiqué tardivement, lorsque les options de traitement sont rares. La plupart des cas sont découverts fortuitement lors de l'ablation d'une vésicule biliaire pour des calculs biliaires. Environ 95 % proviennent de cellules épithéliales, et plus de 90 % sont des adénocarcinomes.
Qui est à risque de cancer de la vésicule biliaire ?
Le risque est plus élevé chez les femmes, les personnes âgées et certaines populations, y compris les Amérindiens, les Hispaniques et les groupes autochtones d'Amérique du Sud, du nord de l'Inde et d'Asie de l'Est. Des calculs biliaires sont présents chez jusqu'à 90 % des patients au moment du diagnostic. D'autres risques signalés incluent le syndrome métabolique, des anomalies des voies biliaires, la cholangite sclérosante primitive, les antécédents familiaux de calculs biliaires, l'infection par Salmonella Typhi et l'exposition à l'aflatoxine B1.
Les calculs biliaires causent-ils un cancer de la vésicule biliaire ?
Les calculs biliaires sont fortement associés au cancer de la vésicule biliaire, et les études de randomisation mendélienne soutiennent un rôle causal. Par exemple, une étude a trouvé un odds ratio de 2,0 au Chili et de 5,0 en Europe. Cependant, seulement environ 1 % des personnes ayant des calculs biliaires développent un cancer de la vésicule biliaire, donc d'autres facteurs tels que la génétique et les expositions environnementales sont également impliqués.
Quels sont les symptômes du cancer de la vésicule biliaire ?
Le cancer de la vésicule biliaire précoce cause rarement des symptômes, c'est pourquoi la plupart des cas sont découverts fortuitement après l'ablation de la vésicule biliaire pour des calculs biliaires. Lorsque des symptômes surviennent, ils peuvent inclure une aggravation des symptômes peu après un diagnostic de calculs biliaires. Le texte note que les patients dont les calculs biliaires ont été diagnostiqués 1 à 3 ans avant la chirurgie avaient des tissus qui ressemblaient le plus aux tissus cancéreux, suggérant que de nouveaux symptômes ou une aggravation des symptômes méritent une attention.
Comment le cancer de la vésicule biliaire est-il traité ?
La chirurgie est le seul traitement à visée curative, mais peu de cas sont adaptés à la résection. La maladie avancée est généralement résistante à la chimiothérapie conventionnelle. Les médicaments couramment utilisés incluent la gemcitabine, le cisplatine, le 5-fluorouracile, l'oxaliplatine et la capecitabine. La thérapie ciblée et l'immunothérapie sont des options émergentes pour prolonger la survie et la qualité de vie. La plupart des thérapies adjuvantes après la chirurgie ont un taux de réponse très faible.
Que signifie-t-il si j'ai des calculs biliaires et des symptômes qui s'aggravent ?
Une analyse transcriptomique réalisée chez 10 patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire et 30 patients porteurs de calculs biliaires a révélé que ceux dont les calculs avaient été diagnostiqués 1 à 3 ans avant la chirurgie présentaient des tissus ressemblant le plus à des tissus cancéreux. Les auteurs suggèrent qu'une aggravation des symptômes peu après un diagnostic de calculs biliaires pourrait signaler un risque accru de cancer de la vésicule biliaire. Discutez de tout nouveau symptôme ou de toute aggravation de vos symptômes avec votre médecin rapidement.
Le cancer de la vésicule biliaire peut-il être prévenu ?
Il n'existe pas de prévention prouvée, mais un modèle murin de pré-néoplasie de la vésicule biliaire a montré que l'inhibition de la formation des calculs biliaires par l'ézétimibe empêchait une inflammation excessive ainsi que l'apparition de métaplasie et de dysplasie. Cela fournit des preuves précliniques en faveur du ciblage des calculs biliaires comme stratégie de chimio-prévention chez les populations à haut risque. Des mesures de sécurité alimentaire peuvent réduire l'exposition aux aflatoxines dans les régions à haut risque. Discutez avec votre médecin des moyens de réduire vos risques.
Quand un patient atteint d'un cancer de la vésicule biliaire ou présentant une masse de la vésicule biliaire découverte après une cholécystectomie devrait-il chercher un deuxième avis médical ?
Il est utile de solliciter un deuxième avis lorsque le cancer de la vésicule biliaire est diagnostiqué de manière incidente après une cholécystectomie, car la majorité des cas sont découverts de cette façon et l'ablation chirurgicale est le seul traitement à visée curative, bien que peu de cas soient éligibles à une résection. Une analyse anatomopathologique standardisée des pièces de cholécystectomie améliore la fiabilité du diagnostic, et le profilage moléculaire peut révéler des mutations dans des gènes tels que TP53, EGFR, ERBB2, RB1, STK11, CTNNB1 et APC, qui pourraient orienter les choix de thérapie ciblée ou d'immunothérapie. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis médicaux indépendants.
Informations sur la source
Original article title: Gallbladder cancer - review
Authors: Juan C. Roa, Patricia García, Vinay K. Kapoor, Shishir K. Maithel, Milind Javle, Jill Koshiol
Affiliations: Department of Pathology, Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; Department of Hepato-pancreato-biliary (HPB) Surgery, Mahatma Gandhi Medical College & Hospital (MGMCH), Jaipur, Rajasthan, India; Division of Surgical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia, USA; Department of Gastrointestinal Medical Oncology, UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA; Infections and Immunoepidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, Maryland, USA
Publication details: Nature Reviews Disease Primers, volume 8, article 69 (2022). DOI: 10.1038/s41572-022-00398-y. Available via HHS Public Access (PubMed Central), author manuscript.
Note : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.
