Ajout de bevacizumab à l'immunothérapie et à la chimiothérapie dans le cancer des voies biliaires avancé : résultats de l'essai IMbrave151

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires ?
• Comment l'étude a été conçue
• Qui a participé à l'étude ?
• Quels traitements les patients ont-ils reçus ?
• Ce que l'étude a mesuré
• Résultats clés : survie sans progression
• Résultats de la survie globale
• Réponse tumorale et durée de la réponse
• Résultats dans les sous-groupes de patients
• Résultats des biomarqueurs : VEGFA et expression génique
• Effets secondaires et sécurité
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations et prochaines étapes
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans un essai portant sur 162 patients, l'ajout de bevacizumab à l'atezolizumab et à la chimiothérapie a amélioré modérément la survie sans progression (8,3 contre 7,9 mois ; rapport de risque 0,67) mais pas la survie globale (14,9 contre 14,6 mois ; rapport de risque 0,97).
• Les taux de réponse objective étaient quasi identiques (26,6 % contre 26,5 %), mais les réponses ont duré plus longtemps avec le bevacizumab (médiane de 10,3 contre 6,2 mois).
• Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 74 % des patients dans les deux bras ; l'utilisation de corticostéroïdes pour traiter les effets liés à l'immunité était plus élevée avec le bevacizumab (16,7 % contre 4,9 %).
• Une forte expression du gène VEGFA a été associée à une meilleure survie sans progression avec le bevacizumab dans une analyse exploratoire de 95 échantillons tumoraux, mais cela nécessite une confirmation.
• Le traitement standard de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé reste un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1 associé au cisplatine et à la gemcitabine ; l'ajout de bevacizumab n'est pas recommandé pour une utilisation courante.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Les cancers des voies biliaires sont notoirement difficiles à traiter une fois qu'ils se sont propagés. Depuis plus d'une décennie, le traitement standard de première intention est une association de chimiothérapie combinant le cisplatine et la gemcitabine (appelée ensemble CisGem). Ce régime a été établi sur la base de l'essai ABC-02, qui a montré que le CisGem améliorait la survie globale par rapport à la gemcitabine seule.

De nouveaux médicaments d'immunothérapie appelés inhibiteurs du PD-1 ou du PD-L1 ont montré des résultats prometteurs lorsqu'ils sont ajoutés à la chimiothérapie. Deux grands essais de phase III — TOPAZ-1 et KEYNOTE-966 — ont indiqué que l'ajout de durvalumab (un anti-PD-L1) ou de pembrolizumab (un anti-PD-1) au CisGem améliorait la survie globale par rapport au CisGem plus placebo. Cependant, le bénéfice sur la survie était modeste, ce qui a poussé les chercheurs à rechercher des moyens d'améliorer l'efficacité de l'immunothérapie.

Une stratégie prometteuse consiste à cibler le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une protéine qui aide les tumeurs à former de nouveaux vaisseaux sanguins (un processus appelé angiogenèse). Le VEGF est surexprimé dans 40 % à 75 % des cancers des voies biliaires. Au-delà de l'alimentation de la tumeur, le VEGF supprime également le système immunitaire à l'intérieur de la tumeur, rendant l'immunothérapie moins efficace.

Le bevacizumab est un anticorps qui bloque le VEGF. L'association de l'atezolizumab (une immunothérapie anti-PD-L1) avec le bevacizumab est déjà le traitement standard de première intention pour le carcinome hépatocellulaire non résécable (cancer du foie) sur la base de l'essai IMbrave150. L'essai IMbrave151 a été conçu pour tester si cette même combinaison — une thérapie triplet avec atezolizumab, bevacizumab et chimiothérapie — pourrait aider les patients atteints de cancer des voies biliaires avancé.

Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires ?

Le cancer des voies biliaires (CVB) est un groupe de cancers invasifs qui se développent dans les canaux biliaires et la vésicule biliaire. Il comprend :

• Cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA) — cancer à l'intérieur du foie
• Cholangiocarcinome extra-hépatique (eCCA) — cancer dans les canaux biliaires à l'extérieur du foie
• Cancer de la vésicule biliaire (GBC) — cancer de la vésicule biliaire

Ces cancers sont très hétérogènes, ce qui signifie qu'ils diffèrent par leurs altérations génétiques et leur comportement selon leur site d'origine. Le cholangiocarcinome est le deuxième cancer primitif du foie le plus fréquent après le carcinome hépatocellulaire, représentant environ 15 % des cancers du foie et 3 % de tous les cancers gastro-intestinaux. L'incidence et la mortalité dues au cholangiocarcinome augmentent, principalement en raison de l'augmentation des cas intra-hépatiques.

Le CVB est souvent diagnostiqué à un stade avancé et inopérable. Cela limite les options de traitement et entraîne de mauvais résultats. La plupart de ces tumeurs sont considérées comme « immunologiquement froides » — elles possèdent un microenvironnement tumoral (MET) dense et semblable à une cicatrice qui bloque l'entrée des cellules immunitaires et supprime celles qui y parviennent, permettant ainsi au cancer d'échapper à l'attaque immunitaire.

Conception de l'étude

L'essai IMbrave151 était un essai mondial, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de phase II, mené dans 48 centres répartis sur 13 pays aux États-Unis, en Europe et en Asie. Il a respecté les Bonnes Pratiques Cliniques et la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par les comités d'éthique de l'institution dans chaque centre participant (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04677504).

L'étude a été conçue comme un essai de preuve de concept — c'est-à-dire que son objectif était de déterminer si la combinaison montrait suffisamment de promesses pour justifier une étude plus vaste et plus définitive. L'essai n'était pas dimensionné pour prouver formellement la signification statistique. Avec 90 événements de survie sans progression (SSSP) prévus, l'étude ne disposait que d'une probabilité de 68 % de détecter un rapport des risques instantanés significatif sur le plan statistique de 0,6.

Les patients ont été répartis au hasard selon un ratio de 1:1 dans l'un des deux groupes. La randomisation a été stratifiée (équilibrée) en fonction de :

1. Le site de la tumeur primitive (intra-hépatique vs extra-hépatique vs vésicule biliaire)
2. La présence ou l'absence de maladie métastatique
3. La région géographique (Asie vs le reste du monde)

L'étude était initialement conçue pour inclure environ 150 patients, mais elle en a finalement inclus 162 — soit 12 de plus que prévu, ce qui est dans les limites des 10 % par rapport à l'objectif et s'explique par un recrutement rapide. Une modification a prolongé la période de suivi afin que la survie globale puisse être évaluée une fois qu'au moins 90 décès seraient survenus. La date d'arrêt des données pour l'analyse finale était le 16 janvier 2023, avec un suivi minimum de 16 mois à compter du dernier patient inclus.

Qui a participé à l'étude

Les patients ont été inclus entre février et septembre 2021. Les patients éligibles devaient répondre aux critères suivants :

• Cholangiocarcinome (CCA) avancé (non résécable, récurrent ou métastatique) confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris le CCA intra-hépatique (iCCA), le CCA extra-hépatique (eCCA) ou le cancer de la vésicule biliaire
• Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie avancée (une thérapie adjuvante ou néoadjuvante était autorisée si elle avait été terminée au moins 6 mois avant le début du traitement de l'étude)
• Âge de 18 ans ou plus
• Indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1, indiquant que les patients étaient pleinement actifs ou capables d'effectuer un travail léger
• Drainage biliaire adéquat sans infection en cours
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Fonction organique et sanguine adéquate

Les patients présentant des varices œso-gastriques (veines élargies dans l'œsophage ou l'estomac) ou ceux à haut risque de saignement variceux devaient subir une endoscopie haute lors du dépistage ou dans les 6 mois précédant le début du traitement. Les patients atteints d'un cancer de l'ampoule de Vater ou présentant une histologie mixte cholangiocarcinome/carcinome hépatocellulaire ont été exclus.

Les caractéristiques de base étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Sur les 162 patients :

• Âge médian : 61 ans (intervalle 36–79) dans le bras bevacizumab et 65 ans (intervalle 37–79) dans le bras placebo ; la médiane globale était de 63 ans
• Hommes : 53,7 % au total (62 % bevacizumab, 45,8 % placebo)
• Race : 53,7 % Blanc, 44,4 % Asiatique, 1,2 % Noir/Afro-Américain
• Région : 42,6 % inscrits en Asie, 57,4 % dans le reste du monde
• ECOG PS 0 : 52,5 % ; ECOG PS 1 : 47,5 %
• Maladie métastatique : 82,6 % au total (85,3 % bevacizumab, 80 % placebo)
• Localisation de la tumeur primitive : 54,9 % iCCA, 18,5 % eCCA, 26,5 % GBC
• CA-19.9 médian (marqueur tumoral) au début de l'étude : 46,3 kU/L (bevacizumab) contre 66,9 kU/L (placebo)
• Chirurgie antérieure pour CBT : 33,3 % au total (27,8 % bevacizumab, 38,6 % placebo)
• Score de positivité de la zone tumorale PD-L1 ≥1 : 43,3 % des patients évaluables (38,6 % bevacizumab, 47,6 % placebo)

Traitements reçus par les patients

Les patients du bras bevacizumab (79 patients) ont reçu :

• Atezolizumab 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines au jour 1 de chaque cycle de 21 jours
• Bevacizumab 15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines

Les patients du bras placebo (83 patients) ont reçu :

• Atezolizumab 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
• Placebo bevacizumab (une substance inactive) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines

Les deux groupes ont également reçu cisplatine 25 mg/m² et gemcitabine 1 000 mg/m² toutes les 3 semaines (administrés aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours) pendant huit cycles maximum. Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont continué à recevoir soit atezolizumab/bevacizumab, soit atezolizumab/placebo jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable, d'une progression de la maladie ou d'une perte de bénéfice clinique.

Les évaluations tumorales (scanners tomodensitométriques [CT] ou IRM du thorax, de l'abdomen et du pelvis) ont été réalisées lors du dépistage initial, puis toutes les 9 semaines (±1 semaine) jusqu'à la progression de la maladie. Les événements indésirables ont été enregistrés à chaque cycle et évalués selon la version 5.0 des critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute.

Dans le bras bevacizumab, le nombre médian de cycles d'atezolizumab et de bevacizumab administrés était de 11 (étendue 1–32) et de 10 (étendue 1–32). Dans le bras placebo, le nombre médian de cycles d'atezolizumab et de placebo était de 10 (étendue 1–30) et de 9 (étendue 1–30). Dans les deux bras, le nombre médian de cycles de cisplatine ou de gemcitabine était de 8 (étendue 1–8).

Ce que l'étude a mesuré

L'objectif principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur, c'est-à-dire le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie (selon les critères RECIST 1.1) ou le décès pour toute cause, selon la première survenue.

Objectifs secondaires comprenaient :

• Survie globale (SG)
• Taux de réponse objective confirmée (TRO) selon les critères RECIST 1.1
• Durée de la réponse (DR)
• Taux de contrôle de la maladie
• Sécurité d'emploi (fréquence et gravité des événements indésirables)
• Résultats rapportés par les patients

Des études sur les biomarqueurs ont été menées en tant qu'analyses exploratoires. Le séquençage de l'ARN (à l'aide de la technologie TruSeq RNA Access d'Illumina) a été réalisé sur des échantillons tumoraux pré-thérapeutiques provenant de 95 patients, et le profilage génétique (à l'aide de FoundationOne CDx) a été effectué sur des échantillons provenant de 102 patients.

Principaux résultats : Survie sans progression

L'étude a atteint son objectif principal en montrant une amélioration modeste de la survie sans progression avec l'ajout de bevacizumab. Plus précisément :

• Médiane de la SSP : 8,3 mois dans le bras bevacizumab (IC à 95 %, 6,8–10,6) contre 7,9 mois dans le bras placebo (IC à 95 %, 6,2–8,5)
• Hazard ratio (HR) : 0,67 (IC à 95 %, 0,46–0,95), en faveur du bevacizumab
• Taux de SSP à 6 mois : 78,1 % dans le bras bevacizumab contre 63,4 % dans le bras placebo
• Taux de SSP à 12 mois : 33,5 % dans le bras bevacizumab contre 19,6 % dans le bras placebo

Que signifie un hazard ratio de 0,67 en langage courant ? Cela signifie que le risque de progression de la maladie ou de décès était d'environ 33 % inférieur dans le bras bevacizumab par rapport au bras placebo. Ce résultat était statistiquement significatif, la borne supérieure de l'intervalle de confiance (0,95) étant inférieure à 1,0, ce qui signifie que le bénéfice est peu susceptible d'être dû au hasard.

À la date de coupure des données, 63 patients (80 %) du bras bevacizumab et 73 patients (88 %) du bras placebo avaient subi un événement lié à la SSP. Une analyse exploratoire post hoc a examiné si la réponse tumorale était liée au bénéfice en termes de SSP. Parmi les 43 patients ayant obtenu une réponse confirmée (complète ou partielle), la SSP était améliorée dans le bras bevacizumab (HR 0,32 ; IC à 95 %, 0,13–0,75). Parmi les 91 patients dont la meilleure réponse était une maladie stable, il n'y avait aucune différence de SSP entre les bras (HR 0,95 ; IC à 95 %, 0,59–1,53).

Résultats de la survie globale

Malgré l'amélioration de la survie sans progression, il n'y avait aucune différence significative de survie globale entre les deux groupes. Il s'agit d'un résultat crucial.

• Médiane de la SG : 14,9 mois dans le bras bevacizumab (IC à 95 %, 11,6–18,0) contre 14,6 mois dans le bras placebo (IC à 95 %, 11,2–non estimable)
• Hazard ratio : 0,97 (IC à 95 %, 0,64–1,47), qui croise la valeur de 1,0 et indique l'absence de différence significative
• Taux de survie à 6 mois : 92 % bevacizumab (IC à 95 %, 85,8 %–98,1 %) vs 80,5 % placebo (IC à 95 %, 72 %–89,1 %)
• Taux de survie à 12 mois : 59 % bevacizumab (IC à 95 %, 47,7 %–70,3 %) vs 54,6 % placebo (IC à 95 %, 43,7 %–65,4 %)

À la date de coupure des données, 47 patients (59,5 %) du bras bevacizumab et 48 patients (57,8 %) du bras placebo étaient décédés.

Réponse tumorale et durée de la réponse

Les taux de réponse objective étaient quasi identiques entre les deux bras, indiquant que l'ajout de bevacizumab n'a pas augmenté la proportion de patients dont les tumeurs ont régressé.

• Taux de réponse objective confirmé (ORR) : 26,6 % dans le bras bevacizumab (IC à 95 %, 17,3 %–37,7 %) vs 26,5 % dans le bras placebo (IC à 95 %, 17,4 %–37,3 %)
• Réponse complète (RC) : 1 patient (1,3 %) dans chaque bras

Cependant, une différence notable est apparue : pour les patients qui ont répondu, la durée de la réponse était beaucoup plus longue dans le bras bevacizumab.

• Durée médiane de la réponse (DOR) : 10,3 mois dans le bras bevacizumab (IC à 95 %, 6,7–16,7) vs 6,2 mois dans le bras placebo (IC à 95 %, 4,3–6,7)
• Hazard ratio pour la durée de la réponse : 0,28 (IC à 95 %, 0,12–0,68), fortement en faveur du bevacizumab
• Réponse persistante à 1 an : 47,8 % dans le bras bevacizumab vs 9,6 % dans le bras placebo

La différence frappante de la durée de la réponse — malgré un ORR similaire — a conduit à l'analyse post hoc décrite ci-dessus, montrant que la survie sans progression était également bien meilleure chez les répondants ayant reçu du bevacizumab.

Résultats dans les sous-groupes de patients

Les chercheurs ont réalisé des analyses descriptives par sous-groupes pour voir si certains groupes de patients en tiraient plus de bénéfices qu'un d'autres. Un bénéfice sur la survie sans progression (HR inférieur à 1) a été observé dans presque tous les sous-groupes du bras bevacizumab. Voici les résultats détaillés :

• Âge <65 ans : HR 0,86 (IC à 95 %, 0,54–1,36) — aucun bénéfice clair
• Âge ≥65 ans : HR 0,52 (IC à 95 %, 0,29–0,91) — bénéfice observé
• Homme : HR 0,84 (IC à 95 %, 0,53–1,34)
• Femme : HR 0,55 (IC à 95 %, 0,32–0,95) — bénéfice observé
• Asie : HR 1,05 (IC à 95 %, 0,61–1,79) — aucun bénéfice
• Reste du monde : HR 0,50 (IC à 95 %, 0,32–0,80) — bénéfice observé
• Maladie métastatique (oui) : HR 0,75 (IC à 95 %, 0,51–1,11)
• Maladie métastatique (non) : HR 0,48 (IC à 95 %, 0,20–1,18)
• CCH intra-hépatique : HR 0,66 (IC à 95 %, 0,41–1,07) — tendance en faveur d’un bénéfice
• CCH extra-hépatique : HR 0,90 (IC à 95 %, 0,41–1,99)
• Cancer de la vésicule biliaire : HR 0,63 (IC à 95 %, 0,32–1,22) — tendance en faveur d’un bénéfice
• Chirurgie antérieure (oui) : HR 1,13 (IC à 95 %, 0,63–2,03)
• Chirurgie antérieure (non) : HR 0,60 (IC à 95 %, 0,39–0,92) — bénéfice observé
• Statut PD-L1 inconnu : HR 0,40 (IC à 95 %, 0,20–0,81)
• TAP PD-L1 < 1 % : HR 0,86 (IC à 95 %, 0,51–1,44)
• TAP PD-L1 ≥ 1 % : HR 0,88 (IC à 95 %, 0,47–1,67)

Une tendance à une amélioration de la SSP a été observée chez les patients atteints d’un cancer intra-hépatique ou de la vésicule biliaire dans le bras bevacizumab. Cependant, ces analyses en sous-groupes n’ayant pas été conçues pour des tests d’hypothèses formels, ces résultats doivent être considérés comme exploratoires et interprétés avec prudence.

Résultats relatifs aux biomarqueurs : VEGFA et expression génique

L’une des parties les plus intéressantes de l’étude consistait à rechercher des marqueurs biologiques (biomarqueurs) susceptibles de prédire quels patients bénéficient le plus de l’ajout de bevacizumab.

À l’aide d’un séquençage de l’ARN sur des échantillons tumoraux provenant de 95 patients, les chercheurs ont analysé une signature génique liée à l’angiogenèse — un panel de gènes impliqués dans la formation des vaisseaux sanguins, notamment VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 et CD34.

Le résultat clé : Une forte expression du gène VEGFA était associée à une amélioration de la SSP dans le bras bevacizumab par rapport au bras placebo (HR 0,44 ; IC à 95 %, 0,23–0,83). Cela suggère que les patients dont les tumeurs produisent de grandes quantités de VEGF sont ceux qui ont le plus de chances de bénéficier du bevacizumab, qui bloque cette protéine.

Un profilage génétique a également été réalisé à l’aide du séquençage FoundationOne CDx sur des échantillons provenant de 102 patients. Les chercheurs ont également utilisé une technique appelée analyse de déconvolution xCell pour estimer les différents types de cellules immunitaires présentes dans la tumeur.

Les analyses des biomarqueurs étaient exploratoires et n’ont pas été ajustées pour les tests multiples, ce qui signifie qu’elles doivent être considérées comme génératrices d’hypothèses plutôt que définitives.

Effets indésirables et sécurité

Les profils de sécurité des deux régimes thérapeutiques étaient très similaires. Il est important de noter que l’ajout de bevacizumab n’a pas augmenté de manière significative le taux global d’effets indésirables graves.

• Événements indésirables de grade 3 ou 4 : 74 % dans les deux bras de traitement

Les événements de grade 3 sont des effets secondaires graves qui nécessitent généralement une intervention médicale, et les événements de grade 4 sont mortels. Le fait que trois quarts des patients dans les deux bras aient présenté un événement de grade 3 ou 4 reflète la nature difficile du traitement du cancer des voies biliaires avancé par thérapie combinée.

Une différence notable : le traitement par corticostéroïdes systémiques (médicaments anti-inflammatoires utilisés pour gérer les effets secondaires liés à l'immunité) a été administré à 16,7 % des patients du bras bevacizumab contre 4,9 % dans le bras placebo. Cela peut refléter un taux plus élevé d'événements indésirables liés à l'immunité lorsque la bevacizumab est ajoutée, bien que les taux globaux de grade 3/4 soient identiques.

Pour les patients du bras bevacizumab, trois patients n'ont reçu aucun traitement d'étude (un dans le bras bevacizumab, deux dans le bras placebo). Au moment de l'analyse, 27 patients du bras bevacizumab et 33 du bras placebo étaient toujours inclus dans l'étude (10 vs 8 recevant toujours un traitement actif, 17 vs 25 en suivi). Cinquante-deux patients du bras bevacizumab et 50 du bras placebo ont interrompu le traitement. La raison la plus fréquente d'interruption était le décès (47 patients dans chaque bras), suivie du retrait du consentement (5 vs 2 patients).

Ce que cela signifie pour les patients

L'essai IMbrave151 offre une image nuancée du rôle de la bevacizumab dans le traitement du cancer des voies biliaires avancé.

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal en montrant que l'ajout de bevacizumab à l'atezolizumab plus la chimiothérapie améliorait modérément la survie sans progression (médiane 8,3 vs 7,9 mois ; HR 0,67). Cependant, cette amélioration ne s'est pas traduite par un bénéfice significatif en termes de survie globale (14,9 vs 14,6 mois ; HR 0,97).

Il n'y a eu aucune augmentation du taux de réponse objective (26,6 % vs 26,5 %), mais pour les patients qui ont répondu, les réponses ont duré beaucoup plus longtemps dans le bras bevacizumab (médiane 10,3 vs 6,2 mois).

Sur la base de ces résultats, les auteurs de l'étude et le rédacteur associé du JCO ont conclu que l'ajout d'une thérapie anti-VEGF à la chimioimmunothérapie ne devrait pas être utilisé systématiquement dans la pratique clinique pour les patients atteints de cancer des voies biliaires avancé. C'est un point important à retenir pour les patients et leurs médecins lors de la discussion des options de traitement.

Cependant, les résultats concernant les biomarqueurs ouvrent une porte importante. L'association entre une forte expression du gène VEGFA et une amélioration de la SSP suggère que les futures études pourraient potentiellement utiliser les niveaux de VEGF pour sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier de la bevacizumab — enrichissant ainsi potentiellement les futurs essais avec des patients ayant les plus grandes chances de répondre. C'est un domaine actif de recherche.

Pendant ce temps, les patients et leurs cliniciens doivent être conscients que le traitement standard actuel pour le cancer des voies biliaires avancé en première ligne (basé sur les plus grands essais de phase III) reste un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 associé à la chimiothérapie CisGem, tel qu'établi par les essais TOPAZ-1 et KEYNOTE-966.

Limites de l'étude

Plusieurs limites importantes doivent être gardées à l'esprit lors de l'interprétation de ces résultats :

1. L'étude n'était pas suffisamment puissante pour des tests d'hypothèses formels. Avec seulement 162 patients et une puissance de 68 % pour détecter un rapport de risque de 0,6, l'essai a été conçu comme une étude de preuve de concept plutôt que comme un test définitif de l'efficacité.
2. Les analyses par sous-groupes étaient exploratoires. Les résultats dans les sous-groupes de patients (tels que par âge, sexe, région ou localisation tumorale) étaient descriptifs et n'impliquaient pas de tests statistiques, ce qui signifie qu'ils pourraient être dus au hasard.
3. Les analyses de biomarqueurs n'ont pas été ajustées pour les tests multiples. L'association entre l'expression de VEGFA et le bénéfice clinique est génératrice d'hypothèses et nécessite une confirmation dans des études plus grandes.
4. Aucun bénéfice en termes de survie globale n'a été observé, ce qui limite la valeur clinique de l'amélioration modeste de la survie sans progression.
5. Les taux de réponse étaient identiques entre les bras de traitement, suggérant que la bevacizumab n'a pas modifié de manière significative la biologie de la réponse au traitement chez la plupart des patients.
6. Les caractéristiques des patients étaient quelque peu déséquilibrées en âge et en sexe entre les bras, ce qui aurait pu influencer les résultats.

Recommandations et prochaines étapes

Sur la base des résultats de l'IMbrave151, voici ce que les patients et les cliniciens doivent retenir :

1. Pratique actuelle : L'ajout de bevacizumab à l'atezolizumab et à la chimiothérapie ne devrait pas être adopté comme traitement standard de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé. Le bénéfice était modeste et n'a pas amélioré la survie globale.
2. Le standard de soins reste : Un inhibiteur PD-L1 ou PD-1 combiné au cisplatine et à la gemcitabine, sur la base des essais de phase III TOPAZ-1 et KEYNOTE-966.
3. Essais futurs enrichis par biomarqueur : La découverte concernant le VEGFA justifie des investigations complémentaires dans des essais spécifiquement conçus pour tester si les patients présentant une forte expression du VEGF bénéficient davantage de la thérapie anti-VEGF.
4. Demandez à votre oncologue : Si vous souffrez d'un cancer des voies biliaires avancé, renseignez-vous sur le profil moléculaire de votre tumeur (y compris le statut VEGF et d'autres altérations actionnables telles que la mutation IDH1, la fusion FGFR2, la fusion NTRK, la mutation BRAF V600E, l'amplification HER2 et la fusion RET), car des thérapies ciblées sont approuvées pour certains patients dans les lignes de traitement ultérieures.
5. Envisagez des essais cliniques : Compte tenu du besoin constant de meilleurs traitements, la participation à un essai clinique pourrait offrir un accès à des thérapies expérimentales prometteuses.

Les patients devraient discuter de toutes les options de traitement avec leur équipe d'oncologie, y compris les bénéfices attendus, les effets secondaires et les considérations liées à la qualité de vie.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires avancé ?

Le cancer des voies biliaires est un groupe de cancers invasifs qui débutent dans les canaux biliaires et la vésicule biliaire. Il comprend le cholangiocarcinome intra-hépatique à l'intérieur du foie, le cholangiocarcinome extra-hépatique dans les canaux situés à l'extérieur du foie, et le cancer de la vésicule biliaire. Ces cancers sont souvent diagnostiqués à un stade avancé et inopérable, ce qui limite les options de traitement et entraîne des résultats défavorables.

Quel est le traitement standard actuel de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé ?

Sur la base des essais de phase III TOPAZ-1 et KEYNOTE-966, le traitement standard de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé est un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 combiné à la chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine. L'ajout de bevacizumab à ce schéma n'est pas recommandé pour une utilisation courante car il n'a pas amélioré la survie globale dans l'essai IMbrave151.

Que signifie un rapport de cotes (hazard ratio) de 0,67 pour la survie sans progression ?

Un rapport de cotes de 0,67 signifie que le risque de progression de la maladie ou de décès était d'environ 33 % inférieur dans le bras bevacizumab par rapport au bras placebo. Dans l'essai IMbrave151, ce résultat était statistiquement significatif car la borne supérieure de l'intervalle de confiance (0,95) se situait en dessous de 1,0, indiquant que le bénéfice était peu susceptible d'être dû au hasard.

L'ajout de bevacizumab a-t-il amélioré la survie globale dans l'essai IMbrave151 ?

Non. Dans l'essai IMbrave151 portant sur 162 patients atteints d'un cancer des voies biliaires avancé non traité précédemment, la médiane de survie globale était de 14,9 mois avec le bevacizumab contre 14,6 mois avec le placebo. Le rapport de cotes était de 0,97, croisant la valeur 1,0, ce qui indique qu'il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes de traitement.

Quels effets secondaires sont survenus dans l'essai IMbrave151 ?

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 74 % des patients dans les deux bras de traitement. Le traitement par corticostéroïdes systémiques pour les effets secondaires liés à l'immunité était plus fréquent dans le bras bevacizumab (16,7 %) que dans le bras placebo (4,9 %). Globalement, l'ajout de bevacizumab n'a pas augmenté de manière significative le taux d'effets secondaires graves.

Que a révélé l'analyse des biomarqueurs concernant le VEGFA ?

Dans une analyse exploratoire d'échantillons tumoraux provenant de 95 patients, une forte expression du gène VEGFA était associée à une amélioration de la survie sans progression dans le bras bevacizumab par rapport au placebo (rapport de cotes 0,44). Cette découverte suggère que les patients dont les tumeurs produisent de grandes quantités de VEGF sont ceux qui sont le plus susceptibles de bénéficier du bevacizumab, mais cela nécessite une confirmation dans des études plus vastes.

Devrais-je demander à mon oncologue concernant les tests moléculaires pour le cancer des voies biliaires ?

Oui. L'article recommande de demander à votre oncologue quel est le profil moléculaire de votre tumeur, y compris le statut VEGF et d'autres altérations actionnables telles que la mutation IDH1, la fusion FGFR2, la fusion NTRK, la mutation BRAF V600E, l'amplification HER2 et la fusion RET. Des thérapies ciblées sont approuvées pour certains patients présentant ces altérations dans les lignes de traitement ultérieures.

Je souffre d'un cancer avancé des voies biliaires et mon oncologue souhaite ajouter le bevacizumab à l'atezolizumab associé à une chimiothérapie — devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer ?

L'ajout du bevacizumab à l'atezolizumab combiné au cisplatine et à la gemcitabine a amélioré la survie sans progression de manière modeste (8,3 contre 7,9 mois) et n'a apporté aucun bénéfice en termes de survie globale (14,9 contre 14,6 mois), avec des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez 74 % des patients dans les deux bras. Les auteurs de l'essai ont conclu que cette trithérapie ne devrait pas être utilisée de manière systématique, et que la prise en charge standard de première ligne reste un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1 associé au cisplatine et à la gemcitabine. Un deuxième avis peut aider à confirmer si ce schéma thérapeutique ou une essai clinique est approprié pour vous. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Advanced Biliary Tract Cancer

Authors: Teresa Macarulla, MD, PhD; Zhenggang Ren, MD, PhD; Hong Jae Chon, MD; Joon Oh Park, MD; Jin Won Kim, PhD; Tiziana Pressiani, MD; Daneng Li, MD; Lyudmila Zhukova, PhD; Andrew X. Zhu, MD, PhD; Ming-Huang Chen, MD, PhD; Stephen P. Hack, MD, PhD; Stephanie Wu, PharmD; Bo Liu, PhD; Xiangnan Guan, PhD; Shan Lu, MD; Yulei Wang, PhD; and Anthony B. El-Khoueiry, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 545–557. Published online October 18, 2024. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.00337

Study registration: ClinicalTrials.gov identifier NCT04677504

Funding and disclosures: The study was published by the American Society of Clinical Oncology and made available under a Creative Commons Attribution Non-Commercial No-Derivatives 4.0 License. The trial was conducted by F. Hoffmann-La Roche/Genentech.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer une discussion avec votre professionnel de santé. Consultez toujours votre équipe d'oncologie concernant vos options de traitement individuelles.