Bevacizumab-Addition zu Immuntherapie und Chemotherapie bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs: Ergebnisse der IMbrave151-Studie

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was ist Gallengangskrebs?
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer hat an der Studie teilgenommen?
• Welche Behandlungen die Patienten erhielten
• Was die Studie gemessen hat
• Kernergebnisse: Progressionsfreies Überleben
• Ergebnisse zum Gesamtüberleben
• Tumoransprechen und Dauer des Ansprechens
• Ergebnisse in Patientensubgruppen
• Biomarker-Ergebnisse: VEGFA und Genexpression
• Nebenwirkungen und Sicherheit
• Was das für Patienten bedeutet
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen und nächste Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Studie mit 162 Patienten führte die Zugabe von Bevacizumab zu Atezolizumab plus Chemotherapie zu einer geringfügigen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (8,3 vs. 7,9 Monate; Hazard-Ratio 0,67), nicht jedoch des Gesamtüberlebens (14,9 vs. 14,6 Monate; Hazard-Ratio 0,97).
• Die Raten der objektiven Ansprechrate waren nahezu identisch (26,6 % vs. 26,5 %), die Ansprache hielt jedoch mit Bevacizumab länger an (Median 10,3 vs. 6,2 Monate).
• Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 74 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen auf; die Anwendung von Kortikosteroiden für immunvermittelte Effekte war mit Bevacizumab höher (16,7 % vs. 4,9 %).
• Eine hohe Expression des VEGFA-Gens war in einer explorativen Analyse von 95 Tumorgewebeproben mit einem besseren progressionsfreien Überleben unter Bevacizumab verbunden, dies bedarf jedoch der Bestätigung.
• Die Standard-Erstlinientherapie für fortgeschrittenes Gallengangskarzinom bleibt ein PD-1- oder PD-L1-Inhibitor plus Cisplatin und Gemcitabin; die Zugabe von Bevacizumab wird nicht für den routinemäßigen Einsatz empfohlen.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Gallengangskarzinome sind berüchtigt dafür, dass sie sich nach Ausbreitung nur schwer behandeln lassen. Seit mehr als einem Jahrzehnt ist die Standard-Erstlinientherapie eine Chemotherapie-Kombination aus Cisplatin plus Gemcitabin (zusammen als CisGem bezeichnet). Dieses Regime wurde auf Basis der ABC-02-Studie etabliert, die zeigte, dass CisGem das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin allein verbesserte.

Neuere Immuntherapeutika, sogenannte PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wenn sie der Chemotherapie hinzugefügt wurden. Zwei große Phase-III-Studien — TOPAZ-1 und KEYNOTE-966 — fanden heraus, dass die Zugabe von Durvalumab (ein Anti-PD-L1-Medikament) oder Pembrolizumab (ein Anti-PD-1-Medikament) zu CisGem das Gesamtüberleben im Vergleich zu CisGem plus Placebo verbesserte. Der Überlebensvorteil war jedoch gering, was Forscher dazu veranlasst hat, nach Wegen zu suchen, um die Immuntherapie wirksamer zu gestalten.

Eine vielversprechende Strategie zielt auf vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ab, ein Protein, das Tumoren hilft, neue Blutgefäße zu bilden (ein Prozess namens Angiogenese). VEGF wird in 40 %–75 % der Gallengangskarzinome überexprimiert. Darüber hinaus unterdrückt VEGF auch das Immunsystem innerhalb des Tumors, was es für die Immuntherapie erschwert, wirksam zu sein.

Bevacizumab ist ein Antikörper, der VEGF blockiert. Die Kombination von Atezolizumab (einer Anti-PD-L1-Immuntherapie) mit Bevacizumab ist bereits der Standard der Erstlinientherapie für nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom (Leberkrebs) auf Basis der IMbrave150-Studie. Die IMbrave151-Studie wurde konzipiert, um zu testen, ob dieselbe Kombination — eine Triplet-Therapie mit Atezolizumab, Bevacizumab und Chemotherapie — Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskarzinom helfen könnte.

Was ist ein Gallengangskarzinom?

Ein Gallengangskarzinom (BTC) ist eine Gruppe invasiver Krebserkrankungen, die in den Gallengängen und der Gallenblase entstehen. Dazu gehören:

• Intrahepatisches Cholangiocarcinom (iCCA) — Krebs im Inneren der Leber
• Extrahepatisches Cholangiocarcinom (eCCA) — Krebs in den Gallengängen außerhalb der Leber
• Gallenblasenkrebs (GBC) — Krebs in der Gallenblase

Diese Krebserkrankungen sind hochgradig heterogen, was bedeutet, dass sie sich in ihren genetischen Veränderungen und ihrem Verhalten unterscheiden, je nachdem, wo sie entstehen. Das Cholangiocarcinom ist nach dem hepatozellulären Karzinom der zweithäufigste primäre Leberkrebs und macht etwa 15 % der Leberkrebserkrankungen sowie 3 % aller gastrointestinalen Krebserkrankungen aus. Sowohl die Inzidenz als auch die Sterblichkeitsraten beim Cholangiocarcinom steigen, hauptsächlich aufgrund einer Zunahme intrahepatischer Fälle.

BTC wird oft in einem fortgeschrittenen, nicht operablen Stadium diagnostiziert. Dies schränkt die Behandlungsoptionen ein und führt zu schlechten Ergebnissen. Die meisten dieser Tumore gelten als "immunologisch kalt" — sie haben eine dichte, narbenartige Tumormikroumgebung (TME), die das Eindringen von Immunzellen blockiert und die vorhandenen Zellen unterdrückt, wodurch der Krebs der Immunabwehr entgehen kann.

Wie die Studie konzipiert war

IMbrave151 war eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie, die an 48 Standorten in 13 Ländern in den Vereinigten Staaten, Europa und Asien durchgeführt wurde. Sie folgte den Richtlinien für Good Clinical Practice und der Deklaration von Helsinki und wurde von den Ethikkommissionen jedes teilnehmenden Standorts genehmigt (ClinicalTrials.gov-Identifikator: NCT04677504).

Die Studie war als Proof-of-Concept-Studie konzipiert — das bedeutet, ihr Ziel war es zu prüfen, ob die Kombination vielversprechend genug ist, um eine größere, aussagekräftigere Studie zu rechtfertigen. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, statistische Signifikanz formal nachzuweisen. Mit 90 geplanten progressionsfreien Überlebensereignissen hatte die Studie nur eine Chance von 68 %, einen statistisch signifikanten Hazard Ratio von 0,6 zu erkennen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig einer der beiden Gruppen zugewiesen. Die Randomisierung wurde geschichtet (ausgeglichen) basierend auf:

1. Der Lage des Primärtumors (intrahepatisch vs. extrahepatisch vs. Gallenblase)
2. Das Vorhandensein oder Fehlen einer metastasierten Erkrankung
3. Der geografischen Region (Asien vs. der Rest der Welt)

Die Studie war ursprünglich darauf ausgelegt, etwa 150 Patienten einzuschließen, zog jedoch letztendlich 162 ein — 12 mehr als geplant, was innerhalb von 10 % des Ziels liegt und auf eine schnelle Rekrutierung zurückzuführen war. Eine Änderung verlängerte die Nachbeobachtung, damit das Gesamtüberleben einmal ausgewertet werden konnte, sobald mindestens 90 Todesfälle eingetreten waren. Der Stichtag für die letzte Analyse war der 16. Januar 2023, mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten ab dem letzten eingeschlossenen Patienten.

Wer hat an der Studie teilgenommen?

Die Patienten wurden zwischen Februar und September 2021 eingeschlossen. Die teilnahmeberechtigten Patienten mussten die folgenden Kriterien erfüllen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes (nicht resezierbares, rezidivierendes oder metastasiertes) BTC, einschließlich iCCA, eCCA oder Gallenblasenkarzinom
• Keine vorherige systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung (eine frühere adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen war)
• Alter von 18 Jahren oder älter
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1, was bedeutet, dass die Patienten voll aktiv sind oder leichte Arbeit verrichten können
• Ausreichende biliäre Drainage ohne laufende Infektion
• Messbare Erkrankung nach den Kriterien von RECIST 1.1
• Ausreichende Organ- und Blutfunktion

Patienten mit ösophagogastrischen Varizen (erweiterte Venen in der Speiseröhre oder im Magen) oder solche mit hohem Risiko für variköse Blutungen mussten während des Screenings oder innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn eine obere Endoskopie durchführen lassen. Patienten mit Karzinom der Papilla Vater oder mit gemischter Cholangiozellulärkarzinom/hepatozelluläres Karzinom-Histologie wurden ausgeschlossen.

Die Basischarakteristika waren zwischen den beiden Gruppen im Allgemeinen ausgeglichen. Von den 162 Patienten:

• Medianes Alter: 61 Jahre (Spannweite 36–79) in der bevacizumab-Gruppe und 65 Jahre (Spannweite 37–79) in der placebogruppe; das gesamte Medianalter betrug 63 Jahre
• Männlich: insgesamt 53,7 % (62 % bevacizumab, 45,8 % placebo)
• Rasse: 53,7 % Weiß, 44,4 % Asiaten, 1,2 % Schwarz/Afrikanisch-Amerikaner
• Region: 42,6 % in Asien eingeschrieben, 57,4 % im Rest der Welt
• ECOG PS 0: 52,5 %; ECOG PS 1: 47,5 %
• Metastasierte Erkrankung: insgesamt 82,6 % (85,3 % Bevacizumab, 80 % Placebo)
• Lokalisation des Primärtumors: 54,9 % iCCA, 18,5 % eCCA, 26,5 % GBC
• Medianer CA-19.9-Tumormarker zum Studienbeginn: 46,3 kU/L (Bevacizumab) vs. 66,9 kU/L (Placebo)
• Vorherige BTC-Operation: insgesamt 33,3 % (27,8 % Bevacizumab, 38,6 % Placebo)
• PD-L1-Tumorareal-Positivitäts-Score ≥1: 43,3 % der auswertbaren Patienten (38,6 % Bevacizumab, 47,6 % Placebo)

Welche Behandlungen die Patienten erhielten

Patienten in der Bevacizumab-Gruppe (79 Patienten) erhielten:

• Atezolizumab 1.200 mg intravenös alle 3 Wochen am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus
• Bevacizumab 15 mg/kg intravenös alle 3 Wochen

Patienten in der Placebo-Gruppe (83 Patienten) erhielten:

• Atezolizumab 1.200 mg intravenös alle 3 Wochen
• Bevacizumab-Placebo (eine inaktive Substanz) intravenös alle 3 Wochen

Beide Gruppen erhielten außerdem cisplatin 25 mg/m² und gemcitabine 1.000 mg/m² alle 3 Wochen (verabreicht an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus) für bis zu acht Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder atezolizumab/bevacizumab oder atezolizumab/Placebo, bis eine unannehmbare Toxizität, Krankheitsprogression oder ein Verlust des klinischen Nutzens eintrat.

Tumorbeurteilungen (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]-Aufnahmen von Brust, Bauch und Becken) wurden beim Screening und anschließend alle 9 Wochen (±1 Woche) bis zum Krankheitsfortschritt durchgeführt. Nebenwirkungen wurden bei jedem Zyklus erfasst und nach den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 eingestuft.

In der Bevacizumab-Gruppe betrug die mittlere Anzahl verabreichter Zyklen von Atezolizumab und Bevacizumab 11 (Bereich 1–32) bzw. 10 (Bereich 1–32). In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Anzahl der Zyklen von Atezolizumab und Placebo 10 (Bereich 1–30) bzw. 9 (Bereich 1–30). In beiden Gruppen betrug die mittlere Anzahl der Zyklen von Cisplatin oder Gemcitabin 8 (Bereich 1–8).

Was die Studie maß

Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher bewertete progressionsfreie Überleben (PFS), also die Zeit von der Randomisierung bis zum Krankheitsfortschritt (nach RECIST 1.1-Kriterien) oder Tod aus irgendeiner Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.

Sekundäre Endpunkte umfassten:

• Gesamtüberleben (OS)
• Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1
• Ansprechdauer (DOR)
• Kontrollrate der Erkrankung
• Sicherheit (Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse)
• Patientenberichtete Endpunkte

Biomarker-Studien wurden als explorative Analysen durchgeführt. Die RNA-Sequenzierung (unter Verwendung der TruSeq RNA Access-Technologie von Illumina) erfolgte an Tumorgewebeproben zu Studienbeginn von 95 Patienten, und die genetische Profilierung (unter Verwendung von FoundationOne CDx) wurde an Proben von 102 Patienten durchgeführt.

Wichtige Ergebnisse: progressionsfreies Überleben

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine moderate Verbesserung des progressionsfreien Überlebens durch die Zugabe von bevacizumab zeigte. Im Einzelnen:

• Medianes PFS: 8,3 Monate in der bevacizumab-Gruppe (95%-KI, 6,8–10,6) vs. 7,9 Monate in der Placebo-Gruppe (95%-KI, 6,2–8,5)
• Hazard-Ratio (HR): 0,67 (95%-KI, 0,46–0,95), zugunsten von bevacizumab
• Rate des PFS bei 6 Monaten: 78,1 % in der bevacizumab-Gruppe vs. 63,4 % in der Placebo-Gruppe
• Rate des PFS bei 12 Monaten: 33,5 % in der bevacizumab-Gruppe vs. 19,6 % in der Placebo-Gruppe

Was bedeutet die Hazard-Ratio von 0,67 in einfachen Worten? Es bedeutet, dass das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod in der bevacizumab-Gruppe um etwa 33 % niedriger war als in der Placebo-Gruppe. Dieses Ergebnis war statistisch signifikant, wobei die obere Grenze des Konfidenzintervalls (0,95) unter 1,0 lag, was bedeutet, dass der Nutzen mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf Zufall beruht.

Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs hatten 63 Patienten (80 %) in der bevacizumab-Gruppe und 73 Patienten (88 %) in der Placebo-Gruppe ein PFS-Ereignis erlitten. Eine explorative post-hoc-Analyse untersuchte, ob das Tumoransprechen mit dem PFS-Nutzen zusammenhängt. Unter den 43 Patienten mit einem bestätigten Ansprechen (komplett oder partiell) war das PFS in der bevacizumab-Gruppe verbessert (HR 0,32; 95%-KI, 0,13–0,75). Unter den 91 Patienten, deren bestes Ansprechen eine stabile Erkrankung war, gab es keinen Unterschied im PFS zwischen den Gruppen (HR 0,95; 95%-KI, 0,59–1,53).

Ergebnisse zum Gesamtüberleben

Trotz der Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gab es keinen bedeutsamen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen. Dies ist eine entscheidende Erkenntnis.

• Medianes OS: 14,9 Monate in der bevacizumab-Gruppe (95%-KI, 11,6–18,0) vs. 14,6 Monate in der Placebo-Gruppe (95%-KI, 11,2–nicht schätzbar)
• Hazard-Ratio: 0,97 (95%-KI, 0,64–1,47), was 1,0 überschneidet und auf keinen signifikanten Unterschied hinweist
• 6-Monats-Überlebensrate: 92 % Bevacizumab (95 %-KI, 85,8 %–98,1 %) vs. 80,5 % Placebo (95 %-KI, 72 %–89,1 %)
• 12-Monats-Überlebensrate: 59 % Bevacizumab (95 %-KI, 47,7 %–70,3 %) vs. 54,6 % Placebo (95 %-KI, 43,7 %–65,4 %)

Zum Stichtag der Datenauswertung waren 47 Patienten (59,5 %) in der Bevacizumab-Gruppe und 48 Patienten (57,8 %) in der Placebo-Gruppe verstorben.

Tumoransprechen und Dauer des Ansprechens

Die objektiven Ansprechraten waren zwischen den beiden Gruppen nahezu identisch, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Bevacizumab den Anteil der Patienten, deren Tumoren schrumpften, nicht erhöhte.

• Bestätigte ORR: 26,6 % in der Bevacizumab-Gruppe (95 %-KI, 17,3 %–37,7 %) vs. 26,5 % in der Placebo-Gruppe (95 %-KI, 17,4 %–37,3 %)
• Vollständiges Ansprechen (CR): 1 Patient (1,3 %) in jeder Gruppe

Es zeigte sich jedoch ein bemerkenswerter Unterschied: Bei Patienten, die angesprochen hatten, hielt das Ansprechen in der Bevacizumab-Gruppe deutlich länger an.

• Medianes Ansprechen (DOR): 10,3 Monate in der Bevacizumab-Gruppe (95 %-KI, 6,7–16,7) vs. 6,2 Monate in der Placebo-Gruppe (95 %-KI, 4,3–6,7)
• Hazard-Ratio für die Dauer des Ansprechens: 0,28 (95 %-KI, 0,12–0,68), stark zugunsten von Bevacizumab
• Aktuelles Ansprechen nach 1 Jahr: 47,8 % in der Bevacizumab-Gruppe vs. 9,6 % in der Placebo-Gruppe

Der auffällige Unterschied in der Ansprechdauer — trotz ähnlicher ORR — veranlasste die oben beschriebene post-hoc-Analyse, die zeigte, dass das PFS bei Respondern, die Bevacizumab erhielten, ebenfalls deutlich besser war.

Ergebnisse in Patientensubgruppen

Die Forscher führten deskriptive Subgruppenanalysen durch, um festzustellen, ob bestimmte Patientengruppen stärker profitierten. Ein PFS-Vorteil (HR kleiner als 1) zeigte sich in fast allen Subgruppen der Bevacizumab-Gruppe. Hier sind die detaillierten Ergebnisse:

• Alter <65: HR 0,86 (95 %-KI, 0,54–1,36) — kein klarer Vorteil
• Alter ≥65: HR 0,52 (95 %-KI, 0,29–0,91) — Vorteil gezeigt
• Männlich: HR 0,84 (95 %-KI, 0,53–1,34)
• Weiblich: HR 0,55 (95 %-KI, 0,32–0,95) — Vorteil gezeigt
• Asien: HR 1,05 (95 %-KI, 0,61–1,79) — kein Vorteil
• Rest der Welt: HR 0,50 (95 %-KI, 0,32–0,80) — Vorteil gezeigt
• Metastasierte Erkrankung (ja): HR 0,75 (95%-KI, 0,51–1,11)
• Metastasierte Erkrankung (nein): HR 0,48 (95%-KI, 0,20–1,18)
• Intrahepatisches CCA: HR 0,66 (95%-KI, 0,41–1,07) — Tendenz zu einem Nutzen
• Extrahepatisches CCA: HR 0,90 (95%-KI, 0,41–1,99)
• Gallenblasenkarzinom: HR 0,63 (95%-KI, 0,32–1,22) — Tendenz zu einem Nutzen
• Vorherige Operation (ja): HR 1,13 (95%-KI, 0,63–2,03)
• Vorherige Operation (nein): HR 0,60 (95%-KI, 0,39–0,92) — Nutzen beobachtet
• PD-L1-Status unbekannt: HR 0,40 (95%-KI, 0,20–0,81)
• PD-L1 TAP <1%: HR 0,86 (95%-KI, 0,51–1,44)
• PD-L1 TAP ≥1%: HR 0,88 (95%-KI, 0,47–1,67)

Es gab eine Tendenz zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit intrahepatischem Karzinom oder Gallenblasenkarzinom in der bevacizumab-Gruppe. Da diese Subgruppenanalysen nicht für formale Hypothesentests konzipiert waren, sollten die Ergebnisse als explorativ betrachtet und mit Vorsicht interpretiert werden.

Biomarker-Ergebnisse: VEGFA und Genexpression

Einer der interessantesten Aspekte der Studie bestand darin, nach biologischen Markern (Biomarkern) zu suchen, die vorhersagen könnten, welche Patienten am meisten von der Zugabe von bevacizumab profitieren.

Durch RNA-Sequenzierung an Tumorgewebeproben von 95 Patienten analysierten die Forscher eine Angiogenese-Gen-Signatur — ein Panel von Genen, die an der Blutgefäßbildung beteiligt sind, einschließlich VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 und CD34.

Das zentrale Ergebnis: Hohe VEGFA-Genexpression war mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben in der bevacizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe assoziiert (HR 0,44; 95%-KI, 0,23–0,83). Dies deutet darauf hin, dass Patienten, deren Tumoren große Mengen an VEGF produzieren, diejenigen sind, die am ehesten von bevacizumab profitieren könnten, das dieses Protein blockiert.

Die genetische Profilierung wurde ebenfalls mittels FoundationOne CDx-Sequenzierung an Proben von 102 Patienten durchgeführt. Die Forscher verwendeten zudem eine Technik namens xCell-Entmischungsanalyse (deconvolution analysis), um die verschiedenen Arten von Immunzellen innerhalb des Tumors zu schätzen.

Die Biomarker-Analysen waren explorativ und nicht für multiples Testen korrigiert, was bedeutet, dass sie als Hypothesen generierend und nicht als definitiv betrachtet werden sollten.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsregime waren sehr ähnlich. Wichtig ist, dass die Zugabe von bevacizumab die Gesamtzahl schwerwiegender Nebenwirkungen nicht signifikant erhöhte.

• Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4: 74% in beiden Behandlungsgruppen

Ereignisse der Grad 3 sind schwere Nebenwirkungen, die in der Regel einen medizinischen Eingriff erfordern, und Ereignisse der Grad 4 sind lebensbedrohlich. Die Tatsache, dass drei Viertel der Patienten in beiden Behandlungsarmen ein Ereignis der Grad 3 oder 4 erlebten, spiegelt die herausfordernde Natur der Behandlung eines fortgeschrittenen Gallengangskarzinoms mit einer Kombinationstherapie wider.

Ein bemerkenswerter Unterschied: Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (entzündungshemmende Medikamente zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen) erfolgte bei 16,7 % der Patienten im Bevacizumab-Arm im Vergleich zu 4,9 % im Placebo-Arm. Dies könnte auf eine höhere Rate an immunvermittelten unerwünschten Ereignissen hinweisen, wenn Bevacizumab hinzugefügt wird, obwohl die Gesamtraten der Ereignisse Grad 3/4 identisch waren.

Bei den Patienten im Bevacizumab-Arm erhielten drei Patienten keine Studienbehandlung (einer im Bevacizumab-Arm, zwei im Placebo-Arm). Zum Zeitpunkt der Analyse befanden sich noch 27 Patienten im Bevacizumab-Arm und 33 im Placebo-Arm in der Studie (10 vs. 8 erhielten weiterhin die aktive Behandlung, 17 vs. 25 befanden sich in der Nachbeobachtungsphase). Fünfzig zwei Patienten im Bevacizumab-Arm und 50 im Placebo-Arm brachen die Behandlung ab. Der häufigste Grund für den Abbruch war der Tod (47 Patienten in jedem Arm), gefolgt vom Widerruf der Einwilligung (5 vs. 2 Patienten).

Was bedeutet dies für Patienten?

Die IMbrave151-Studie liefert ein differenziertes Bild der Rolle von Bevacizumab bei der Behandlung eines fortgeschrittenen Gallengangskarzinoms.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie zeigte, dass die Zugabe von Bevacizumab zu Atezolizumab plus Chemotherapie das progressionsfreie Überleben (median 8,3 vs. 7,9 Monate; HR 0,67) modest verbesserte. Diese Verbesserung führte jedoch nicht zu einem bedeutsamen Vorteil beim Gesamtüberleben (14,9 vs. 14,6 Monate; HR 0,97).

Es gab keine Zunahme der objektiven Ansprechraten (26,6 % vs. 26,5 %), aber bei den Patienten, die angesprochen haben, hielten die Antworten im Bevacizumab-Arm viel länger an (median 10,3 vs. 6,2 Monate).

Aufgrund dieser Ergebnisse kamen die Autoren der Studie und der Associate Editor des JCO zu dem Schluss, dass die Zugabe einer Anti-VEGF-Therapie zur Chemoimmuntherapie in der klinischen Praxis nicht routinemäßig angewendet werden sollte für Patienten mit einem fortgeschrittenen Gallengangskarzinom. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für Patienten und ihre Ärzte bei der Besprechung von Behandlungsoptionen.

Die Biomarker-Ergebnisse eröffnen jedoch eine wichtige Tür. Die Assoziation zwischen einer hohen VEGFA-Genexpression und einem verbesserten progressionsfreien Überleben deutet darauf hin, dass zukünftige Studien VEGF-Spiegel möglicherweise nutzen könnten, um Patienten auszuwählen, die am ehesten von Bevacizumab profitieren würden – was zukünftige Studien potenziell mit Patienten anreichern könnte, die die höchste Chance auf ein Ansprechen haben. Dies ist ein aktives Forschungsgebiet.

In der Zwischenzeit sollten Patienten und ihre Kliniker wissen, dass die aktuelle Standardtherapie für ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom in der ersten Linie (basierend auf den größeren Phase-III-Studien) weiterhin ein PD-1- oder PD-L1-Inhibitor plus CisGem-Chemotherapie bleibt, wie durch die TOPAZ-1- und KEYNOTE-966-Studien etabliert.

Einschränkungen der Studie

Bei der Interpretation dieser Ergebnisse sind mehrere wichtige Einschränkungen zu beachten:

1. Die Studie war nicht für formale Hypothesentests ausgelegt. Mit nur 162 Patienten und einer Power von 68 % zur Erkennung eines Hazard Ratio von 0,6 war die Studie als Proof-of-Concept-Studie konzipiert und nicht als definitive Wirksamkeitsprüfung.
2. Subgruppenanalysen waren explorativ. Die Ergebnisse in Patientensubgruppen (z. B. nach Alter, Geschlecht, Region oder Tumorsitz) waren beschreibend und unterlagen keinen statistischen Tests, was bedeutet, dass sie auf Zufall beruhen könnten.
3. Die Biomarker-Analysen wurden nicht für multiples Testen angepasst. Die Assoziation zwischen VEGFA-Expression und klinischem Nutzen ist hypothesengenerierend und muss in größeren Studien bestätigt werden.
4. Es wurde kein Vorteil beim Gesamtüberleben beobachtet, was den klinischen Wert der modesten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens begrenzt.
5. Die Ansprechraten waren identisch zwischen den Behandlungsarmen, was darauf hindeutet, dass Bevacizumab die Biologie des Therapieansprechens bei den meisten Patienten nicht wesentlich verändert hat.
6. Die Patienteneigenschaften waren in Alter und Geschlecht zwischen den Armen etwas unausgewogen, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte.

Empfehlungen und nächste Schritte

Basierend auf den Ergebnissen der IMbrave151-Studie ist hier das, was Patienten und Kliniker mitnehmen sollten:

1. Aktuelle Praxis: Die Zugabe von bevacizumab zu atezolizumab plus Chemotherapie sollte nicht als routinemäßige Erstlinientherapie für fortgeschrittenes Gallengangskarzinom übernommen werden. Der Nutzen war gering und verbesserte das Gesamtüberleben nicht.
2. Der Standard der Versorgung bleibt: Ein PD-L1- oder PD-1-Inhibitor in Kombination mit cisplatin und gemcitabine, basierend auf den Phase-III-Studien TOPAZ-1 und KEYNOTE-966.
3. Zukünftige Studien mit Biomarker-Anreicherung: Die Beobachtung bezüglich VEGFA rechtfertigt weitere Untersuchungen in Studien, die speziell darauf ausgelegt sind, zu testen, ob Patienten mit hoher VEGF-Expression stärker von einer Anti-VEGF-Therapie profitieren.
4. Fragen Sie Ihren Onkologen: Wenn bei Ihnen ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom vorliegt, fragen Sie nach dem molekularen Profil Ihres Tumors (einschließlich VEGF-Status und anderen zielgerichteten Veränderungen wie IDH1-Mutation, FGFR2-Fusion, NTRK-Fusion, BRAF-V600E-Mutation, HER2-Amplifikation und RET-Fusion), da für ausgewählte Patienten in späteren Behandlungsphasen zielgerichtete Therapien zugelassen sind.
5. Berücksichtigen Sie klinische Studien: Angesichts des weiterhin bestehenden Bedarfs an besseren Behandlungen kann die Teilnahme an einer klinischen Studie den Zugang zu vielversprechenden experimentellen Therapien ermöglichen.

Patienten sollten alle Behandlungsoptionen mit ihrem Onkologieteam besprechen, einschließlich erwarteter Nutzen, Nebenwirkungen und Aspekte der Lebensqualität.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom?

Ein Gallengangskarzinom ist eine Gruppe invasiver Krebsarten, die in den Gallengängen und der Gallenblase beginnen. Dazu gehören intrahepatische Cholangiokarzinome innerhalb der Leber, extrahepatische Cholangiokarzinome in den Gallengängen außerhalb der Leber und Gallenblasenkrebs. Diese Krebsarten werden häufig in einem fortgeschrittenen, nicht operablen Stadium diagnostiziert, was die Behandlungsoptionen einschränkt und zu ungünstigen Ergebnissen führt.

Was ist die aktuelle Standard-Erstlinientherapie für ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom?

Basierend auf den Phase-III-Studien TOPAZ-1 und KEYNOTE-966 ist die Standard-Erstlinientherapie für ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom ein PD-1- oder PD-L1-Inhibitor in Kombination mit der Chemotherapie aus cisplatin und gemcitabine. Die Zugabe von bevacizumab zu diesem Schema wird für den routinemäßigen Einsatz nicht empfohlen, da es in der IMbrave151-Studie das Gesamtüberleben nicht verbesserte.

Was bedeutet ein Hazard Ratio von 0,67 für das progressionsfreie Überleben?

Ein Hazard Ratio von 0,67 bedeutet, dass das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod in der bevacizumab-Gruppe etwa 33 % niedriger war als in der Placebo-Gruppe. In der IMbrave151-Studie war dieses Ergebnis statistisch signifikant, da die obere Grenze des Konfidenzintervalls (0,95) unter 1,0 lag, was darauf hindeutet, dass der Nutzen unwahrscheinlich auf Zufall beruht.

Hat die Zugabe von bevacizumab das Gesamtüberleben in der IMbrave151-Studie verbessert?

Nein. In der IMbrave151-Studie mit 162 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem Gallengangskarzinom betrug das mediane Gesamtüberleben 14,9 Monate mit bevacizumab versus 14,6 Monate mit Placebo. Das Hazard Ratio lag bei 0,97 und kreuzte den Wert von 1,0, was auf keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen hindeutet.

Welche Nebenwirkungen traten in der IMbrave151-Studie auf?

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 74 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen auf. Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden wegen immunvermittelter Nebenwirkungen war in der bevacizumab-Gruppe (16,7 %) häufiger als in der Placebo-Gruppe (4,9 %). Insgesamt erhöhte die Zugabe von bevacizumab die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen nicht signifikant.

Was ergab die Biomarker-Analyse bezüglich VEGFA?

In einer explorativen Analyse von Tumorgewebeproben von 95 Patienten war eine hohe VEGFA-Genexpression in der bevacizumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben assoziiert (Hazard Ratio 0,44). Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass Patienten, deren Tumoren große Mengen an VEGF produzieren, am ehesten von bevacizumab profitieren könnten, doch dies muss in größeren Studien bestätigt werden.

Sollte ich meinen Onkologen nach einer molekularen Diagnostik für Gallengangskarzinom fragen?

Ja. Der Artikel empfiehlt, Ihren Onkologen nach dem molekularen Profil Ihres Tumors zu fragen, einschließlich des VEGF-Status und anderer zielgerichteter Veränderungen wie IDH1-Mutation, FGFR2-Fusion, NTRK-Fusion, BRAF-V600E-Mutation, HER2-Amplifikation und RET-Fusion. Zielgerichtete Therapien sind für ausgewählte Patienten mit diesen Veränderungen in späteren Behandlungsstadien zugelassen.

Ich habe ein fortgeschrittenes Gallengangskarzinom, und mein Onkologe möchte bevacizumab zu atezolizumab plus Chemotherapie hinzufügen — sollte ich vor dem Beginn eine zweite Meinung einholen?

Die Zugabe von bevacizumab zu atezolizumab plus cisplatin und gemcitabine verbesserte das progressionsfreie Überleben nur geringfügig (8,3 vs. 7,9 Monate) und brachte keinen Vorteil beim Gesamtüberleben (14,9 vs. 14,6 Monate), wobei in beiden Behandlungsarmen bei 74 % der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 auftraten. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass diese Kombinationstherapie nicht routinemäßig angewendet werden sollte; die Standardtherapie in der ersten Linie bleibt ein PD-1- oder PD-L1-Inhibitor plus cisplatin und gemcitabine. Eine zweite Meinung kann helfen zu bestätigen, ob diese Therapieform oder eine klinische Studie für Sie geeignet ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Advanced Biliary Tract Cancer

Authors: Teresa Macarulla, MD, PhD; Zhenggang Ren, MD, PhD; Hong Jae Chon, MD; Joon Oh Park, MD; Jin Won Kim, PhD; Tiziana Pressiani, MD; Daneng Li, MD; Lyudmila Zhukova, PhD; Andrew X. Zhu, MD, PhD; Ming-Huang Chen, MD, PhD; Stephen P. Hack, MD, PhD; Stephanie Wu, PharmD; Bo Liu, PhD; Xiangnan Guan, PhD; Shan Lu, MD; Yulei Wang, PhD; and Anthony B. El-Khoueiry, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 545–557. Published online October 18, 2024. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.00337

Study registration: ClinicalTrials.gov identifier NCT04677504

Funding and disclosures: The study was published by the American Society of Clinical Oncology and made available under a Creative Commons Attribution Non-Commercial No-Derivatives 4.0 License. The trial was conducted by F. Hoffmann-La Roche/Genentech.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte nicht den Austausch mit Ihrem Gesundheitsdienstleister ersetzen. Wenden Sie sich stets an Ihr Onkologieteam, um Ihre individuellen Behandlungsoptionen zu besprechen.